Статьи Кардиомиопатии

Кардиомиопатия такоцубо. Обзор данных литературы: клиническая картина, алгоритм диагностики, лечение, прогноз. Часть II

Кардиомиопатия такоцубо (КТ) представляет собой форму острой и, как правило, обратимой сердечной недостаточности, провоцируемой у большинства пациентов различными стрессовыми факторами, ...

С. А. Болдуева Д. С. Евдокимов

Изображение статьи
0
206
Статьи

Тромболитическая терапия в сравнении с нефракционированным гепарином в лечении гемодинамически стабильных пациентов с тромбоэмболией легочной артерии: систематический обзор и метаанализ

0
53
Изображение статьи

В настоящее время проведение тромболитической терапии (ТЛТ) при тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) рекомендуется только пациентам с ТЭЛА высокого риска (уровень доказанности IA), т.к. госпитальная летальность у этой категории пациентов может превышать 40% [1]. Целесообразность ТЛТ у пациентов с ТЭЛА, имеющих стабильную гемодинамику при поступлении в стационар, обсуждается в течение последних трех десятилетий. Пациенты данной группы имеют существенно меньший риск смерти в стационаре [2]. При этом основное противоречие возникает из-за различных соотношений риска и пользы проведения тромболизиса в сравнении с монотерапией антикоагулянтами в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) [1].

Цель проведения метаанализа — оценка преимуществ в снижении смертности, рецидивов ТЭЛА и риска кровотечений, связанных с проведением ТЛТ, по сравнению с монотерапией антикоагулянтами у гемодинамически стабильных пациентов с ТЭЛА.

Материал и методы

Поиск публикаций и отбор исследований. На первом этапе работы был выполнен поиск релевантных источников в нескольких электронных базах данных, включая PubMed, Embase, Cochrane Library за период с 01.01.1970 по 31.12.2021 (последнее обращение). Поисковыми терминами служили — thrombolysis, thrombolytic therapy, pulmonary embolism, reperfusion, PE intermediate risk, hemodynamically stable РЕ, submassive PE. Язык публикаций — английский. Алгоритм поиска информации был разработан в соответствии с требованиями и положениями отчетности для систематических обзоров и метаанализов (PRISMA) [3]. Тезисы докладов, протоколы заседаний, монографии, клинические случаи и серии случаев в анализ не включались. Процесс отбора исследований представлен на рисунке 1.

Рис. 1. Процесс отбора исследований, включенных в метаанализ.
Сокращения: РКИ — рандомизированное контролируемое исследование, ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии.

Критерии включения/исключения. В анализ включались РКИ, если они отвечали следующим критериям: а) ТЭЛА со стабильной гемодинамикой/промежуточным риском при поступлении; б) проведение системного тромболизиса; в) использование нефракционированного гепарина (НФГ) в качестве антикоагулянта сравнения; г) возраст 18 лет и старше.

При первичном отборе с использованием вышеописанных поисковых запросов было получено 2489 публикаций c помощью PubMed, 366 публикаций — Сochrane Library, 195 публикаций из Embase.

Из анализа исключались исследования, в которых участвовали пациенты с ТЭЛА высокого риска/гемодинамически нестабильные, или использовались катетерные методики введения тромболитических препаратов, или сравнивались два различных тромболитических агента, или оценивались разные дозы одного и того же препарата, или использовались низкомолекулярные гепарины.

Из найденных 3050 публикаций для детального исследования было отобрано 100 статей. Следует подчеркнуть, что количество включенных в исследования пациентов не являлось определяющим фактором отбора. Также необходим был доступ к полнотекстовой версии статьи.

