Резолюция онлайн-совещания экспертов Приволжского федерального округа по результатам исследования EMPEROR-Reduced “Новая эра в лечении пациентов с ХСН. От исследования EMPA-REG OUTCOME к исследованию EMPEROR-Reduced”

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — важная проблема отечественной кардиологии вследствие роста заболеваемости и распространенности, которые наблюдаются несмотря на усилия по борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), предпринятые на государственном уровне. По данным эпидемиологической программы исследований ЭПОХА-ХСН, 7% населения в Российской Федерации (РФ) страдает ХСН, причем доля пациентов с клинически тяжелой ХСН (III-IV функциональных классов) продолжает неуклонно расти в течение последних 18 лет [1][2]. Абсолютное число больных ХСН возрастает вследствие увеличения продолжительности жизни населения и за счет совершенствования методов лечения пациентов с ССЗ и сахарным диабетом (СД) [3][4].

Несмотря на существенные достижения в лечении пациентов с ХСН, в реальной клинической практике смертность от ХСН сохраняется на высоком уровне [2][5]. Известно, что наличие ХСН увеличивает смертность больных на 5-17,8% в год в зависимости от степени тяжести ХСН и коморбидности, со значительным увеличением риска смерти при сочетании ХСН и СД [3].

Эксперты различных стран мира оценивают стоимость ведения пациентов с ХСН как высокую, особенно при наличии повторной госпитализации [6][7][8]. По данным Американской ассоциации сердца, более половины всех затрат на ведение пациентов с ХСН приходились именно на госпитализации по поводу декомпенсации ХСН [9][10]. К сожалению, точный учет бремени ХСН в РФ невозможен, т.к. в амбулаторной практике ХСН не учитывается, а при госпитализации расценивается как осложнение различных заболеваний, и ведущим кодом по МКБ-10 в этом случаев чаще всего становится ишемическая болезнь сердца. По данным исследования в реальной клинической практике в РФ госпитализируются повторно до 78% пациентов в течение двух лет наблюдения [11].

Госпитализации не только увеличивают затраты на ведение пациентов с ХСН, но и являются важной конечной точкой клинических исследований, т.к. служат индикатором ухудшения прогноза и увеличения риска смерти у пациентов с ХСН [12]. Пациенты, которые госпитализируются 1 раз в 6 мес. или 2 раза в год, европейскими экспертами расцениваются как таргетная группа для интенсификации терапии ХСН [13].

Важным предиктором плохого прогноза как для пациентов с ССЗ и ХСН, так и для пациентов с СД 2 типа является прогрессирующее ухудшение функции почек. Необходимость профилактики ухудшения фильтрационной функции у пациентов с ХСН и СД 2 типа и связанного с этим снижения риска сердечно-сосудистых осложнений не вызывает сомнений [14][15][16].

Выживаемость пациентов с ХСН, особенно при наличии госпитализации в анамнезе, остается неудовлетворительной [17][18], что требует широкого внедрения инновационных методов лечения данной патологии в реальную клиническую практику. Таким инновационным лечением пациентов высокого сердечно-сосудистого риска, включая ХСН, является применение ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГК2), реализующим мультидисциплинарный подход к снижению риска сердечно-сосудистой смерти, повторных госпитализаций по причине сердечной недостаточности (СН) и снижения потери почечной функции, что было продемонстрировано в исследованиях EMPA-REG OUTCOME (Empaglif lozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) и EMPEROR-Reduced (Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction) [12][19][20][21][22].

Результаты cовещания

6 ноября 2020г состоялось онлайн-совещание экспертов Приволжского федерального округа, посвященное результатам многоцентрового исследования EMPEROR-Reduced, которые впервые были представлены на виртуальном конгрессе Европейского общества кардиологии 29 августа 2020г. Исследование EMPEROR-Reduced посвящено оценке безопасности и эффективности добавления эмпаглифлозина 10 мг по сравнению с плацебо к доказанной терапии у пациентов с СН со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ).

