Статьи

Перечень материалов, опубликованных в Российском кардиологическом журнале. Образование в 2023 году

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ Дрень Е. В., Ляпина И. Н., Ганюков В. И., Иванова А. В., Стасев А. Н., Барбараш О. Л., Барбараш Л. С.ОСОБЕННОСТИ ДЛИТЕЛЬНОГО ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТКИ РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА НА ...

0
285
Статьи

Полиморфные варианты генов ангиотензинпревращающего фермента, ангиотензиногена, гена рецептора 1 типа к ангиотензину-ІІ как генетические предикторы развития артериальной гипертонии

0
3215

Генетическая архитектура артериального давления (АД) на настоящий момент включает >30 генов, в т.ч. гены с редкими мутациями, приводящими к наследственным формам гипертонии или гипотонии, и 1477 полиморфных варианта. Это обуславливает фенотипическую неоднородность АД и соответствует мозаичной теории Пейджа, согласно которой развитие эссенциальной артериальной гипертонии (АГ) связано с целым комплексом взаимосвязанных нарушений в различных системах: гемодинамической, метаболической, нейрогуморальной. Данная теория рассматривает эссенциальную АГ не как единое заболевание, а как совокупность в той или иной степени отличных друг от друга болезней (подтипов эссенциальной АГ) с разным происхождением, развитием и последствиями. Мозаика причин гипертонии, если она и существует для эссенциальной АГ, нуждается в разъяснении, поскольку потенциально открывает новые возможности для стратификации, разработки новых лекарств и персонифицированной медицины [1][2].

Общее представление о полиморфизме единичных нуклеотидов. Наиболее частой причиной различий в структуре генов являются точечные мутации — полиморфизм единичных нуклеотидов (SNP — singlenucleotide polymorphism), который представляет собой замену одного азотистого основания другим в участке ДНК или РНК, приводящую к появлению того или иного фенотипического признака. Большое количество исследований подтверждают данные о том, что именно SNP способны вносить вклад в предрасположенность к целому ряду заболеваний, в частности к АГ [3]. Однако далеко не всегда определенный полиморфизм связан с наличием определенного фенотипического признака. В настоящее время известно явление плейотропии, которое означает, что один и тот же полиморфизм может иметь несколько фенотипических проявлений. Например, генетическая предрасположенность к курению ассоциирована с 361 полиморфным вариантом в 14 генах, участвующих в развитии кардиоваскулярной патологии [4]. Данные фенотипические различия могут быть обусловлены разными причинами, в т.ч. взаимодействием разных SNP [5][6].

В клинической практике генетический анализ чаще осуществляется при помощи молекулярного тестирования “генов-кандидатов” предрасположенности к заболеванию. Это гены, наследственные (полиморфные) варианты которых, в относительно небольшой степени влияющие на функцию кодируемых белков (ферментов), в сочетании с неблагоприятными внешними факторами, могут быть причиной различных заболеваний [7].

Учитывая то, что генетическая информация человека в значительной степени стабильна с рождения, она может выступать как ранний предиктор риска развития гипертонии. Идентификация полиморфных вариантов генов, ассоциированных с высоким риском ее развития, может быть одним из перспективных направлений ранней диагностики и профилактики данного заболевания, кроме того, наличие данной информации позволит уточнить прогноз лиц, уже страдающих данным заболеванием, а также персонифицировать подход к лечению пациента [1, 3, 7-10]. Подобный персонифицированный подход к лечению, основанный на полученной исследователями информации о различных эффектах лекарственных препаратов, в зависимости от генома конкретного индивидуума, является важнейшей задачей фармакогеномики. Стоит отметить, что, несмотря на достигнутые успехи в этой отрасли медицины в последние годы, до настоящего времени отсутствуют официальные рекомендации по персонифицированному подходу, учитывающему фармакогеномику антигипертензивных средств; тогда как в отношении, например, оральных антикоагулянтов, некоторых противоопухолевых препаратов, подобные рекомендации имеются.

Близнецовые исследования показали, что наследуемость АГ составляет 40%. Чтобы оценить наследуемость АД, американские ученые использовали данные геномного полиморфизма из исследования Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC). Было установлено, что наследуемость составляет 20%/50% и 27%/39% для систолического АД/диастолического АД у лиц европейского и африканского происхождения, соответственно [11].

