Статьи

Перечень материалов, опубликованных в Российском кардиологическом журнале. Образование в 2023 году

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ Дрень Е. В., Ляпина И. Н., Ганюков В. И., Иванова А. В., Стасев А. Н., Барбараш О. Л., Барбараш Л. С.ОСОБЕННОСТИ ДЛИТЕЛЬНОГО ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТКИ РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА НА ...

0
60
Статьи

Применение ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа при хронической сердечной недостаточности и хронической болезни почек. Роль эмпаглифлозина

0
3848

В случае развития хронической болезни почек (ХБП) при сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ) хроническая сердечная недостаточность (ХСН) формируется чаще и протекает более тяжело [1]. И наоборот, развитие ХБП является фактором риска не только формирования ССЗ, но и ХСН [2]. Актуальным является поиск новых лекарственных подходов к ведению больных с ХСН, в т.ч. в случае наличия ХБП. Прошло >30 лет с момента проведения исследований с применением природного гликозида флоризина в отношении моделей сахарного диабета (СД), продемонстрировавших его глюкозурический эффект, а позже способность блокировать рецепторы натрийглюкозного ко-транспортера 1 и 2 типов (НГЛТ1, 2) [3]. В настоящее время большое количество соединений из категории НГЛТ2-ингибиторов получило одобрение применения в клинической практике, включая одобренные в США и Европе: канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин и эртуглифлозин, а также одобренные в Японии ипраглифлозин, лусеоглифлозин и тофоглифлозин, в Индии — ремоглифлозин и двойной ингибитор НГЛТ1 и 2 — сотаглифлозин, одобренный для применения у пациентов с СД 1 типа в Европе, но пока не запущенный для клинического применения. Следует заметить, что для НГЛТ2-ингибиторов в последнее время ХСН рассматривается и регистрируется в качестве дополнительного показания к назначению.

Механизмы действия НГЛТ2-ингибиторов в свете рено- и кардиопротекции

В норме у здорового человека в почках ежедневно фильтруется ~180 г глюкозы, при этом наблюдается практически полная ее реабсорбция (~99,9%). В проксимальном канальце в начальном его отделе, где концентрируется большая часть НГЛТ2, реабсорбируется до 97% глюкозы, оставшаяся часть реабсорбируется в конечной части проксимального канальца с помощью транспортеров НГЛТ1 [4]. В случае развития СД существенно усиливается клубочковая фильтрация глюкозы, однако это сопровождается и повышением ее реабсорбции до 600 г/сут. [5].

Помимо глюкозурического эффекта НГЛТ2- ингибиторов они обладают натрийуретическим и диуретическим эффектом, который проявляется увеличением объема мочи примерно на 300 мл/сут. в течение первых 2-3 дней и возвращением к исходному уровню диуреза в течение нескольких недель в связи с восстановлением натрий-водного баланса. Диурез при применении НГЛТ2-ингибиторов усиливается как при эугликемии, так и в большей степени при гипергликемии, а также сохраняется повышенным при ХБП 3-4 стадий, ХСН и острой сердечной недостаточности (СН) [6].

