Статьи

Перечень материалов, опубликованных в Российском кардиологическом журнале. Образование в 2023 году

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ Дрень Е. В., Ляпина И. Н., Ганюков В. И., Иванова А. В., Стасев А. Н., Барбараш О. Л., Барбараш Л. С.ОСОБЕННОСТИ ДЛИТЕЛЬНОГО ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТКИ РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА НА ...

0
196
Статьи

Молекулярно-генетические маркеры инфаркта миокарда в сочетании с сахарным диабетом 2 типа

0
828
Изображение статьи

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в настоящее время сохраняют лидирующие позиции в структуре причин смертности населения в мировой статистике [1]. В России смертность от ССЗ в 2019г составила 46,3%, их них 28,4% приходится на ишемическую болезнь сердца (ИБС). В Новосибирской области смертность от ССЗ на 2,6% выше общероссийского уровня [2][3]. Другой не менее важной проблемой здравоохранения является сахарный диабет (СД), преимущественного 2 типа, поскольку на него отводится ~90% среди всех типов СД. Согласно данным, опубликованным Международной диабетической ассоциацией, к 2030г количество пациентов с СД в мире увеличится до 578 млн больных, а к 2045г достигнет 700 млн человек [4]. В России по данным регистра больных СД по состоянию на 01.01.2021 количество больных СД 2 типа составляет 4,43 млн человек. Однако все эксперты сходятся во мнении, что истинное количество пациентов с СД 2 типа в Российской Федерации в 2 раза выше, ~8-9 млн человек. Подтверждением тому является исследование NATION, результаты которого продемонстрировали, что доля не верифицированного СД 2 типа в России составляет 54%. Среди причин смертности пациентов с СД 2 типа первое место занимают сердечно-сосудистые осложнения (ССО). По данным федерального регистра СД на 01.01.2021 на долю ССЗ в структуре причин смертности пришлось 52%. Аналогичная ситуация характерна для мировой эпидемиологической ситуации. По данным IDF (International Diabetes Federation) каждые 8 секунд в мире умирает больной с СД, более половины случаев смерти связаны именно с ССО [5-7].

Главной задачей медицинского сообщества является разработка программ первичной и вторичной профилактики ССЗ, с целью снижения смертности больных. Поскольку наследственная предрасположенность играет большую роль в развитии СД 2 типа и ССО, перспективным направлением является генетическое тестирование с выявлением молекулярногенетических факторов риска. Основную роль в генетике заболеваний играют полногеномные ассоциативные исследования (GWAS). Первое исследование GWAS было проведено в 2005г, к настоящему времени известно более чем о 70 тыс. ассоциаций однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП), данные о которых собраны в общедоступном каталоге GWAS, созданном Национальным институтом исследования генома человека, Европейской лабораторией молекулярной биологии и Европейским институтом биоинформатики. Это позволяет использовать знания о молекулярно-генетических ассоциациях в рамках когортных исследований, проводимых в разных популяциях. В настоящем исследовании были изучены два генетических маркера: полиморфизм rs2464196 гена HNF1A (ген ядерного фактора гепатоцитов 1A) и полиморфизм rs11212617 гена ATM (ген серин/тирозин киназа), которые по результатам GWAS показали ассоциацию с развитием СД 2 типа, ССЗ. Ген HNF1A картирован на длинном плече 12-й хромосомы (12q24.31), кодирует ядерный (транскрипционный) фактор гепатоцитов 1А. Ген HNF1А регулирует работу >300 генов печени и поджелудочной железы, участвуя в углеводном и липидном обмене, синтезе белков острой фазы, также HNF1A регулирует экспрессию натрий глюкозного котранспортера 2 типа. Ген ATМ локализован на длинном плече хромосомы 11, кодирует белок серин/тирозин киназу. Второе название гена — ген атаксии-телеангиоэктазии. АТМ кодирует синтез клеточной протеинкиназы, которая, в свою очередь, участвует в синтезе липидов, процессе тромбобразования, синтезе и транспорте глюкозы [8][9].