Спектр генов-кандидатов, принимающих участие в реализации АГ, достаточно широк и включает группы генов, контролирующих различные метаболические и гомеостатические системы. В частности, гены ренин-ангиотензин альдостероновой системы (РААС) (ген ангиотензиногена (AGT), ген ренина, ген ангиотензинпревращающего фермента (ACE), ген рецептора 1 типа к ангиотензину-II (AGTR1) и др.); гены метаболизма липидов (ген аполипопротеина AI, ген аполипопротеина В, ген аполипопротеина С, ген аполипопротеина Е, ген липопротеинлипазы и др.); гены, определяющие состояние эндотелия сосудов (ген эндотелиальной синтазы оксида азота, ген эндотелина, ген параоксоназы и др.) [3][12].

В обзоре проведен анализ работ, посвященных молекулярно-генетической основе развития АГ, и выявление возможной роли полиморфизма генов РААС, одной из ключевых в генезе гипертонии. В обзор литературы были включены отчеты о рандомизированных и когортных исследованиях, проведенных на больших популяциях; метаанализы и систематические обзоры; статьи на английском, русском языках.

Роль некоторых полиморфных вариантов генов ACE, AGT, AGTR1 в развитии гипертонии. Нарушение функционирования РААС играет ведущую роль в патогенезе АГ. Активность данной системы в определенной мере определена генетически и зависит, в т.ч. от полиморфизма генов ACE, AGT, AGTR1 [3]. Характеристика полиморфных вариантов данных генов представлена в таблице 1. Следует отметить, что в литературе последних лет имеются сведения о сравнительно небольшом количестве исследований, посвященных вопросу, имеется ли связь полиморфизма этих генов с предрасположенностью к развитию АГ. Наиболее изученным в этой связи представляется полиморфизм rs4340 (Alu I/D) гена ACE.

Таблица 1

Характеристика изученных полиморфных вариантов

Клиническое значение полиморфизма Alu I/D (rs4340) гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Ген ACE локализован на хромосоме 17 (17q23.3) и отвечает за синтез АПФ, играющего важную роль в регуляции АД и электролитного баланса. АПФ выделяется из легочных и почечных клеток эндотелия и способствует превращению ангиотензина I в ангиотензин II (АТ-ІІ), который является мощным вазопрессором и альдостеронстимулирующим веществом. Кроме того, фермент способен инактивировать брадикинин, который выступает в качестве вазодилататора [4]. Влияние гена ACE было достаточно хорошо изучено, и большинство опубликованных данных относится к полиморфизму rs4340 (Alu I/D), ведущему к вставке (инсерции, I) или потере (делеции, D) Alu-повтора, размером в 289 пар нуклеотидов, влияющего на уровень АПФ в сыворотке крови и тканях. У лиц с носителем II аллеля он минимален, а у лиц с DD аллелем — максимален [8]. Большое количество исследований выявило взаимосвязь варианта DD с развитием гипертонической болезни [12-15].

В проведенном в Китае исследовании было выявлено, что полиморфизм Alu I/D гена ACE был ассоциирован с рестенозом внутри стента у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) после чрескожного коронарного вмешательства и интракоронарной имплантации стента с лекарственным покрытием [16].

Кроме того, в одном из исследований, проводимом среди детей и подростков, сообщалось о более высоком риске повышенного АД у лиц с наличием генотипа ID, причем особенно среди мальчиков [15]. Также имеются сведения об ассоциации данного полиморфного варианта с развитием атеросклероза, ИБС, инфаркта миокарда [13, 17, 18]. Так, в проведенном в Польше исследовании было выявлено, что у пациентов с ИБС достоверно чаще встречался аллель D гена ACE, который также был связан с повышенными уровнями общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности [19]. Кроме того, имеются данные о повышенном риске развития диабетической нефропатии у лиц, в генотипе которых присутствует ID/DD аллель [20].