После анализа заголовков и их аннотаций было определено, что поставленной цели отвечала 81 статья, затем были исключены 19 повторяющихся публикаций. После оценки полнотекстовых копий для анализа осталось 19 публикаций, посвященных РКИ с использованием системной ТЛТ при ТЭЛА. В дальнейшем из их числа было исключено 8 публикаций, включающих пациентов с ТЭЛА высокого риска [4-11], два исследования с использованием 50% дозы ТЛТ [12][13], одно, где в качестве антикоагулянта использовались низкомолекулярные гепарины [14], одно, где сравнивались разные способы введения тромболитического препарата [15]. В итоге для анализа по установленным первоначально критериям осталось 7 публикаций.

Сбор и анализ данных. В работе использовался адаптированный и валидизированный вопросник для оценки риска систематических ошибок в РКИ [16]. Риск систематических ошибок оценивался как низкий (1 балл), высокий (2 балла) и неопределенный (0 баллов). Мы оценивали эффективность и безопасность вмешательства (ТЛТ по сравнению терапией НФГ), используя отношение шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Расчеты были основаны на модели случайных эффектов при I2 >40%, P<0,10 и на модели фиксированных эффектов при I2 ≤40%, Р≥0,10. Основными исходами, представляющими интерес, были смерть в течение госпитализации, крупные кровотечения, комбинированная конечная точка (смерть в течение госпитализации от всех причин и/или рецидив ТЭЛА). Анализ был выполнен с использованием Review Manager (RevMan) версии 5.4.

Результаты

Основные характеристики РКИ, отвечающие критериям включения, представлены в таблице 1, риск предвзятости исследований, включенных в метаанализ, приведен в таблице 2.

Таблица 1

Характеристика исследований, включенных в систематический обзор

Сокращения: нд — нет данных, НФГ — нефракционированный гепарин, ПЖ — правых желудочек, рТАП — рекомбинантный тканевой активатор плазминогена, ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии, ЭхоКГ — эхокардиография.

Таблица 2

Домены возникновения систематических ошибок

Последнее РКИ, выполненное у данной группы пациентов, датируется 2014г, а проведенные позже РКИ либо включали половинную дозу тромболитического препарата [13], либо низкомолекулярные гепарины в качестве антикоагулянта сравнения [14], либо анализировали катетерное введение тромболитических препаратов непосредственно в легочную артерию [17-20].

Общее количество пациентов, включенных в наш метаанализ, составило 1611 человек. Количество центров в РКИ варьировало от 3 до 76. В качестве тромболитического препарата в 4 исследованиях использовался рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (рТАП), в 3 — тенектеплаза. Все РКИ, кроме исследования Meyer G, et al. [21], включали небольшое количество пациентов, поэтому смертность входила в состав комбинированной конечной точки.

В результате выполненного метаанализа оказалось, что проведение ТЛТ у пациентов с ТЭЛА и стабильной гемодинамикой имело тенденцию к снижению частоты госпитальной смерти (рис. 2): 2,39% vs 3,68% (ОШ: 0,73; 95% ДИ: 0,34-1,57) и снижению комбинированной конечной точки — смерть и/или рецидив ТЭЛА (рис. 3): 3,14% vs 5,15% (ОШ: 0,61; ДИ: 0,37-1,01). При этом отмечалось статистически значимое увеличение количества больших кровотечений (рис. 4): 8,81% vs 2,70% (ОШ: 3,35; 95% ДИ: 2,06-5,45).

Рис. 2. Госпитальная летальность.

Рис. 3. Госпитальная летальность и/или рецидив ТЭЛА.

Рис. 4. Большие кровотечения.

Ранее было показано, что введение тромболитического препарата позволяет снизить уровень давления в легочной артерии по данным эхокардиографии [22-24] и ангиопульмонографии [25], уменьшить дефекты перфузии по данным сцинтиграфии легких [22] и ангиопульмонографии [25], потребность в эскалации терапии [21][26] в большей степени, чем монотерапия НФГ. Однако неоднородность исследований и небольшое число участников требуют осторожности при интерпретации результатов подобных публикаций.