Снижение объема плазмы при терапии НГЛТ2- ингибиторами происходит примерно на 7% (5-12%) к третьему месяцу лечения [7]. В норме НГЛТ2 отвечает за реабсорбцию ~5% натрия в канальцевой моче, тогда как при СД объем реабсорбции возрастает до 15%, что объясняется повышением экспрессии НГЛТ2 и НГЛТ1 в эпителии проксимальных канальцев [8]. Таким образом, блокада НГЛТ2 сопровождается натрийурезом. Более того, НГЛТ2-ингибиторы способны также влиять на натрий-водородный обменник изоформа 3 (NHE3) в проксимальных канальцах, также снижая реабсорбцию натрия [9]. Влияние НГЛТ2-ингибиторов на NHE3 может объясняться тесными функциональными и органическими взаимосвязями НГЛТ2 и NHE3 [10]. В экспериментальных моделях было показано, что применение НГЛТ-ингибитора флоризина заметно повышает выделение натрия и HCO3- с мочой. Эти данные согласуются с данными стационарной микроперфузии проксимального канальца in vivo, при которой добавление флоризина в люминальную жидкость резко снижает активность NHE3 даже в отсутствии глюкозы. Это свидетельствует о том, что эффект ингибирования НГЛТ не может быть просто опосредован осмотическим мочегонным механизмом, индуцированным люминальной глюкозой. Более того, с помощью иммунофлуоресцентных экспериментов было показано, что НГЛТ2, но не НГЛТ1, экспрессируются вместе с NHE3 на апикальной мембране эпителия проксимального канальца [10]. Кроме того, данные литературы свидетельствуют о существовании в проксимальном канальце почки мультимерного белкового комплекса, включающего 2 транспортеракаркасных белка PDZK1 и MAP17 [11-13]. Показано, что белок MAP17 непосредственно взаимодействует с НГЛТ2, что необходимо для реализации транспортной функции НГЛТ2. Белок MAP17, в свою очередь, взаимодействует с PDZK1, который непосредственно взаимодействует с NHE3 [12].

Одним из эффектов НГЛТ2-ингибиторов является способность снижать артериальное давление (АД). Систолическое АД у больных с СД 2 типа и АГ снижается в среднем на 3-5 мм рт.ст., диастолическое — на 1-2 мм рт.ст. [14]. Причем данный эффект сохраняется в полном объеме у больных, несмотря на снижение почечной функции [15].

Одним из ключевых эффектов НГЛТ2-ингибиторов, объясняющих их ренопротективный эффект, является влияние на гломерулярную фильтрацию. Посредством НГЛТ2 происходит не только реабсорбция глюкозы, но и натрия, а в случае блокады НГЛТ2 происходит повышение концентрации натрия в первичной моче, что вызывает воздействие на юкстагломерулярный аппарат (macula densa) на уровне дистального канальца. Это, в свою очередь,
приводит к высвобождению из клеток юкстагломерулярного аппарата аденозинтрифосфата, который расщепляется до аденозина. Аденозин воздействует на рецепторы аденозина А1 в стенке приводящей артериолы, что сопровождается ее сокращением и снижением давления, а также купированием гиперфильтрации в почечном клубочке. В меньшей степени показано влияние аденозина на А2-рецепторы в отводящей артериоле, возбуждение которых сопровождается дилатацией сосуда [16][17].

Применение НГЛТ2-ингибиторов сопровождается снижением уровня альбуминурии. В метаанализе 48 рандомизированных клинических исследований с применением НГЛТ2-ингибиторов на протяжении >12 нед., включавших 50 тыс. пациентов, было показано снижение отношения альбумина к креатинину мочи (средневзвешенная разница -14,6 мг/г, р=0,006), с более выраженным эффектом у лиц с более высоким исходным отношением альбумина к креатинину мочи [18]. Было, в частности, показано снижение риска развития микроальбуминурии (относительный риск (RR) 0,69, р=0,032), макроальбуминурии (RR 0,49, р<0,001), прогрессирования нефропатии (RR 0,73, р=0,012) и развития терминальной стадии почечной недостаточности (RR 0,70, р=0,001).

В последние годы акцент с гиперфильтрации как самостоятельного фактора повреждения почечной паренхимы постепенно смещается на проксимальные канальцы. Гиперфильтрация рассматривается в качестве фактора повышения функциональной нагрузки именно на проксимальный канальцевый эпителий, что приводит к его повреждению. А повреждение эпителия проксимальных канальцев может рассматриваться в качестве ключевого универсального механизма повреждения почек не только при СД, но и целом ряде других патологических процессов, протекающих с явлениями гиперфильтрации. При применении НГЛТ2-ингибиторов за счет купирования гиперфильтрации снижается транспортная нагрузка на проксимальные канальцы. Однако показано и прямое ренопротективное влияние данного класса препаратов на канальцевый эпителий.