Во вступительном слове профессор А.С. Галявич обратил внимание на существующую в актуальных рекомендациях по лечению ХСН этапность назначения базисной терапии и предложил рассмотреть место иНГK2 в схеме лечения ХСН с низкой ФВ ЛЖ (СНнФВ).

В докладе профессора Н.Р. Хасанова “Сердечнососудистые исходы в исследованиях иНГК2” проведен анализ исследований сахароснижающих препаратов с точки зрения сердечно-сосудистой безопасности и подчеркнуто, что эмпаглифлозин — единственный лекарственный препарат из класса иНГК2, доказавший снижение сердечно-сосудистой смертности в популяции пациентов высокого сердечно-сосудистого риска в исследовании EMPA-REG OUTCOME, а также и в подгруппах [12]. Далее представлены данные исследования реальной клинической практики EMPRISE (Empaglif lozin Comparative Effectiveness and Safety), в котором было показано, что инициация терапии эмпаглифлозином по сравнению с ингибитором дипептидилпептидазы 4 типа ситаглиптином у пациентов с СД 2 типа с и без ССЗ в анамнезе ассоциировалась со снижением риска госпитализаций по причине СН [23]. В докладе подчеркнута высокая безопасность применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг у пациентов с ХСН вне зависимости от наличия СД 2 типа [22]. С учетом этих данных, отношение к иНГК2 как к классу сахароснижающих препаратов должно быть пересмотрено и определено их место в лечении ССЗ.

Доклад профессора Е. И. Тарловской содержал исчерпывающую информацию по исследованию EMPEROR-Reduced. Исследование, в котором участвовали 3730 пациентов с ХСН II-IV функциональных классов и ФВ ЛЖ ?40%, продемонстрировало существенное положительное многофакторное влияние иНГК2 эмпаглифлозина независимо от наличия CД: по сравнению с плацебо снижение риска сердечнососудистой смерти или госпитализации по причине СН на 25% (относительный риск (RR) 0,75; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,65-0,86; p<0,001), общего числа госпитализаций по причине СН на 30% (RR 0,70; 95% ДИ 0,58-0,85; p<0,001), скорости ухудшения почечной функции (абсолютная разница снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) 1,73 (95% ДИ 1,10-2,37 мл/мин/1,73 м² в год; р<0,001) [22]. Исследование EMPEROR-Reduced продемонстрировало, что в группах больных СНнФВ с разной исходной функцией почек эмпаглифлозин снижал риск развития комбинированной конечной почечной точки (хронический диализ или трансплантация почек, или устойчивое снижение рСКФ на 40% и более или устойчивое снижение рСКФ <15 мл/мин/1,73 м² у пациентов с исходной рСКФ ?30 мл/мин/1,73 м² или <10 мл/мин/1,73 м² у пациентов с исходной рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) на 50% (RR 0,50; 95% ДИ 0,32-0,77) и статистически значимо уменьшал темп прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) вне зависимости от наличия СД. Исследование EMPERORReduced продемонстрировало, что у пациентов с СНнФВ частота неблагоприятных явлений при приеме эмпаглифлозина или плацебо не различалась, вне зависимости от наличия СД, за исключением неосложненных генитальных инфекций (1,7% vs 0,6%) [22]. Необходимо отметить, что из исследования исключались пациенты с СКФ <20 мл/мин/1,73 м², т.е. впервые в истории изучения иНГК2 включались пациенты с СКФ <30 мл/мин/1,73 м². Согласно предопределенному анализу, эффективность эмпаглифлозина в отношении риска сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по причине СН сохранялась во всех подгруппах, в т.ч. независимо от этиологии и базисного лечения ХСН. Е.И. Тарловская озвучила обновленную позицию Европейской ассоциации сердечной недостаточности об иНГК2 от 17 октября 2020г о роли иНГК2 при СН, согласно которой дапаглифлозин или эмпаглифлозин рекомендуются для снижения комбинированного риска госпитализации по причине СН и сердечно-сосудистой смерти у пациентов с симптомами СН и сниженной ФВ ЛЖ, уже получающих медикаментозную терапию в соответствии с рекомендациями и независимо от наличия СД 2 типа [24].

