Перспективы применения ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа у реципиентов донорского сердца

Аннотация

Несмотря на появление новых классов лекарственных препаратов для лечения сердечной недостаточности (СН), мировая проблема распространения СН продолжает расти. За последние десятки лет значимо увеличилось число трансплантаций сердца как радикального метода лечения терминальной СН. Новая группа препаратов ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2) показала свою эффективность в снижении сердечно-сосудистой смертности у пациентов с СН. Представляет интерес изучение этих препаратов у реципиентов донорского сердца с точки зрения влияния на общий сердечно-сосудистый риск и осложнения после ортотопической трансплантации сердца (ОТС). В обзорной статье представлены результаты ограниченных исследований иНГЛТ-2 у реципиентов донорского сердца с сахарным диабетом 2 типа и предиабетом, т.к. реципиенты трансплантации солидных органов были исключены из большинства клинических исследований, в т.ч. из-за развития побочных эффектов. иНГЛТ-2 (эмпаглифлозин и дапаглифлозин) показали свою безопасность и способность управлять сердечно-сосудистым риском у пациентов после ОТС. Однако требуется дальнейшее изучение этой группы препаратов с фокусом на профилактику осложнений после ОТС.

Сердечная недостаточность (СН) — глобальная проблема мирового здравоохранения, связанная с высокой распространенностью и смертностью населения. Исследование выборки пациентов европейской части Российской Федерации (РФ) (ЭПОХА-ХСН) продемонстрировало увеличение числа пациентов с хронической СН (ХСН) за последние 16 лет — с 4,9 до 8,5%, особенно пациентов с тяжелой ХСН III-IV функциональных классов — с 1,8 до 3,1% (с 1,76 до 4,5 млн человек, соответственно) [1]. В настоящее время операция ортотопической трансплантации сердца (ОТС) является общепризнанным «золотым» стандартом лечения терминальной СН, существенно улучшающим прогноз и качество жизни. В РФ на протяжении последних лет отмечается значительный рост числа трансплантаций сердца и других органов. Согласно данным Федерального регистра в РФ, в 2020г на долю пациентов с трансплантированным сердцем приходится 1524 (10,4 на 1 млн) человека¹.

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2) — новое поколение лекарственных препаратов для лечения СН. Результаты многочисленных исследований (DELIVER, EMPEROR-Preserved, DAPA-HF, EMPEROR-Reduced и SOLOIST-WHF) доказали снижение сердечно-сосудистого риска (ССР) у пациентов с СН разных фенотипов. В настоящее время появляется все больше данных о самостоятельном антифибротическом эффекте иНГЛТ-2 у больных с СН. Развитие и прогрессирование СН на сегодняшний день рассматривается с позиции фиброзирования миокарда. Однако антифибротический эффект иНГЛТ-2 на данный момент активно изучается только в клинических и экспериментальных исследованиях на животных моделях [2][3].

Таким образом, представляет интерес применение иНГЛТ-2 у реципиентов донорского сердца (в большинстве случаев пациентов с СН с сохранной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (СНсФВ)) как препаратов таргетной терапии, влияющих на общий ССР, и способных профилактировать осложнения в отдаленном периоде после ОТС.

Методология исследования

Поиск литературных источников осуществлялся в литературных базах ClinicalTrials, PubMED, eLIBRARY на русском и английском языках за период 2016-2025гг. Поисковые запросы включали в себя слова: «heart transplant» («трансплантация сердца»), «inhibitors SGLT-2» («иНГЛТ-2»), «heart failure» («сердечная недостаточность»). Всего было проанализировано 150 источников литературы. Поиск включал систематические обзоры, опубликованные и неопубликованные рандомизированные контролируемые исследования и репрезентативные контролируемые наблюдательные исследования, в которых сообщалось о скорректированных оценках эффекта. В окончательный анализ публикаций не включались постерные доклады, диссертации и симпозиумы.

Результаты

Предпосылки использования иНГЛТ-2 у больных с СН

Исследование EMPA-REG — первое исследование противодиабетического препарата, которое продемонстрировало снижение риска общей смерти (р<0,001), смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (р<0,001) и госпитализаций по поводу СН у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа (р=0,002). Эмпаглифлозин продемонстрировал большую эффективность в отношении безопасности для сердечно-сосудистой системы в сравнении с плацебо [4].