Показана способность НГЛТ2-ингибиторов подавлять процессы перекисного окисления в митохондриях эпителия проксимальных канальцев [19, 20]. Гипергликемия при СД и активация ренин-ангиотензин-альдостенороновой системы могут вызывать воспалительные реакции, а также гиперпродукцию активных форм кислорода в клетках проксимальных канальцев человека, и эти эффекты подавляются при применении НГЛТ2-ингибиторов [21]. На фоне терапии происходит снижение экспрессии генов воспаления в почечной ткани и оксидативного стресса [22]. Противовоспалительные эффекты НГЛТ2-ингибиторов проявляются в снижении уровня интерлейкина-6, фактора некроза опухоли в крови, а также ядерного фактора-kB и интерлейкина-6 в почечной ткани крыс с СД [16][23].

Поскольку при действии НГЛТ2-ингибиторов возрастает реабсорбционная нагрузка в ниже расположенных зонах канальцевого аппарата, которые традиционно потребляют и обеспечиваются меньшим объемом кислорода, это приводит к активации HIF (hypoxia inducible factor)-зависимых механизмов борьбы с гипоксией с последующим повышением выработки эритропоэтинов и улучшением доставки кислорода к почечной ткани [24]. Данный механизм также рассматривается в числе возможных тубулопротективных механизмов действия НГЛТ2- ингибиторов.

Терапия НГЛТ2-ингибиторами сопровождается снижением продукции лептина, а также снижением отложения жира в перивисцеральном, перикардиальном и периваскулярном пространстве, что может играть роль в улучшении течения метаболических процессов [25, 26].

Применение НГЛТ2-ингибиторов также сопровождается снижением уровня мочевой кислоты в крови за счет снижения реабсорбции уратов эпителием проксимальных канальцев через GLUT9b [27]. В крупном метаанализе 62 клинических исследований с применением НГЛТ2-ингибиторов было показано, что уровень мочевой кислоты в крови снижался примерно на 35-45 мкмоль/л, при этом эффект развивался быстро и сохранялся в течение всего периода лечения [28].

Кардиопротективное действие НГЛТ2-ингибиторов объясняется целым рядом причин. Несмотря на то, что кардиомиоциты не экспрессируют НГЛТ2, НГЛТ2-ингибиторы способны оказывать прямое воздействие на кардиомиоциты посредством влияния на NHE1. Повышение его активности показано при ХСН, это приводит к росту концентрации натрия и кальция в цитоплазме кардиомиоцитов и может быть связано с активацией оксидативного стресса аритмогенеза [29]. Соответственно, применение НГЛТ2-ингибитора эмпаглифлозина в эксперименте in vitro продемонстрировало способность ингибировать NHЕ1 в кардиомиоцитах, снижая внутриклеточные уровни натрия и кальция [30]. Большинство кардиопротективных эффектов НГЛТ2-ингибиторов является опосредованным. Среди них натрий-диуретический эффект, снижение числа продуктов гликирования, обладающих провоспалительными и эндотелиотоксичными свойствами, нормализация углеводного обмена и снижение АД, снижение массы тела и ряд других [31]. Применение НГЛТ2- ингибиторов сопровождается снижением активности интраренальной ренин-ангиотензин-альдостенороновой системы, также снижением секреции ренина плазмы [32][33][34].