Представленное исследование позволит определить ассоциации молекулярно-генетических маркеров, которые будут полезны для выявления когорты пациентов более высокого риска развития инфаркта миокарда (ИМ) в сочетании с СД 2 типа и дальнейшего выбора методов персонифицированного подхода ведения таких пациентов. Данная работа актуальна, поскольку полученные результаты вносят вклад в глобальную цель здравоохранения по снижению сердечно-сосудистой смертности.

Цель исследования: изучить ассоциации полиморфизмов rs2464196, rs11212617 с развитием ИМ в сочетании с СД 2 типа.

Материал и методы

В исследовании сформировано две группы. Основная группа включает 115 больных с ИМ с подъемом сегмента ST и СД 2 типа, группа сравнения — 116 пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST без сопутствующего СД 2 типа, госпитализированных в период с 1 декабря 2018г по 31 декабря 2019г в Региональный сосудистый центр № 1 Городской клинической больницы № 1 города Новосибирска. В работе выделено 3 этапа исследования. Первый этап исследования соответствует первым суткам госпитализации пациентов в стационар, второй этап — день выписки пациентов, третий этап (проспективная часть исследования) — через 12 мес. от момента настоящей госпитализации. В данной публикации приводятся результаты первого этапа исследования. Итак, на первом этапе всем включенным в исследование пациентам проводилась оценка анамнестических, клинико-демографических, функциональных, лабораторно-инструментальных параметров, данных молекулярно-генетического исследования (rs2464196 гена HNF1A, rs11212617 гена ATM).

Характеристика пациентов основной группы и группы сравнения. В основной группе выделено 55 мужчин и 60 женщин, в группе сравнения 60 мужчин, 56 женщин (p=0,554). Средний возраст пациентов в основной группе и группе сравнения составил 63,2±5,3 лет vs 63,6±5,4 лет (р=0,96), мужчин 62,3±5,5 лет vs 62,1±4,2 лет (р=0,98), женщин 64,3±4,9 лет vs 65,2±5,7 лет (р=0,93).

Локализация ИМ в основной группе отмечалась следующая: передняя локализация в 46,9% случаев (у 26 мужчин, 28 у женщин), нижняя локализация — в 49,6% случаев (у 27 мужчин, у 30 женщин), циркулярный ИМ отмечался в 3,5% случаях (у 2 мужчин, у 2 женщин). В группе сравнения: передняя локализация отмечалась в 29,3%, нижняя — в 66,4% случаев, циркулярный ИМ развивался в 4,3% случаях. При проведении селективной коронарографии в основной группе отмечалось в 12,2% случаев однососудистое поражение, в 87,8% случаев многососудистое поражение. В группе сравнения: однососудистое поражение отмечалось в 44,0% случаев, многососудистое поражение в 56,0% (р<0,001). Таким образом, статистически значимо в группе пациентов с СД 2 типа чаще отмечались передняя локализация ИМ (р=0,01), многососудистое поражение коронарного русла (р<0,001).

Лечение ИМ в обеих группах проводилось в соответствии с клиническими рекомендациями и стандартами оказания медицинской помощи, а именно: проведение фармакоинвазивной стратегии (тромболитическая терапия и чрескожное коронарное вмешательство) отмечалось у 26 пациентов (22,6%) основной группы и 25 пациентов (21,6%) группы сравнения; проведение инвазивной стратегии (чрескожное коронарное вмешательство) отмечено у 89 (77,4%) и 91 больного (78,4%), соответственно (p=0,847); назначение двойной антиагрегантной терапии выполнено у 99 пациентов (86,1%) основной группы и 108 пациентов группы сравнения (93,1%), в остальных случаях ситуация требовала дополнительного назначения антикоагулянта ввиду наличия фибрилляции предсердий (p=0,081) [10][11]. Представленные данные свидетельствуют о сопоставимости пациентов основной группы и группы сравнения по полу, возрасту и принципам лечения ИМ.

Средний возраст верификации диагноза СД 2 типа в основной группе равен 54,2±7,1 лет, длительность СД 2 типа на момент проведения исследования составляет 9,9±5,5 лет. Структура осложнений СД 2 типа: хроническая болезнь почек со снижением скорости клубочковой фильтрации до 60 мл/мин/1,73 м2 n=61 (53,0%), диабетическая ретинопатия n=60 (52,2%), периферическая полинейропатия n=105 (91,3%), значимый стеноз (>50%) брахиоцефальных артерий n=10 (8,7%), значимый стеноз периферических артерий n=19 (16,5%), синдром диабетической стопы n=3 (2,6%).