Согласно «Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» 2023г [5], иНГЛТ-2 рекомендованы при СД в качестве первой линии сахароснижающей терапии у пациентов с высоким риском атеросклеротического ССЗ или наличием его, ХСН или хронической болезнью почек (ХБП). В клинической практике дапаглифлозин и эмпаглифлозин рекомендованы в качестве препаратов базисной терапии для пациентов с ХСН с сохранной, умеренно сниженной и низкой ФВ левого желудочка (ЛЖ) (IA) [6].

По данным метаанализа 5 крупных рандомизированных исследований (DELIVER, EMPEROR-Preserved, DAPA-HF, EMPEROR-Reduced и SOLOIST-WHF), среди пациентов с СН и разной ФВ ЛЖ иНГЛТ-2 снижали риск сердечно-сосудистой смертности (отношение рисков (ОР): 0,87; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,079-0,95), первичной госпитализации по поводу СН (ОР: 0,72; 95% ДИ: 0,67-0,78) и смертности от всех причин (ОР: 0,92, 95% ДИ: 0,86-0,99) [7].

Возможность использования иНГЛТ-2 у пациентов с СНсФВ

На основании результатов исследования EMPEROR-Preserved и DELIVER применение иНГЛТ-2 у пациентов с СНсФВ и СН умеренно сниженной ФВ рекомендовано с классом доказательности IA в обновленных европейских рекомендациях 2023г по лечению СН [8]. Среди 12251 участника исследований DELIVER и EMPEROR-Preserved иНГЛТ-2 снизили конечную комбинированную точку смертности от ССЗ или первичную госпитализацию по поводу СН (ОР: 0,80; 95% ДИ: 0,73-0,87) с последовательным снижением обоих компонентов смертности от ССЗ (ОР: 0,88; 95% ДИ: 0,77-1,00) и первичной госпитализации по поводу СН (ОР: 0,74; 95% ДИ: 0,67-0,83) [7].

В крупном метаанализе, включавшем 21737 участников, итальянские ученые продемонстрировали значительное улучшение качества жизни пациентов при добавлении иНГЛТ-2 к стандартной терапии лечения СН независимо от клинического статуса и ФВ ЛЖ. Через 3 и 6 мес. наблюдения при использовании иНГЛТ-2 увеличивался общий балл по кардиомиопатическому опроснику Канзас-Сити (KCCQ-OSS) [9].

Доклинические и клинические исследования показали, что применение иНГЛТ-2 приводит к уменьшению массы ЛЖ и улучшению диастолической функции. Хотя многие эффекты иНГЛТ-2 уже известны (увеличение натрийуреза и диуреза, снижение артериального давления, объема плазмы и жесткости артерий, нефрон-протекторная активность), появляется все больше данных о прямом протективном действии иНГЛТ-2 на кардиомиоциты. На клеточном уровне действие иНГЛТ-2 реализуется через снижение экспрессии гипертрофических генов и жесткости диастолических миофиламентов, увеличение глобального фосфорилирования регуляторных белков миофиламентов (при СНсФВ), ингибирование тока поздних натриевых каналов сердца и активности Na⁺/H⁺ обменника, а также метаболические сдвиги и влияние на цикл кальция [10].

Реципиенты донорского сердца c сохранной функцией трансплантата имеют высокую вероятность развития СНсФВ, т.к. исходно в организме реципиента запущена системная дисфункция органов за счет бивентрикулярной СН до ОТС. Французские ученые в 2016г сравнили группу реципиентов донорского сердца, у которых развилась СН через год после ОТС, с контрольной группой реципиентов. На момент постановки диагноза СН систолическая функция ЛЖ была сохранна у 50% пациентов, по результатам коронароангиографии у 36% пациентов не наблюдалось изменений. При последующем наблюдении в группе реципиентов с СН у 50% пациентов в течение 2 лет после постановки диагноза СН развился летальный исход [11]. Вероятно, применение иНГЛТ-2 у реципиентов донорского сердца является оправданным и необходимым для сдерживания прогрессирования СН и развития осложнений после ОТС.

Рассмотрим возможные точки приложения иНГЛТ-2 после ОТС: васкулопатия сердечного аллотрансплантата, посттрансплантационный СД (ПТСД), фиброз сердечного аллотрансплантата, ХБП, как наиболее значимые осложнения после ОТС.