Так, в исследовании Dalla-Volta С, et al. [25] степень легочной обструкции по шкале Миллера по данным ангиографии легочной артерии значительно снизилась у пациентов, получавших рТАП с 28,3±2,9 мм рт.ст. до 24,8±5,2 мм рт.ст. (p<0,01), тогда как в группе НФГ достоверной динамики выявлено не было. Среднее легочное давление снизилось с 30,2±7,8 мм рт.ст. до 21,4±6,7 мм рт.ст. в группе рТАП и даже увеличилось в группе НФГ: с 22,3±10,5 до 24,8±11,2 мм рт.ст. (p<0,01).

В исследовании Goldhaber SZ, et al. [22] в группе ТЛТ отмечалось улучшение экскурсии стенки правого желудочка (ПЖ) через 24 ч по сравнению с исходным уровнем у 39% пациентов (16 пациентов), ухудшение — у 2% (1 пациент). Аналогичные показатели в группе НФГ составили — 17% (8 человек) и 17% (8 человек), соответственно (р=0,005). У пациентов, получивших рТАП, зафиксировано значительное улучшение легочной перфузии. Объем неперфузируемых участков легких снизился на 14,6% (с 42,9% до 28,3%) по сравнении со снижением на 1,5% с группе пациентов, получавших НФГ (с 36,0% до 34,5%, p<0,0001).

Частота первичной конечной точки (госпитальная смерть или эскалация лечения) в исследовании Konstantinides S, et al. [26] была значительно выше в группе НФГ плюс плацебо, чем в группе НФГ плюс альтеплаза (24,6% (34 пациента) vs 11,0% пациентов (13 пациентов), р=0,006). Под эскалацией лечения подразумевали необходимость инфузии инотропных препаратов из-за стойкой артериальной гипотензии или шока; повторный или «спасительный» тромболизис; эндотрахеальная интубация; сердечно-легочная реанимация; и экстренная хирургическая эмболэктомия или катетерная тромбэктомия. Вероятность 30-дневной выживаемости (согласно анализу КапланМейера) была выше в группе НФГ+альтеплаза (р=0,005). Это различие было связано с более высокой частотой эскалации лечения в группе НФГ+плацебо (24,6% vs 10,2%, р=0,004), поскольку госпитальная смертность была низкой в обеих группах (3,4% в группе ТЛТ и 2,2% в группе НФГ+плацебо, р=0,71).

В исследовании, выполненном Becattini C, et al. [23], было показано, что уменьшение соотношения конечно-диастолического размера ПЖ к левому желудочку через 24 ч в группе ТЛТ составило 0,31±0,08, а в группе плацебо 0,10±0,07 (p=0,04).

Применение ТЛТ в исследовании Fasullo MD, et al. [24] сопровождалось ранним уменьшением размера ПЖ (через 48 ч в группе НФГ с 48±2,3 мм до 39±1,2 мм, в группе ТЛТ — с 49±2,4 мм до 35±1,2 мм, р=0,0001; через 3 мес. в группе НФГ — 27±1,3 мм, в группе ТЛТ — 23±0,6 мм, р=0,001) и более благоприятной тенденцей в клинических исходах. Также в группе ТЛТ наблюдалось более выраженное снижение систолического давления в легочной артерии (с 57±18 мм до 38±7 мм через 48 ч и 12±3 мм через 6 мес., р<0,001), чем в группе НФГ (с 58±19 мм до 47±11 мм через 48 ч и 18±2 через 6 мес.).

Нарушения гемодинамики или острая сердечная недостаточность развилась у 1,6% пациентов при применении ТЛТ и у 5% в группе НФГ (p=0,002) по данным, полученным Meyer G, et al. [21].

В исследовании Klinе JA, et al. [27] в течение 90 дней наблюдения у 37% пациентов, получавших плацебо+НФГ, и у 15% пациентов с проведенным ТЛТ+НФГ наблюдался как минимум один неблагоприятный исход: смерть, интубация, смертельное внутричерепное кровоизлияние (р=0,017).