Лечение СД является важным фактором в развитии ССО, в связи с этим была проведена оценка сахароснижающей терапии в основной группе пациентов до развития ИМ. Мужчины получали следующее лечение: 14,5% — монотерапия метформином; 56,4% — комбинированная таблетированная терапия; 20,0% — комбинация таблетированных препаратов и инсулина; 9,1% — инсулинотерапия. Среди таблетированных препаратов особое внимание заслуживают лекарственные средства с доказанным кардиопротективным эффектом, а именно ингибиторы натрий глюкозного котранспортера 2 типа, прием которых зафиксирован у 10,9% мужчин. Женщины получали следующую терапию: монотерапия метформином — 6,7%; комбинированная таблетированная терапия — 50,0%; комбинация таблетированных препаратов и инсулина — 35,0%; инсулинотерапия — 8,3%. Препараты группы ингибиторов натрий глюкозного котранспортера 2 типа не использовались в лечении СД 2 типа у женщин.

Генотипирование молекулярно-генетических маркеров производилось следующим образом: осуществляли забор 10 мл венозной крови у пациентов основной группы и группы сравнения в период госпитализации по поводу развития ИМ. Затем из данного образца выделяли ДНК методом фенол-хлороформной экстракции с последующим определением полиморфизмов методом полимеразной цепной реакции в реальном времени (Real time PCR) с использованием зондов TaqMan, Thermo Fisher Scientific (USA) на приборе StepOnePlus (в соответствии с прилагаемой инструкцией фирмой производителя). После проводили статистическую оценку полученных данных в отношении генотипов полиморфизмов rs2464196 гена HNF1A, rs11212617 гена ATM.

Статистический анализ данных проводился с помощью пакета программ SPSS версии 23.0. Характер распределения количественных признаков определялся методом Колмогорова-Смирнова. При нормальном распределении количественные признаки представлены средними значениями и стандартным отклонением. Качественные показатели представлены в виде абсолютных чисел и/или относительных величин в процентах. При определении значимости генетических факторов сначала определяли частоты генотипов и аллелей полиморфизмов в основной группе и группе сравнения, оценивали соответствие частот генотипов равновесию Харди-Вайнберга. Ассоциации полиморфизмов проверялись с помощью критерия хи-квадрат по Пирсону, метода отношения шансов (ОШ) с 95% доверительными интервалами (ДИ). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05. Мощность выборки рассчитывалась при помощи формулы: Nmin=15,4*(p*(1-p))/W2, где: p — ожидаемое значение вероятности случайного события; W — ширина ДИ для значения вероятности. А также с использованием авторского калькулятора определения выборки через ОШ1. Проведение исследования было одобрено этическим комитетом (протокол № 111 от 29.11.2018). Все пациенты перед включением в исследование были информированы о предстоящем проекте и подписывали добровольное информированное согласие.

Результаты

В настоящем исследовании были проанализированы два ОНП (rs11212617 гена ATM, полиморфизм rs2464196 гена HNF1A) в отношении ассоциации данных маркеров с ИМ у больных СД 2 типа. Вначале оценили соответствие частот генотипов изучаемых ОНП равновесию Харди-Вайнберга: частота генотипов rs2464196 соответствовала равновесию ХардиВайберга (?2=1,5694); частота генотипов rs11212617 соответствовала равновесию Харди-Вайберга (?2=1,319). Затем провели анализ частоты генотипов и аллелей обоих полиморфизмов в основной группе и группе сравнения (использовали критерий хи-квадрата по Пирсону). После с целью выявления ассоциации изучаемых полиморфизмов с развитием ИМ при СД 2 типа использовали авторский калькулятор ОШ. Принцип работы которого изложен в ранее опубликованной нами статье [12].