Васкулопатия сердечного аллотрансплантата

Васкулопатия сердечного аллотрансплантата является одним из основных факторов риска, влияющих на выживаемость пациентов в течение первого года после ОТС. На болезнь коронарных артерий пересаженного сердца приходится 10% смертей в течение 3 лет после ОТС [12].

В основе данного осложнения ОТС лежат как гуморальные, так и клеточные аллоиммунные реакции. Иммунологические факторы выступают начальным звеном патологического процесса. Взаимодействие «чужих» человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA) эндотелиальных клеток аллотрансплантата с Т-лимфоцитами реципиента способствует активации эндотелиальных клеток и накоплению воспалительных клеток. Это, в свою очередь, инициирует секрецию цитокинов (интерлейкины-2, -4, -5 и -6, интерферон-гамма; фактор некроза опухоли альфа), пролиферацию и активацию молекул эндотелиальной адгезии. Активированные макрофаги накапливаются в интиме и секретируют цитокины (интерлейкины-1 и -6, фактор некроза опухоли-альфа) и факторы роста. В результате это вызывает миграцию гладкомышечных клеток в интиму, пролиферацию и отложение внеклеточного матрикса. HLA-антитела класса I способствуют пролиферации эндотелиальных и гладкомышечных клеток посредством активации пути mTOR и индукции экспрессии внутриклеточного рецептора фактора роста фибробластов [13]. Различные внутриклеточные частицы: цитоплазма, митохондрии и ядра клеток, расположенные во внеклеточном матриксе в пересаженных органах, приводят к воспалительным процессам даже при отсутствии патогенов [14]. Среди неиммунных факторов болезни коронарных артерий пересаженного сердца выделяют: пожилой возраст донора или реципиента, мужской пол, цитомегаловирусную инфекцию, артериальную гипертензию, СД, инсулинорезистентность и гиперлипидемию. Два последних фактора являются наиболее значимыми, встречающимися у 50-80% пациентов после ОТС [15]. Установлено, что цитомегаловирусная инфекция вызывает эндотелиальную дисфункцию и влияет на синтез азота, кроме того, химическое сродство между цитомегаловирусной инфекцией и поверхностью эндотелиальных клеток может приводить к перекрестной реактивности [16]. Ишемически-реперфузионное повреждение сердечного аллотрансплантата развивается вследствие повышенной продукции катехоламинов, гемодинамических нарушениях, возникающих при смерти мозга донора. Кроме того, патогенез смерти донорского мозга взаимосвязан с отдаленными результатами трансплантации донорского сердца. Доказано, что травматическая смерть мозга ассоциирована с меньшим риском смертности, отторжения и васкулопатией сердечного аллотрансплантата [17]. Все вышеуказанные факторы вызывают сосудистое ремоделирование, изначально вызванное повреждением и апоптозом эндотелиальных клеток, а затем миграцией гладкомышечных клеток, что в конечном итоге приводит к утолщению интимы сосудов по окружности, вызванным накоплением воспалительных клеток, пролиферацией гладких мышц и отложением липидов. В конечном итоге развивается окклюзия сосудов аллотрансплантата.

ПТСД

СД является важной проблемой в лечении пациентов после ОТС. Реципиентам донорского сердца необходим пожизненный прием иммуносупрессивной терапии, которая приводит к метаболическим нарушениям, а именно к ПТСД. В понятие ПТСД входят все случаи впервые выявленного СД после трансплантации, в т.ч. случаи не диагностированного СД до трансплантации. Скрининг и диагностика ПТСД проводятся не менее чем через 45 дней после трансплантации, поскольку посттрансплантационная гипергликемия часто проходит после рационализации режимов иммуносупрессии. Диагноз ПТСД устанавливается согласно диагностическим критериям Всемирной организацией здравоохранения для диагностики СД в общей популяции [5]. Распространенность ПТСД среди реципиентов составляет 23% в течение 1 года и увеличивается до 37% в течение 5 лет после ОТС [18]. Установлено, что у пациентов без СД наблюдаются более высокие показатели выживаемости и отсутствие поражения почек после ОТС по сравнению с пациентами с СД (как с впервые выявленным, так и с уже существующим диабетом) [19]. Основным методом диагностики при ПТСД признан пероральный глюкозотолерантный тест. Диагностическая ценность гликированного гемоглобина (HbA_1с) в случае ПТСД ограничена, т.к. анемия в течение первого года после трансплантации приводит к ложноотрицательным результатам. Хотя уровень HbA_1с ≥6,5% явно свидетельствует в пользу ПТСД. Выделяют специфические факторы риска ПТСД. К ним относятся: иммуносупрессивная терапия, гипергликемия в раннем послетрансплантационном периоде, цитомегаловирусная инфекция, вирус гепатита С, отторжение трансплантата [20]. Среди иммуносупрессивных препаратов диабетогенным эффектом обладают ингибиторы кальциневрина, ингибиторы mTOR и глюкокортикоиды. Установлено, ПТСД может ухудшать исходы трансплантации. По данным Shivaswamy V, et al., ПТСД ассоциирован с высоким риском развития артериальной гипертензии, почечной недостаточности и инфекционных осложнений у пациентов после ОТС [21].