В докладе “Статистический анализ EMPERORReduced — какие выводы необходимо учесть для практической медицины” профессора С.Р. Гиляревского представлен подробный анализ и сравнение исследований DAPA-HF (The Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure) и EMPERORReduced у пациентов с СНнФВ. С.Р. Гиляревский обратил внимание на б?льшую клиническую тяжесть пациентов в исследовании EMPEROR-Reduced и на дополнительный фактор, который учитывался при формировании первичной конечной точки в исследовании DAPA-HF — неотложное обращение за медицинской помощью при ухудшении течения СН [25]. Эти факты могли повлиять на скорость накопления суммарной эффективности применяемых препаратов и различия в продолжительности исследований, хотя по основным заявленным исходам очевидно, что дапаглифлозин и эмпаглифлозин имеют сходную эффективность. Отмечено, что в исследовании EMPEROR-Reduced пациенты в 2 раза чаще получали более современную терапию препаратом из класса ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибиторов, чем в исследовании DAPA-HF, что не помешало эмпаглифлозину “проявить” свою эффективность. Важным различием двух представленных исследований является то, что в исследовании EMPEROR-Reduced была установлена и статистически значимо определена вторичная точка нефропротекции у пациентов с СНнФВ, а минимальная СКФ для включения в исследование была в EMPERORReduced на 10 мл/мин/1,73 м² ниже, чем в DAPA-HF.

В докладе Н.Г. Виноградовой “Какие эффекты иНГК2 наиболее значимы в терапии пациентов с ХСН?” подчеркнута значимость для клинической практики госпитализаций по причине СН как маркера нестабильного течения ХСН и события, которое увеличивает риск смерти пациентов с ХСН и повышает экономическое бремя ХСН на популяционном уровне. Поэтому анализ такой конечной точки как госпитализации по причине СН представляет не только научный интерес, но и большую практическую пользу. Новые методики лечения ХСН, доказавшие снижение риска госпитализаций по причине СН, будут способствовать формированию стабильного клинического течения ХСН, улучшению прогноза жизни больных и снижению затрат системы здравоохранения. Очень важно использовать лекарственные средства, которые дают быстрый результат. К примеру, в субанализе исследования EMPEROR-Reduced было показано, что преимущество эмпаглифлозина в отношении профилактики повторных госпитализаций впервые достигло статистической значимости по сравнению с плацебо уже через 12 дней после рандомизации, и статистическая значимость сохранялась на протяжении всего периода исследования [26]. Причем риск повторной госпитализации на терапии эмпаглифлозином снижался независимо от этиологии ХСН, уровня гликированного гемоглобина и статуса СД. Около трети пациентов с ХСН, перенесших госпитализацию по причине СН, имели ХБП 3-5 стадии [27], поэтому сохранение почечной функции, доказанное в исследовании EMPEROR-Reduced, имеет большое практическое значение.

В докладе профессора А.М. Шутова “Кардиоренальный континуум и ХСН. Результаты клинических исследований и их значимость для клинической практики” подчеркнута важность включения в исследование EMPEROR-Reduced пациентов с СКФ до 20 мл/ мин/1,73 м² и включения большего числа пациентов с СКФ <60 мл/мин/1,73 м². А.М. Шутов отметил, что в настоящее время, помимо этого исследования, нет данных о том, что какие-либо кардиологические препараты положительно влияют на состояние пациентов с ХБП 4-5 стадий. Очень важно, что у пациентов с ХСН и СКФ от 30 до 45 мл/мин/1,73 м² в исследовании оказался прекрасный результат по первичной конечной точке. Более того, по данным субанализа EMPERORReduced, снижение риска первичной конечной точки на терапии эмпаглифлозином наблюдалось как у пациентов с, так и без ХБП [28]. Нефропротективные механизмы иНГК2 многофакторны, один из ведущих — это снижение гиперфильтрации в клубочках. Эмпаглифлозин продемонстрировал нефропротективный эффект, замедляя прогрессирование падения функции почек у пациентов, исходно имевших ХБП, и у больных без ХБП. Важно, что лечение эмпаглифлозином не сопровождалось увеличением риска острого почечного повреждения и гиперкалиемии по сравнению с плацебо, и, следовательно, это безопасная терапия. Эмпаглифлозин обязательно войдет в практику нефрологов, т.к. снижает частоту почечных событий у пациентов с ХСН исходно с/без ХБП, а также по всему спектру фильтрационной функции почек, включая подгруппу пациентов с СКФ до 20 мл/мин/1,73 м² при низкой частоте нежелательных явлений.