При анализе частот генотипов полиморфизма rs2464196 гена HNF1A без разделения по полу, в основной группе частота генотипа АА rs2464196 достоверно выше по сравнению с группой сравнения (14,8% vs 5,2%, p=0,015). При разделении по полу достоверные различия сохранялись в группе женщин для генотипа АА (15,0% vs 1,8%, p=0,010). При анализе частот генотипов AG и GG полиморфизма rs2464196 гена HNF1A без разделения и с разделением по гендерному признаку достоверных различий не было выявлено (табл. 1).

При анализе частот генотипов AA, AC, CC rs11212617 гена ATM в основной группе и группе сравнения без разделения и с разделением по половому признаку выявлены достоверные различия для женщин по генотипу СС (13,3% vs 33,9%, p=0,009) (табл. 2).

При расчете ОШ для полиморфизмов rs2464196, rs11212617 в основной группе и группе сравнения без разделения по гендерному признаку выявлено, что носительство генотипа АА rs2464196 гена HNF1A в 3,18 раз чаще отмечается в основной группе пациентов (95% ДИ 1,206-8,387, р=0,015). Анализ других генотипов rs2464196 и rs11212617 не показал достоверных различий (табл. 3).

При анализе ОШ в основной группе и группе сравнения при разделении по полу для полиморфизма rs2464196 гена HNF1A в подгруппе мужчин не получено статистически значимых различий. Среди женщин выявлено, что носительство генотипа АА полиморфизма rs2464196 гена HNF1A в 9,7 раз чаще встречается в основной группе по сравнению с группой сравнения (ОШ =9,706, 95% ДИ 1,188-79,325, p=0,011).

При расчете ОШ для полиморфизма rs11212617 гена ATM в основной группе и группе сравнения при разделении по гендерному признаку достоверные различия получены в подгруппе женщин. Выявлено, что наличие генотипа СС полиморфизма rs11212617 выполняет условно протективную роль среди женщин (ОШ =0,300, 95% ДИ 0,119-0,757, р=0,009).

Следующим шагом мы провели оценку частоты аллелей изучаемых полиморфизмов в основной группе и группе сравнения с разделением и без разделения по половому признаку. В отношении полиморфизма rs2464196 гена HNF1A получены следующие данные: частота аллели А по сравнению с аллелью G в основной группе отмечалась в 1,6 раза чаще по сравнению с группой сравнения (ОШ =1,551, 95% ДИ 1,032-2,331, р=0,034). При разделении по гендерной принадлежности статистически значимых различий не выявлено (табл. 4).

Оценка частоты аллелей полиморфизма rs11212617 гена ATM и расчет ОШ показал достоверные различия только в группе женщин. Выявлена ассоциация аллели А с ИМ в сочетании с СД 2 типа (ОШ =1,728; 95% ДИ 1,022-2,892, р=0,040), при этом аллель С играет условно протективную роль (ОШ =0,579; 95% ДИ 0,346-0,978; р=0,040) (табл. 5).

Таблица 1

Частоты генотипов полиморфизма rs2464196 гена HNF1A

Таблица 2

Частоты генотипов полиморфизма rs11212617 гена ATM

Таблица 3

Ассоциации молекулярно-генетических маркеров с ИМ у пациентов с СД 2 типа без разделения по полу


Сокращения
: ДИ — доверительный интервал, ОНП — однонуклеотидный полиморфизм (номер в международной классификации), ОШ — отношение шансов, р — уровень значимости.

Таблица 4

Частоты аллелей полиморфизма rs2464196 гена HNF1A

Таблица 5

Частоты аллелей полиморфизма rs11212617 гена ATM

Обсуждение

В настоящем исследовании было проведено реплицирование данных GWAS в отношении двух полиморфизмов rs11212617 гена ATM и rs2464196 гена HNF1A. Показано, что наличие генотипа АА полиморфизма rs2464196 гена HNF1A ассоциировано с ИМ в сочетании с СД 2 типа в общей группе (ОШ =3,1895% ДИ 1,206-8,387, р=0,015) и среди женщин (ОШ =9,7% 95% ДИ 1,188-79,325, p=0,011). При определении значимости аллелей изучаемых генотипов выявлено, что наличие аллеля А ассоциировано с ИМ в сочетании с СД 2 типа, по сравнению с группой сравнения (ОШ =1,595% ДИ 1,032-2,331, р=0,034). При изучении ассоциации полиморфизма rs11212617 гена ATM с ИМ при СД 2 типа достоверно выявлено, что генотип СС выполняет условно протективную роль в отношении развития ИМ у женщин с СД 2 типа (ОШ =0,300, 95% ДИ 0,119-0,757, р=0,009); наличие аллеля С также выполняет условно протективную функцию в группе женщин (ОШ =0,579, 95% ДИ 0,346-0,978, р=0,040), аллель А ассоциирован с ИМ в сочетании с СД 2 типа (ОШ =1,728; 95% ДИ 1,022-2,892, р=0,040).