иНГЛТ-2 представляет собой новый класс лекарственных препаратов, которые благодаря их гипогликемическому, антигипертензивному, антифибротическому, антиоксидантному и антиапоптотическому эффектам могут профилактировать развитие васкулопатии сердечного аллотрансплантата [22]. Jin J, et al. in vitro установили, что прием эмпаглифлозина уменьшает гипергликемию, повышает уровень инсулина на фоне иммуносупрессивной терапии такролимусом [23].

В настоящее время появились результаты исследований, свидетельствующие о клинических преимуществах использования иНГЛТ-2 у реципиентов донорского сердца за счет снижения остаточных рисков и улучшения сердечно-сосудистых исходов.

Первое исследование, изучающее безопасность иНГЛТ-2 среди пациентов, перенесших ОТС, было недавно опубликовано Muir CA, et al. [24]. У 19 пациентов с СД 2 типа после ОТС при приеме эмпаглифлозина наблюдалось значительное снижение массы тела (р=0,05) и индекса массы тела (ИМТ) (р=0,04), а также систолического (р=0,03) и диастолического (р=0,03) артериального давления, что согласуется с результатами, опубликованными в исследовании EMPA-REG. Кроме того, наблюдалось незначительное снижение уровня HbA_1c на 0,6%. За 147 мес. лечения эмпаглифлозином не было зарегистрировано ни одного серьезного побочного эффекта, включая инфекции мочеполовой системы или эугликемический кетоацидоз, которые являются основными ограничениями приема иНГЛТ-2 в посттрансплантационный период [25].

Американское исследование 2021г продемонстрировало безопасность использования иНГЛТ-2 у пациентов с СД 2 типа после ОТС [26]. У 21 пациента наблюдалось значительное снижение массы тела (36±5,1 на исходном уровне vs 32±4,3 кг/м², p<0,001), уровня HbA_1c (7,5% на исходном уровне vs 6,6%, p<0,001), холестерина липопротеинов низкой плотности (65 (65,5-72) vs 57 (49,5-61,5) мг/дл, p=0,006), а также реже использовались инъекции инсулина. Аналогичные результаты применения эмпаглифлозина были получены в австралийском исследовании 2019г среди реципиентов донорского сердца с СД 2 типа [27]. У 22 пациентов на фоне лечения эмпаглифлозином наблюдалось значительное снижение медианной массы тела на 2,0 кг (р=0,003; среднее снижение 4,7±5,7) и соответствующее медианное снижение ИМТ на 1,3 кг/м² (р=0,004; среднее снижение 1,6±2,0) в сравнении с контрольной группой, принимавших другую сахароснижающую терапию. На протяжении 12 мес. лечения эмпаглифлозином гликемический контроль улучшился со средним снижением глюкозы на 6,6 ммоль/л. В данном исследовании эмпаглифлозин не оказывал существенного влияния на систолическое и диастолическое артериальное давление, что может быть следствием небольшой выборки исследования. В обоих исследованиях функция почек оставалась стабильной у пациентов, получавших эмпаглифлозин, по сравнению с пациентами, принимавшими другие гипогликемические препараты, что подчеркивает безопасность эмпаглифлозина в отношении почечной дисфункции. Кроме этого, иНГЛТ-2 хорошо переносились пациентами, без серьезных побочных эффектов, приводящих к прекращению терапии. В американском исследовании не было зарегистрировано побочных эффектов, таких как диабетический кетоацидоз, панкреатит или генитальные грибковые инфекции. В исследовании Cehic MG, et al. [27] наблюдалось обострение симптомов нарушения мочеиспускания и головокружение. Примечательно, что в группе эмпаглифлозина не наблюдалось инфекций мочеполовой системы. В двух описываемых исследованиях не было отмечено взаимодействия эмпаглифлозина с иммуносупрессивной терапией. Оба исследования подчеркивают безопасность и эффективность применения иНГЛТ-2 у пациентов с СД 2 типа после ОТС.