Заключительный доклад профессора С.В. Виллевальде “Пациенты с хронической сердечной недостаточностью — таргетная группа для программ, направленных на снижение смертности от болезней системы кровообращения” обозначил ХСН как важную современную проблему отечественной кардиологии, а пациентов с ХСН — как целевую группу для вмешательств, направленных на снижение смертности от болезней системы кровообращения [29]. Необходимо формировать новые подходы к лечению и мониторированию заболеваемости и смертности в данной категории пациентов. Внимание уделено формированию специализированной медицинской помощи пациентам с ХСН. Целесообразно изменение алгоритма лечения СНнФВ, в котором иНГК2 должны быть назначены как можно скорее для быстрого и эффективного снижения рисков неблагоприятных исходов при хорошей переносимости терапии. Важное значение будет иметь расширение льготного лекарственного обеспечения для пациентов с ХСН.

Обсуждение

В рамках дискуссии всем присутствующим экспертам был задан вопрос: на каком этапе подбора терапии у пациентов с СНнФВ назначение эмпаглифлозина будет более правильным?

Практически единогласно эксперты высказались за внедрение иНГК2 в базовую терапию ХСН со сниженной ФВ ЛЖ наряду с существующими классами препаратов (блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибиторами, бета-адреноблокаторами и антагонистами минералокортикоидных рецепторов). Причем следует рекомендовать назначение иНГК2 всем пациентам с СНнФВ независимо от степени тяжести и в кратчайшие сроки. Расширение базисной терапии СНнФВ за счет внедрения иНГК2 позволит быстро и эффективно улучшить прогноз пациентов, даже тех, кто на первый взгляд клинически стабилен.

Второй вопрос: настало ли время уйти от ступенчатого подхода к терапии СНнФВ? Эксперты высказали мнение, что строгая этапность в назначении базисной терапии ХСН может ограничивать применение эффективных препаратов из класса иНГК2, т.к. формирует в представлении врача образ препарата “только для тяжелых пациентов с ХСН”. В исследование EMPEROR-Reduced включались и стабильные пациенты с низкой ФВ ЛЖ, которые имели выраженные преимущества по сравнению с группой плацебо. Большинство экспертов высказалось за параллельное и одновременное назначение иНГК2 с другими базисными препаратами для лечения ХСН.

Третий вопрос: возможно ли рекомендовать эмпаглифлозин к применению не только с формулировкой “для снижения сердечно-сосудистой смертности и госпитализаций по причине СН”, но и по показанию “для замедления прогрессирования ХБП”? Эксперты высказались в поддержку данного показания для назначения эмпаглифлозина с учетом значительной эффективности данного препарата среди пациентов с ХСН независимо от анамнеза ХБП при наличии высокой безопасности данного лечения.

По результатам проведенных в ходе Совещания научных докладов и дискуссий было принято решение:

При обновлении действующих клинических рекомендаций “Хроническая сердечная недостаточность” рассмотреть включение препаратов класса иНГК2 (дапаглифлозина, эмпаглифлозина) в список болезнь-модифицирующей (базисной) терапии СНнФВ с возможностью одновременного назначения с другими базисными препаратами для лечения СНнФВ независимо от наличия СД 2 типа.