По данным литературы ген HNF1A в первую очередь ассоциируется с развитием MODY-диабета (HNF1A-MODY; MODY3) [13]. Кроме этого, в ряде исследований было показано, что полиморфизмы гена HNF1A ассоциированы с развитием ИБС, ИМ, СД 2 типа, дислипидемией и артериальной гипертензией [14]. Так, например, в одном из исследований была показана ассоциация полиморфизмов rs2464196, rs2259820, rs1169288 и rs2650000 гена HNF1A с ИБС и инсультом [8]. В отношении гена АТМ имеется несколько крупных исследований по ассоциации маркера rs11212617 с СД 2 типа и ССЗ. В исследовании, проведенном в Германии, авторы оценили ассоциацию полиморфизма rs11212617 гена АТМ с риском развития ИБС у мужчин. Показали, что аллель А полиморфизма rs11212617 гена АТМ ассоциирован с риском развития ИБС [15]. В другом исследовании по изучению влияния rs11212617 гена АТМ на эффективность лечения метформином авторы выявили, что данный полиморфизм играет роль не только в эффективности лечения СД 2 типа, но влияет на развитие ИБС и ИМ у пациентов с СД 2 типа [9]. Стоит отметить, что исследования по изучению ассоциаций полиморфизмов rs2464196 гена HNF1A и rs11212617 гена АТМ с риском развития ИБС не многочисленны, а по изучению ИМ у пациентов с СД 2 типа единичны. Это определило выбор данных молекулярно-генетических маркеров в нашем исследовании и позволило, соответственно цели работы, проверить наличие ассоциации rs2464196 гена HNF1A и rs11212617 гена ATM с вероятностью развития ИМ в сочетании с СД 2 типа.

Ограничения исследования. Данное исследование является локальным, ограничено небольшой выборкой пациентов. Планируется увеличение выборки и длительности исследования.

Заключение

В настоящем исследовании было проведено реплицирование данных GWAS в отношении двух ОНП: rs2464196 гена HNF1A, rs11212617 гена ATM. Выявлено, что наличие генотипа АА полиморфизма rs2464196 гена HNF1A ассоциировано с развитием ИМ в сочетании с СД 2 типа (ОШ =3,180, 95% ДИ 1,206-8,387, р=0,015 без разделения по полу, ОШ =9,706, 95% ДИ 1,188-79,325, p=0,011 в группе женщин). Полученные данные можно использовать при персонифицированном подходе оценки развития ИМ в сочетании с СД 2 типа.

Отношения и деятельность. Исследование выполнено в рамках бюджетной темы государственного задания Минздрава России № АААА-А18-118030790009-4 “Влияние различных стратегий лечения с использованием молекулярно-генетических маркеров на отдаленные исходы острого коронарного синдрома” и гранта Пфайзер № 63312535 “New prognostic markers of atrial fibrillation in patients with acute myocardial infarction and type 2 diabetes mellitus”.

Изрбражение pdf документа

Чтобы скачать статью войдите с логином и паролем от scardio.ru

Войти

Чтобы читать статью войдите с логином и паролем от scardio.ru

Ключевые слова

инфаркт миокарда молекулярно-генетические маркеры однонуклеотидные полиморфизмы сахарный диабет 2 типа сердечно-сосудистые заболевания

Для цитирования

Толмачева А.А., Ложкина Н.Г., Максимов В.Н., Гуражева А.А., Рагино Ю.И. Молекулярно-генетические маркеры инфаркта миокарда в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. Российский кардиологический журнал. 2022;27(2S):4605. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2022-4605

Скопировать

Авторы

Обсуждение

Подписаться
Уведомить о
0 комментариев
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии

Читать дальше