В настоящее время продолжается 3 фаза рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (исследование DAPAHRT; идентификатор ClinicalTrials.gov NCT05321706; предполагаемое завершение исследования в 2027г), изучающего протективное действие дапаглифлозина на функцию почек у реципиентов донорского сердца [28].

Представляет интерес американское исследование [29] дапаглифлозина среди детей с терминальной ХСН перед ОТС. Группа пациентов, получавших дапаглифлозин (n=22), была сопоставима с контрольной группой (n=44) по возрасту и основному диагнозу. Медианный возраст пациентов составил 13,8 года (диапазон 0,36-20,7). Реципиенты получали среднюю дозу дапаглифлозина 0,17 мг/кг 1 раз в день, терапия была прекращена за день до ОТС. По результатам не было зарегистрировано случаев тяжелой гипогликемии, эугликемического кетоацидоза и инфекций мочевыводящих путей. Доказано, что применение дапаглифлозина у детей с прогрессирующей ХСН до ОТС не было связано с нежелательными событиями в ближайшем послеоперационном периоде и увеличением сроков госпитализации после ОТС.

Американское исследование [30] представило клинический случай развития эугликемического диабетического кетоацидоза в периоперационный период ОТС у пациента с предиабетом на фоне приема дапаглифлозина. Известно, что липолиз является ключевым процессом в развитии эугликемического диабетического кетоацидоза, связанным с предоперационным использованием иНГЛТ-2 среди лиц с СД 1 или 2 типа. Предоперационное голодание, возможное сниженное потребление жидкости с ограниченным потреблением углеводов способствуют усилению липолиза, что приводит к β-окислению свободных жирных кислот с образованием кетоновых тел. иНГЛТ-2 дополнительно увеличивают уровень кетоновых тел в сыворотке крови за счет своего воздействия на почки. иНГЛТ-2 воздействуют на рецепторы SGLT-2, расположенные в проксимальных канальцах почек, которые реабсорбируют большую часть глюкозы, отфильтрованную почками. Рецепторы SGLT-2 регулируют почечный порог реабсорбции глюкозы, что приводит к повышенной глюкозурии, снижению гипергликемии и уровня инсулина. иНГЛТ-2 также могут воздействовать на рецепторы SGLT-2 в α-клетках поджелудочной железы. Сочетание сниженной выработки инсулина и стимуляции α-клеток поджелудочной железы приводит к повышению уровня глюкагона. Снижение соотношения инсулина к глюкагону приводит к кетогенному состоянию, поскольку выработка глюкагона способствует липолизу и кетогенезу в печени, что приводит к кетоацидозу [31]. Кроме того, сама хирургическая операция приводит к высвобождению стрессорных гормонов, таких как адреналин и кортизол, что приводит к острой инсулинорезистентности и кетогенезу, еще больше усугубляя эффекты иНГЛТ-2.

В 2022г в Австралийско-Новозеландском реестре клинических испытаний зарегистрировано исследование EMPA-Htx [32]. EMPA-Htx представляет собой рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эмпаглифлозина 10 мг в день в сравнении с плацебо после ОТС. 100 участников исследования были рандомизированы 1:1 и принимали эмпаглифлозин в течение 6-8 нед. после ОТС с последующим наблюдением в течение 12 мес. после ОТС. Данное исследование направлено на изучение безопасности и эффективности эмпаглифлозина у реципиентов донорского сердца. Результаты исследования предполагают установить эффективность эмпаглифлозина в снижении метаболических, сердечных и почечных осложнений у реципиентов донорского сердца. По завершению исследования иНГЛТ-2 могут быть использованы у реципиентов донорского сердца для профилактики осложнений и улучшения отдаленных исходов.