Обсуждение

В результате проведенного метаанализа оказалось, что выполнение ТЛТ у пациентов с ТЭЛА со стабильной гемодинамикой недостоверно снижает смертность и/или частоту рецидивов ТЭЛА, но статистически значимо увеличивает частоту развития кровотечений. Следует отдельно отметить, что эти данные были получены на исследованиях, включавших небольшое количество пациентов, и авторам требовалось прибегать к созданию комбинированных конечных точек, чтобы оценить пользу/риск вмешательств в обеих группах [22-27].

Фактически единственным РКИ, включившем >1 тыс. пациентов промежуточного-высокого риска ТЭЛА, было Pulmonary Embolism Thrombolysis (PEITHO) [21]. В исследовании PEITHO преимущества ТЛТ препаратом тенектеплаза (ОШ 0,44; 95% ДИ 0,23-0,87) были нивелированы значительным ростом числа крупных кровотечений (6,3% в группе ТЛТ vs 1,5% в группе без ТЛТ). Это исследование явилось знаковым, после которого в рекомендациях Европейского общества кардиологов 2019г [1] место реперфузионной терапии при ТЭЛА промежуточного риска было определено только как «спасительной» процедуры для пациентов с ухудшением гемодинамики на фоне антикоагулянтной терапии. Проведенные РКИ [22-25] подтвердили важную роль ТЛТ в способности уменьшать дисфункцию ПЖ при ТЭЛА промежуточного риска.

Очевидно, что ТЛТ — это не метод лечения всех пациентов с ТЭЛА промежуточного риска. И необходимо сосредоточиться на поиске предикторов ухудшения гемодинамики, не дожидаясь развития у пациента обструктивного шока, используя способность ТЛТ быстро уменьшать нагрузку на ПЖ. Так, в рекомендациях Американского колледжа торакальных врачей 2021г [28] изложена позиция о начале применения системной ТЛТ у пациентов с ТЭЛА с приемлемым риском кровотечения, состояние которых ухудшается после начала антикоагулянтной терапии, не дожидаясь развития шока или гипотензии (слабая рекомендация, доказательства с низкой степенью достоверности). Предлагается таким пациентам проводить антикоагулянтную терапию и контролировать признаки клинического ухудшения (снижение систолического артериального давления, увеличение частоты сердечных сокращений, ухудшение газообмена, признаки недостаточной перфузии, ухудшение функции ПЖ или повышение сердечных биомаркеров).

Аналогичные выводы были получены в ранее выполненных метаанализах [29-34]. Так, в 2009г Tardy B, et al. в метаанализе, включившем 5 РКИ [29], сравнили применение рТАП vs монотерапии НФГ у 464 гемодинамически стабильных пациентов с острой ТЭЛА. Объединенная оценка всех событий выявила статистически незначимое снижение смертности, связанной с ТЭЛА или рецидивом ТЭЛА при рТАП, по сравнению с НФГ (3,5% vs 4,6%, p=0,73). Также в группе рТАП в сравнении с НФГ не наблюдалось значительного увеличения крупных кровотечений (4,9% vs 4,6%, отношение рисков (ОР): 0,94; 95% ДИ: 0,39-2,27). Аналогичные результаты были получены, когда рассматривались только исследования, включавшие пациентов с эхокардиографическими признаками дисфункции ПЖ. Не отмечалось снижения ни смертности вследствие ТЭЛА, ни частоты рецидивов ТЭЛА на фоне введения рТАП по сравнению с НФГ у пациентов со стабильной гемодинамикой.

В 2014г было выполнено сразу 4 метаанализа по оценке эффективности ТЛТ в терапии гемодинамически стабильных пациентов с ТЭЛА [30-33].