Еще одним предполагаемым механизмом органопротективного действия НГЛТ2-ингибиторов
является их способность сдерживать активацию симпатической нервной системы. Симпатическая гиперактивность в  зоне проксимальных канальцев связана с  нарушениями почечной регуляции глюкозы, натрия и  воды [35]. Аргументом в  пользу данного механизма является то, что проведение почечной симпатической денервации у диабетических крыс OLETF приводило к  улучшению метаболизма глюкозы, что объяснялось усилением ее экскреции с мочой за счет подавления сверхэкспрессии НГЛТ2 [36]. При стимуляции симпатической иннервации почек наблюдалось повышение активности NHE3 в  апикальной мембране проксимального канальца, что сопровождалось антинатрийуретическим и  антидиуретическим эффектом [37]. В  свою очередь, в  экспериментальных моделях НГЛТ2-ингибиторы снижают симпатическую активность в почках и сердце [38].

Таким образом, кардиопротективный эффект НГЛТ2-ингибиторов при ХСН реализуется как за счет прямого действия на кардиомиоциты, так и опосредованного действия (диуретический, гипотензивный эффекты, подавление активности симпатической нервной системы, эффективное лечение СД 2 типа). Наличие у  НГЛТ2-ингибиторов ренопротективного эффекта в  условиях ХСН является залогом благотворного влияния на кардио-ренальный континуум.

Результаты исследований с применением эмпаглифлозина при ХСН и ХБП

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EMPA-REG OUTCOME оценивали эффекты эмпаглифлозина, применяемого 1 раз/сут. в  дозе 10  мг или 25  мг, по сравнению с плацебо на сердечно-сосудистые события у  взрослых с  СД 2 типа, высоким сердечно-сосудистым риском и  скоростью клубочковой фильтрации >30 мл/мин/1,73 м2 [39]. Было показано, что у  пациентов с  СД 2 типа и  сопутствующими ССЗ применение эмпаглифлозина привело к  снижению на 35% риска госпитализаций по причине декомпенсации ХСН, а также (в анализах подгрупп) к улучшению ряда исходов ХСН, таких как риск первого введения петлевых диуретиков, риск повторной госпитализации по причине ХСН [40]. Также наблюдалось раннее и устойчивое относительное снижение риска сердечно-сосудистой смерти на 38% независимо от исходной функции почек. У  больных с  СД 2 типа и ССЗ лечение эмпаглифлозином привело к быстрому снижению на 59% относительного риска развития или прогрессирования нефропатии, на 44% относительного риска удвоения креатинина сыворотки, а  также на 55% риска инициации заместительной почечной терапии по сравнению с плацебо [41]. При этом частота нежелательных явлений, связанных с  острым повреждением почек, была ниже в  группе эмпаглифлозина, чем в группе плацебо.

Следует отметить, что позитивный эффект эмпаглифлозина на сердечно-сосудистую смертность и случаи госпитализации по причине ХСН сохранялся независимо от наличия таких ССЗ, как СН [40], фибрилляции предсердий [42] (B?hm M, et al., 2020), заболевания почек [41], а также проводимой сахароснижающей терапии [40].

Эмпаглифлозин продолжает изучаться в программе клинических исследований EMPOWER, которая включает пациентов с СН, ХБП, инфарктом миокарда. Так, одними из первых были получены результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования EMPEROR-Reduced, в котором изучался эффект эмпаглифлозина в  дозе 10  мг у  пациентов со сниженной фракцией выброса (ФВ) по сравнению с плацебо. В исследование было включено 3730 больных среднего возраста 67 лет, 24% из них были женского пола, 75% с ХСН II, 24% — III и <1% — IV функционального класса по классификации NYHA. У половины пациентов в анамнезе был СД 2 типа, 73% имели ФВ левого желудочка 30% или менее, 79%  — уровень N-терминального пропептида натрийуретического гормона не менее 1000 пг/мл, 48% — расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <60 мл/мин/1,73  м2, и  почти 20% больных получали сакубитрил/валсартан [43]. Важно отметить, что исследователи заранее запланировали включение тяжелых пациентов с  фракцией левого желудочка <30%, либо госпитализированных по причине декомпенсации СН в  течение предыдущих 12 мес. или имеющих высокие уровни N-терминального пропептида натрийуретического гормона, а также рСКФ >20 мл/ мин/1,73 м2.