В 2025г были опубликованы результаты тайваньского многоцентрового когортного исследования среди реципиентов донорского сердца, принимавших иНГЛТ-2 [33]. Группа пациентов, принимавших иНГЛТ-2, имели более низкий риск диализа (ОР: 0,566; 95% ДИ: 0,385-0,833), отторжения и несостоятельности трансплантата (ОР: 0,873; 95% ДИ: 0,774-0,985), госпитализаций (ОР: 0,822; 95% ДИ: 0,739-0,916) и смерти по любой причине (ОР: 0,767; 95% ДИ: 0,627-0,938) по сравнению с контрольной группой. Однако не было установлено различий между двумя группами в рисках посттрансплантационной инфекции или сепсиса (ОР: 0,891; 95% ДИ: 0,739-1,075), ишемической болезни сердца (ОР: 1,044; 95% ДИ: 0,939-1,161) и усугубления СН (ОР: 0,915; 95% ДИ: 0,733-1,144).

Хотя иНГЛТ-2 рекомендованы при лечении СД, СН и ХБП, реципиенты трансплантации солидных органов были исключены из большинства клинических исследований, оценивающих применение иНГЛТ-2 [34-37]. Использование иНГЛТ-2 не рассматривается в текущих рекомендациях по трансплантации солидных органов у реципиентов при лечении гипергликемии, в первую очередь из-за побочных эффектов. Среди основных побочных эффектов выделяют инфекции мочевыводящих путей (6-8%), эугликемический кетоацидоз (<1%), острую почечную недостаточность (<1%), нарушения электролитного баланса (1-3%), гангрену Фурнье [38]. В опросе Walter K, et al., оценивающем текущую практику, связанную с применением иНГЛТ-2 у реципиентов солидных органов, 15% респондентов сообщили, что инфекция мочевыводящих путей была основной проблемой применения иНГЛТ-2, далее следовала острая почечная недостаточность и гиповолемия [39]. К наиболее неблагоприятному и редкому побочному эффекту иНГЛТ-2 относят гангрену Фурнье, представляющую собой некротизирующий фасциит, локализующийся в промежности и мочеполовой области, который может привести к полиорганной недостаточности и септическому шоку. К предрасполагающим факторам к развитию гангрены Фурнье относят СД 2 типа и иммуносупрессию [40]. Одним из эффектов иНГЛТ-2 является глюкозурия, натрийурез и связанный с ними повышенный осмотический диурез, который может приводить к изменениям концентрации иммуносупрессивных препаратов у пациентов в раннем периоде после ОТС и развитию почечной дисфункции [41].

Особо актуальным является изучение применение иНГЛТ-2 у реципиентов донорского сердца без СД. Полученные данные помогут выявить потенциальные преимущества или риски и улучшить общее ведение пациентов в посттрансплантационный период. Однако в настоящее время такие исследования отсутствуют.

Фиброз сердечного аллотрансплантата

Фиброгенез — системный патологический процесс, прогрессирование которого приводит к мультиорганному поражению от молекулярных нарушений до органной дисфункции с ухудшением качества и прогноза жизни. Фиброзирование миокарда характеризуется преобладанием синтеза коллагена I и III типа над его деградацией, что приводит к накоплению рубцовой ткани [42]. Ранее доказано, что фиброз миокарда увеличивает жесткость миокарда ЛЖ, нарушает систолическую и диастолическую функции миокарда, атриовентрикулярное проведение, способствует развитию нарушений ритма сердца [43].