Chen H, et al. [30] включили в метаанализ 15 РКИ (всего 1247 пациентов), где НФГ сравнивался с различными тромболитическими препаратами (урокиназа/альтеплаза/тенектеплаза). Проведение ТЛТ было связано со значительным снижением частоты рецидивов ТЭЛА или смерти (1,94% vs 5,87%, ОШ: 0,37; 95% ДИ: 0,21-0,66; без статистически значимой гетерогенности между исследованиями, P=0,49), при недостоверном увеличении количества больших кровотечений (3,57% vs 2,67%, ОШ: 1,34; 95% ДИ: 0,70-2,58), но значительным небольших кровотечений (12,78% vs 3,65%, ОШ: 4,12; 95% ДИ: 2,37-7,17). Однако, в отличие от нашего исследования, в данный метаанализ были также включены исследования с ТЭЛА высокого риска и 50% дозой тромболитического препарата. Liu Y, et al. [31] в метаанализе на основе 7 РКИ сравнивали рТАП с монотерапией НФГ (n=594 пациента). Применение рТАП ассоциировалось с незначительным снижением смертности (2,75% vs 3,96%, р=0,520); рецидивов ТЭЛА (2,13% vs 3,34%, ОР: 0,70; 95% ДИ: 0,28-1,73); незначительным (недостоверным) увеличением больших кровотечений (5,15% vs 4,29%, ОР: 1,06; 95% ДИ: 0,520-2,150). Аналогичные результаты были получены при анализе подгруппы пациентов с эхокардиографическими признаками дисфункции ПЖ. Напротив, использование рТАП по сравнению с НФГ было связано со значительным снижением в необходимости эскалации терапии в исследованиях, в которые также включались пациенты с дисфункцией ПЖ (6,56% vs 19,7%; ОР: 0,34; 95% ДИ: 0,20-0,65). В метаанализе был сделан вывод о том, что нет данных, свидетельствующих о преимуществе применения рТАП по сравнению с НФГ для стартового лечения абсолютно всех гемодинамически стабильных пациентов, перенесших острую ТЭЛА, но рТАП может быть полезен в лечении пациентов с дисфункцией ПЖ.

В метаанализе Marti К, et al. [32] (2057 пациентов, 15 РКИ) был сделан вывод, что по сравнению с НФГ проведение ТЛТ было связано с достоверным снижением общей смертности (OШ: 0,59; 95% ДИ: 0,360,96). Однако это снижение оказалось статистически незначимым после исключения из пула исследований пациентов с ТЭЛА высокого риска (OШ: 0,64; 95% ДИ: 0,35-1,17). Тромболизис был связан со значительным снижением комбинированной конечной точки смерти и/или эскалации терапии (OШ: 0,34, 95% ДИ: 0,22-0,53), смертностью, связанной с ТЭЛА (OШ: 0,29; 95% ДИ: 0,14-0,60) и рецидивом ТЭЛА (OШ: 0,50; 95% ДИ: 0,27-0,94). Большое кровотечение (OШ: 2,91; 95% ДИ: 1,95-4,36) и летальное или внутричерепное кровотечение (OШ: 3,18; 95% ДИ: 1,25-8,11) были значительно более частыми среди пациентов, получавших ТЛТ.

В метаанализе Nakamura S, et al. [33] было включено 1510 пациентов. Не было выявлено существенных различий в комбинированной конечной точке смерти от всех причин и/или рецидива ТЭЛА между группой ТЛТ и группой, получавшей только НФГ (3,1% vs 5,4%; ОР: 0,64; ДИ: 0,32-1,28). ТЛТ значительно снизила частоту комбинированной конечной точки смерти от всех причин или клинического ухудшения (3,9% vs 9,4%; ОР: 0,44; ДИ: 0,29-0,67). Не было статистически значимых различий в возникновении больших кровотечений при сравнении ТЛТ с монотерапией НФГ (6,6% vs 1,9%; ОР: 0,44; 95% ДИ: 0,58-7,35). Этот метаанализ также показал, что реперфузионная терапия существенно не снижает риск смертности или рецидива ТЭЛА у пациентов с острой субмассивной ТЭЛА, но ТЛТ предотвращает клиническое ухудшение, требующее эскалации лечения у пациентов с острой субмассивной ТЭЛА. Оценка риска кровотечения может быть наиболее успешным подходом для улучшения клинических результатов и пользы для конкретного пациента от применения ТЛТ.