Первичная конечная точка (сердечно-сосудистая смертность или госпитализации по причине ХСН) встречалась реже на 25% в  группе эмпаглифлозина в  сравнении с  плацебо, а  первичные или повторные госпитализации по причине ХСН — на 30% реже [43]. Следует заметить, что позитивный эффект эмпаглифлозина в  отношении первичной конечной точки наблюдался вне зависимости от наличия или отсутствия СД, исходной почечной функции, базисного приема антагонистов минералокортикоидных рецепторов или ингибитора ангиотензинового рецептора — неприлизина.

Одной из вторичных конечных точек была динамика снижения рСКФ на протяжении исследования. Различие в величине снижения рСКФ в группе эмпаглифлозина по сравнению с плацебо составляло 1,73 мл/мин в год (p<0,001) в пользу НГЛТ2-ингибитора. Терапия эмпаглифлозином у больных с ХСН снижала риск развития комбинированной конечной почечной точки на 50% (начало заместительной почечной терапии, трансплантация почки или выявление стабильного снижения рСКФ >40% от исходной) — RR 0,50 (95% доверительный интервал 0,32-0,77).

Стоит сказать, что по результатам EMPERORReduced эмпаглифлозин показал благоприятный профиль безопасности, т.к. не было зафиксировано ни одного случая кетоацидоза, а частота гипогликемий была сопоставима с плацебо. Кроме того, отсутствовали клинически значимые различия с группой плацебо в нежелательных явлениях, включая гиповолемию, гипотонию, нарушение функции почек, гиперкалиемию.

Результаты этого исследования открывают дополнительные перспективы применения эмпаглифлозина у больных с ХСН без СД, в т.ч. со сниженной почечной функцией и вне зависимости от применения ряда препаратов базисной терапии ХСН.

Следует ожидать в течение года результатов проводимого в настоящее время исследования EMPAKIDNEY с участием взрослых пациентов с подтвержденной ХБП. В рамках данного исследования изучается ренопротективная и кардиопротективная эффективность эмпаглифлозина у больных с СКФ >20 мл/мин [44]. Получение сведений о влиянии эмпаглифлозина в данном исследовании предоставит дополнительную информацию об эффективности препарата у больных с ХБП и ХСН.

Заключение

НГЛТ2-ингибиторы обладают целым рядом прямых и опосредованных кардио- и ренопротективных эффектов, обеспечивающих эффективность их применения при ХСН, в т.ч. у больных с ХБП. Результаты исследований показывают, что эмпаглифлозин эффективен в снижении риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по причине СН у пациентов с СД 2 типа и ССЗ, причем эти эффекты сохраняются в различных подгруппах пациентов. У пациентов с СН со сниженной ФВ эмпаглифлозин также показал эффективность по снижению риска госпитализации по причине СН и сердечно-сосудистой смерти, а также замедления снижения функции почек по сравнению с плацебо. Таким образом, эмпаглифлозин предотвращает прогрессирование ССЗ у пациентов с СД 2 типа, с СН со сниженной ФВ независимо от наличия СД, обеспечивая целостный подход к лечению пациентов с ССЗ. Программа исследования эмпаглифлозина EMPOWER позволит расширить спектр его фармакологических эффектов в отношении пациентов, где современная терапия имеет серьезные ограничения.

Изрбражение pdf документа

Чтобы скачать статью войдите с логином и паролем от scardio.ru

Войти

Чтобы читать статью войдите с логином и паролем от scardio.ru

Ключевые слова

ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа хроническая болезнь почек

Для цитирования

Батюшин М.М. Применение ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа при хронической сердечной недостаточности и хронической болезни почек. Роль эмпаглифлозина. Российский кардиологический журнал. 2021;26(1S):4349. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4349

Скопировать

Авторы

Обсуждение

Подписаться
Уведомить о
0 комментариев
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии

Читать дальше