Точные механизмы, запускающие процесс фиброза сердечного аллотрансплантата, до конца не установлены. Среди них выделяют васкулопатию сердечного аллотрансплантата, клеточно- и антитело-опосредованное отторжение, холодовое ишемическое повреждение трансплантата и реперфузионное повреждение. Предполагается, что старший возраст донора может привести к высокой распространенности уже существующего фиброза миокарда из-за не диагностированного ранее инфаркта миокарда [44]. Магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца с использованием техники позднего усиления гадолиния является эталонным стандартом визуализации in vivo очагового фиброза сердечного аллотрансплантата. Распространенность диагностированного фиброза трансплантата по данным МРТ сердца варьирует от 0% до свыше 50% [45]. В 2019г Hughes A, et al. установили связь фиброза сердечного аллотрансплантата у реципиентов донорского сердца с неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями, смертностью в отдаленном периоде ОТС [46]. В исследование были включены 152 реципиента донорского сердца в периоде 5,0±5,4 лет после ОТС. Фиброз сердечного аллотрансплантата был диагностирован у 18% пациентов с помощью МРТ сердца. При медианном наблюдении в 2,6 года фиброз сердечного аллотрансплантата был независимо связан со смертностью от любой причины и неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями (ОР: 2,88; 95% ДИ: 1,59-5,23, р<0,001) после поправки на васкулопатию сердечного аллотрансплантата, вид отторжения трансплантата, давность ОТС, ФВ ЛЖ и индексированный конечно-диастолический объем правого желудочка. В 2024г бельгийские ученые изучили клинические детерминантны и биомаркеры, коррелирующие с фиброзом миокарда после ОТС. В исследовании рассматривались клинические данные пациентов и биомаркеры фиброза (натрийуретический пептид типа B, фактор дифференцировки роста-15, галектин-3 и растворимый лиганд ST2). Из клинических данных — несоответствие веса донора и реципиента >30% (r=0,32, p=0,04), из биомаркеров — только натрийуретический пептид типа B были клинически значимыми для развития фиброза миокарда (r=0,35, p=0,04) [47].

Влияние ингибиторов SGLT-2 на фиброз миокарда в настоящее время активно изучается [48]. Так, Lee HC, et al. (2019г) доказали, что прием эмпаглифлозина уменьшает миокардиальный фиброз в условиях искусственно созданной модели СН у крыс [2]. В 2022г корейские ученые установили, что прием дапаглифлозина уменьшает диастолическую дисфункцию ЛЖ, фиброз миокарда у кроликов с СД 2 типа [3].

ХБП у реципиентов донорского сердца

ХБП — это персистирующее в течение ≥3 месяцев поражение почек, основой которого является фиброз и дисфункция нефронов. ХБП — часто встречающееся осложнение после ОТС, связанное с повышенной смертностью реципиента. По данным американских ученых ХБП встречается у 10,9% пациентов после ОТС и 6,9% пациентов после комбинированной трансплантации сердца и лёгких в течение 5 лет после оперативного вмешательства [49]. Выделяют следующие факторы, ассоциированные с повышенным риском ХБП после ОТС:

1) пожилой возраст реципиента, афроамериканская этническая принадлежность, повышенный ИМТ,

2) первоначальные заболевания сердца: кардиомиопатии, ишемическая болезнь сердца, клапанная болезнь сердца,

3) наличие сопутствующих заболеваний: артериальной гипертензии, СД 2 типа, цитомегаловирусной инфекции, рецидивирующей бактериальной инфекции,

4) острая почечная недостаточность в раннем послеоперационном периоде ОТС,

5) применение ингибиторов кальциневрина [50].

Согласно клиническим рекомендациям по ведению пациентов с ХБП, иНГЛТ-2 (дапаглифлозин и эмпаглифлозин) рекомендованы всем пациентам с ХБП и СД 2 типа, а также ХБП недиабетической этиологии со скоростью клубочковой фильтрации ≥20 мл/мин/1,73 м² для снижения рисков прогрессирования ХБП и сердечно-сосудистой смертности (класс доказательности IA)². Применение иНГЛТ-2 у реципиентов донорского сердца, вероятно, можно рассматривать как болезнь-модифицирующую терапию, связанную с нефропротективным эффектом.

Заключение

Реципиенты донорского сердца — особая группа пациентов, требующая тщательного наблюдения на протяжении всего периода после ОТС с целью снижения общего ССР. Васкулопатия сердечного аллотрансплантата, СД (в т.ч. посттрансплантационный), ХБП, а также фиброзирование миокарда донорского сердца, являются значимыми осложнениями после ОТС. Результаты зарубежных исследований показали, что иНГЛТ-2, а именно эмпаглифлозин и дапаглифлозин, безопасны и способны управлять ССР у пациентов после ОТС. Имеются предположения, что данная группа препаратов будет контролировать развитие васкулопатии сердечного аллотрансплантата, однако требуется дальнейшее изучение иНГЛТ-2 в этом направлении.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.