Последний, наиболее крупный метаанализ Zuo Z, et al. [34], опубликованный в 2021г, включает 21 исследование, совокупно 2401 пациент, в т.ч. лица с массивной ТЭЛА и хирургическими вмешательствами. Авторами были сделаны выводы, что ТЛТ может снизить риск смерти после острой ТЭЛА по сравнению с НФГ (ОШ: 0,58; 95% ДИ: 0,38-0,88), однако эффективность её была в основном обусловлена исследованиями, проведенными у пациентов ТЭЛА высокого риска. Показано, что ТЛТ может быть полезна для уменьшения рецидива легочной эмболии (ОШ: 0,54; 95% ДИ: 0,32-0,91), но может вызвать большие (OШ: 2,84; 95% ДИ: 1,92-4,20) и малые геморрагические события (OШ: 2,97; 95% ДИ: 1,665,30), включая геморрагический инсульт (OШ: 7,59; 95% ДИ: 1,38-41,72). Авторы делают в статье акцент на том, что эти доказательства характеризуются низкой степенью достоверности из-за высокого риска предвзятости РКИ, включенных в анализ.

Таким образом, в настоящее время доказаны преимущества ТЛТ в снижении госпитальной летальности и рецидивов ТЭЛА в сравнении с риском кровотечений у пациентов с ТЭЛА высокого риска, и эту закономерность четко видно даже на исследованиях с небольшим количеством пациентов [4-11]. У пациентов с ТЭЛА со стабильной гемодинамикой не все так однозначно. На наш взгляд, применение ТЛТ оправдано у узкого круга пациентов с невысоким риском кровотечений и критериями начинающего ухудшения гемодинамики с целью своевременной разгрузки малого круга кровообращения, не дожидаясь развития обструктивного шока. Целесообразно проведение спланированного РКИ с четким дизайном и узкими критериями включения у пациентов с ТЭЛА промежуточно-высокого риска для подтверждения этой гипотезы.

Ограничения исследования. В данный метаанализ не были включены исследования, где в качестве антикоагулянтной терапии использовались низкомолекулярные гепарины или прямые оральные антикоагулянты.

Заключение

Выполненный нами метаанализ показал, что проведение ТЛТ у пациентов с ТЭЛА и стабильной гемодинамикой имеет тенденцию к снижению смертности и/или частоты рецидивов ТЭЛА, но увеличивает частоту больших кровотечений. Системное введение тромболитических препаратов приводит к более быстрому лизису тромба, чем монотерапия НФГ, тем самым снижая давление в легочной артерии, улучшая функцию ПЖ и легочную гемодинамику. В дальнейших исследованиях необходимо определить фенотипы пациентов с ТЭЛА со стабильной гемодинамикой, которые выиграют от проведения ТЛТ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

Изрбражение pdf документа

Чтобы скачать статью войдите с логином и паролем от scardio.ru

Войти

Чтобы читать статью войдите с логином и паролем от scardio.ru

Ключевые слова

метаанализ нефракционированный гепарин промежуточный риск тромболитическая терапия тромбоэмболия легочной артерии

Для цитирования

Черепанова Н.А., Подлипаева А.А., Андреева Е.С., Умярова Э.Н., Муллова И.С., Павлова Т.В., Дупляков Д.В. Тромболитическая терапия в сравнении с нефракционированным гепарином в лечении гемодинамически стабильных пациентов с тромбоэмболией легочной артерии: систематический обзор и метаанализ. Российский кардиологический журнал. 2022;27(3S):5120. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2022-5120

Скопировать

Авторы

Обсуждение

Подписаться
Уведомить о
0 комментариев
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии

Читать дальше