Существует генетическая гипотеза об участии данного полиморфизма гена и в патогенезе развития новой коронавирусной инфекции-19 (COVID-19), в частности в предопределении тяжести течения заболевания. Было установлено, что наличие в генотипе полиморфизма D/D гена АСЕ ассоциировано с более тяжелым течением и повышенной летальностью среди европеоидной расы. Вероятнее всего, это связано с чрезмерной активацией РААС после заражения SARS-CoV-2, в основном за счет взаимодействия вируса с АПФ-2 и проникновением, таким образом, в клетки мишени [21].

Клиническое значение полиморфных вариантов T207M C>T (rs4762) и М268Т Т>С (rs699) гена ан — гиотензиногена (AGT). Ген AGT расположен в 1-й хромосоме (1q42). Данный ген кодирует белок ангиотензиноген, сывороточный глобулин, образующийся клетками печени, из которого под действием ренина образуется ангиотензин I — предшественник АТ-ІІ, обладающего мощным вазоконстрикторным действием. На сегодняшний день известно >15 полиморфных вариантов гена AGT, большая часть которых приводит к аминокислотным заменам [22].

С уровнем ангиотензиногена в крови ассоциированы следующие полиморфные варианты гена AGT: T207M C>T (rs4762) — замена нуклеотида цитозин на тимин, приводящая к замене аминокислоты треонин на метионин в 207 положении белка и М268Т Т>С (rs699) — замена нуклеотида тимина на цитозин, приводящая к замене аминокислоты метионина на треонин в 268 положении белка. Частота встречаемости в популяции данных полиморфных вариантов гена AGT составляет 34-43%. Наличие в генотипе аллелей риска 207М и 268Т данного гена связано с повышенным уровнем экспреccии ангиотензиногена и развитием гипертонии [23]. Кроме того, имеются данные о взаимосвязи аллелей 207М и 268Т с другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, в частности полиморфизм М268Т (rs699) гена AGT статистически достоверно связан со значительным увеличением риска ИБС [24-26].

Наличие в генотипе аллелей риска 207М и 268Т было ассоциировано также с развитием фибрилляции предсердий в исследовании, проводимом в г. Синьцзяне (Китай) [27].

Более того, полиморфизм М268Т Т>С гена AGT был связан с повышенным сердечно-сосудистым риском у пациентов с акромегалией [28].

Также полиморфизм 268Т гена AGT определяет эффективность ингибиторов АПФ при лечении гипертензии и застойной сердечной недостаточности [29]. Имеются данные об ассоциации данного полиморфизма с развитием почечной тубулярной дисгенезии, с формированием и степенью тяжести портальной гипертензии у больных гепатитом С, риском развития диабетической нефропатии у азиатов [30-32].

Данные полиморфные варианты гена AGT были ассоциированы и сосудистыми осложнениями при беременности и гормонзаместительной терапии (поскольку экспрессия гена AGT повышается в ответ на действие этинил-эстрадиола) [33-37].

Клиническое значение полиморфизма A1166C A>С (rs5186) гена рецептора 1 типа к ангиотензину-ІІ (AGTR1). Ген AGTR1 локализован на 3 хромосоме (3q24) и кодирует рецепторы первого типа к АТ-ІІ, расположенные в эндотелии сосудов и опосредующих все основные сердечно-сосудистые эффекты ангиотензина. Как и другие компоненты РААС, этот ген участвует в регуляции АД [4]. Известно >50 его полиморфных вариантов. Наибольшее клиническое значение имеет полиморфизм A1166C A>С (rs5186). При этом происходит замена нуклеотида аденин на цитозин в положении 1166 ДНК.

Наличие аллеля риска С в полиморфизме А1666С A>C приводит к повышенной чувствительности рецепторов 1 типа к нормальному уровню АТ-ІІ и, следовательно, более высоким цифрам АД. Распро — страненность данного полиморфизма среди европеоидной расы достаточно широка и составляет 27%. Исследования показали, что лица, страдающие АГ, достоверно чаще имели генотип А/С или С/С гена AGTR1 по сравнению со здоровыми людьми [38-40].

Присутствие данного полиморфизма ассоциировано с изменением регуляции экспрессии гена AGTR1 посредством взаимодействия с микроРНК miR155, которая представляет собой некодирующую молекулу РНК, способную комплементарно связываться с нетранслируемыми участками мРНКмишени. МикроРНК miR155 негативно регулирует экспрессию гена AGTR1, что приводит к увеличению синтеза белка и ассоциировано с развитием гипертонии [41]. Помимо этого, существуют еще 3 аспекта регуляции рецептора І типа АТ-ІІ. Во-первых, активация рецептора І типа АТ-ІІ уменьшает количество рецептора в клетке. Во-вторых, длительная стимуляция АТ-ІІ вызывает уменьшение продукции АТ-ІІ через протеинкиназы. В-третьих, модуляция экспрессии гена AGTR1 [42].

Также было показано, что ген AGTR1 играет важную роль в генезе атеросклероза. В проведенном среди пациентов с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей исследовании было выявлено, что носители генотипа CC гена AGTR1 имеют значительно более высокие уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (р=0,034) и триглицеридов (р=0,007) [34]. Исследование, проведенное в Китае, показало, что генотип AC гена AGTR1 может являться дополнительным независимым фактором риска рестеноза после имплантации стента с лекарственным покрытием у пациентов с ИБС старше 60 лет [16].

Одним из важнейших факторов, способствующих реализации той или иной генетической информации, является эпигенетическое влияние. Одним из эпигенетических механизмом регуляции экспрессии генов является метилирование ДНК, которое представляет собой метилирование цитозина до 5-метилцитозина, в первую очередь по сайтам CpG-динуклеотидов [43]. Недавнее исследование показало, что уровень метилирования AGTR1 был значимо связан с риском ИБС у мужчин, предполагая его гендерзависимые эффекты в патогенезе ИБС. Было показано, что гиперметилирование AGTR1 ассоциировано с риском развития ИБС у мужчин, но не у женщин [44].

Также проводилось исследование по изучению взаимосвязи особенностей внутрипочечного кровотока и полиморфизма A1166C гена AGTR1 у пациентов с эссенциальной АГ 1-2 степени и хронической болезнью почек I-III стадии. Было выявлено снижение систолической, диастолической и усредненной максимальной скоростей кровотока и увеличение времени ускорения кровотока у больных с более высокой стадией хронической болезни почек, что может свидетельствовать о повышенном риске раннего развития хронической болезни почек у пациентов с эссенциальной АГ 1-2 степени, имеющих в генотипе аллель риска 1166С гена AGTR1 [45].

Заключение

Таким образом, на основании представленных данных очевидна важная и несомненная роль полиморфизма генов РААС в развитии гипертонии. Кроме того, показано, что изученные полиморфные варианты генов РААС участвуют в развитии атеросклероза и связанных с ним заболеваний, патологии почек, центральной нервной системы, сосудистых осложнений при беременности и гормонзаместительной терапии, определяют эффективность ингибиторов АПФ при лечении гипертензии (табл. 2). Большинство работ посвящено изучению влияния какого-либо одного полиморфизма гена на уровень АД. Учитывая, что вклад каждого из них в отдельности сравнительно небольшой, очевидно, что точное прогнозирование степени риска развития АГ будет возможно на основании изучения совокупного воздействия этих множественных вариантов. Это осуществляется путем полигенной оценки риска — polygenic risk score (PRS), которая представляет собой математическую совокупность рисков развития заболевания, связанную со всеми SNP, участвующими в регуляции АД [1]. В связи с этим весьма перспективным представляется дальнейшее изучение совместного влияния нескольких полиморфных вариантов генов РААС и других систем, участвующих в регуляции АД, на развитие гипертонии.

Таблица 2

Клиническое значение изученных полиморфных вариантов

Изрбражение pdf документа

Чтобы скачать статью войдите с логином и паролем от scardio.ru

Войти

Чтобы читать статью войдите с логином и паролем от scardio.ru

Ключевые слова

артериальная гипертензия полиморфизм генов

Для цитирования

Елькина А.Ю., Акимова Н.С., Шварц Ю.Г. Полиморфные варианты генов ангиотензинпревращающего фермента, ангиотензиногена, гена рецептора 1 типа к ангиотензину-II как генетические предикторы развития артериальной гипертонии. Российский кардиологический журнал. 2021;26(1S):4143. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4143

Скопировать

Авторы

Обсуждение

Подписаться
Уведомить о
0 комментариев
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии

Читать дальше