Изучение ассоциации полиморфизмов rs4646994 гена ACE и rs2070744 гена NOS3 с ремоделированием левого желудочка и гипертензивной реакции на физическую нагрузку у профессиональных спортсменов

Аннотация

Регулярные физические нагрузки высокой степени интенсивности у профессиональных спортсменов часто приводят к ремоделированию левого желудочка и формированию «спортивного» сердца. Кроме этого, частой реакцией сердечно-сосудистой системы на интенсивную, регулярную и длительную нагрузку является активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, также дающей вклад в формирование определенного фенотипа мышцы сердца и увеличение сердечно-сосудистого риска. Целью обзора было провести анализ современных данных о роли полиморфизмов rs4646994 гена ACE и rs2070744 гена NOS3 в развитии ремоделирования левого желудочка и гипертензивной реакции на физическую нагрузку у профессиональных спорт­сменов. Использовался систематический поиск литературы в базах PubMed, Scopus, Web of Science, eLIBRARY.RU и Cyberleninka. Анализировались оригинальные исследования, систематические обзоры и метаанализы полиморфизмов ACE и NOS3 у спортсменов. DD-генотип полиморфизма rs4646994 ACE является фактором риска ремоделирования левого желудочка и гипертензивной реакции на физическую нагрузку у профессиональных спортсменов. Полиморфизм rs2070744 NOS3 может модифицировать сосудистую реактивность. Необходимы дальнейшие проспективные исследования для определения клинической значимости генетического тестирования в спортивной медицине.

Интенсивные физические нагрузки у профессиональных спортсменов приводят к развитию адаптивного ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) и могут сопровождаться нагрузочной артериальной гипертензией (АГ). Индивидуальная вариабельность этих процессов может быть обусловлена генетическими факторами, в частности, полиморфизмами генов, регулирующих сердечно-сосудистую адаптацию к физическим нагрузкам [1][2].

Особое внимание привлекают полиморфизм rs4646994 (I/D) гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (ACE), который определяет активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и связан с развитием гипертрофии миокарда, а также полиморфизм rs2070744 гена эндотелиальной синтазы оксида азота (NO) (NOS3), регулирующий NO-зависимую вазодилатацию и сосудистую реактивность. По данным литературы, DD-генотип полиморфизма ACE встречается у 40-60% спортсменов с патологической гипертрофией миокарда и рассматривается как фактор риска жизнеугрожающих состояний, в то время как генотип GT полиморфизма NOS3 ассоциирован с неадекватными гемодинамическими реакциями на физическую нагрузку [3]. Однако комплексная оценка взаимодействия этих полиморфизмов в формировании сердечно-сосудистых адаптаций у профессиональных атлетов остается недостаточно изученной [4].

Цель исследования: провести анализ современных данных о роли полиморфизмов rs4646994 гена ACE и rs2070744 гена NOS3 в развитии ремоделирования ЛЖ и нагрузочной АГ у профессиональных спортсменов.

Методология исследования

Для проведения данного обзорного исследования был осуществлен систематический поиск и анализ научной литературы, посвященной изучению ассоциативной роли полиморфизмов rs4646994 гена ACE и rs2070744 гена NOS3 с ремоделированием ЛЖ и нагрузочной АГ у профессиональных спортсменов. Поиск литературных источников проводился в международных базах данных PubMed, Scopus, Web of Science, а также в отечественных научных ресурсах, включая eLIBRARY.RU и Cyberleninka. В качестве ключевых поисковых терминов использовались комбинации следующих понятий: «ACE polymorphism», «NOS3 polymorphism», «rs4646994», «rs2070744», «left ventricular remodeling», «exercise-induced hypertension», «athlete’s heart», «sports genetics», «cardiovascular adaptation».

Критериями включения служили оригинальные исследования, систематические обзоры и метаанализы, посвященные изучению генетических полиморфизмов ACE и NOS3 у спортсменов, работы по исследованию ремоделирования ЛЖ и нагрузочной АГ в спортивной популяции, а также фундаментальные исследования молекулярных механизмов действия изучаемых генетических вариантов. Исключались из анализа исследования с малым объемом выборки, дублирующие публикации, работы низкого методологического качества и исследования, не относящиеся к спортивной медицине. Особое внимание уделялось крупным метаанализам и систематическим обзорам, включая работы Ferreira CP, et al. и Shen J, et al., которые обеспечивали высокий уровень доказательности представленных данных. Анализ литературы проводился с учетом качества методологии исследований, размера выборок, этнической принадлежности участников и специфики спортивных дисциплин для обеспечения объективности и достоверности представленных результатов (рис. 1).

Результаты

Роль генетических полиморфизмов в спортивной генетике. Современные исследования в области спортивной медицины все чаще обращаются к генетическим факторам, определяющим адаптационные возможности сердечно-сосудистой системы спортсменов. Полиморфизмы генов ACE и NOS3 представляют особый интерес в аспекте развития ремоделирования ЛЖ и гипертензивной реакции на физическую нагрузку у профессиональных атлетов. Ген ACE играет ключевую роль в регуляции артериального давления (АД) через ренин-ангиотензиновую систему, в то время как ген NOS3 контролирует синтез NO, влияющего на вазодилатацию и сосудистый тонус. Полиморфизм rs4646994 гена ACE и rs2070744 гена NOS3 могут значительно модифицировать адаптацию сердечно-сосудистой системы к интенсивным физическим нагрузкам [5].

Комплексный систематический обзор и метаанализ, проведенный Ferreira CP, et al. (2024), включивший анализ 119 исследований случай-контроль, продемонстрировал значимость генетических полиморфизмов в формировании спортивных талантов и адаптационных возможностей профессиональных спортсменов [6]. В рамках анализа было идентифицировано 50 генов и 94 полиморфизма, ассоциированных с характеристиками спортивных способностей, включая выносливость, силу, мощность и скорость.

Полиморфизм ACE I/D (rs4646994) занял второе место по частоте упоминания в литературе (11,3% от всех исследований), что подтверждает его ключевую роль в детерминации спортивных способностей. Исследование установило, что носительство I-аллеля ассоциировано с видами спорта на выносливость, в то время как наличие D-аллеля более характерно для силовых и скоростно-силовых дисциплин [6]. Данная закономерность имеет принципиальное значение для понимания механизмов ремоделирования ЛЖ у спортсменов различных специализаций.

Полиморфизм NOS3 rs2070744 (-786T/C) также был включен в анализ как один из значимых генетических маркеров, влияющих на спортивную результативность. Zmijewski S, et al. продемонстрировали ассоциацию полиморфизмов NOS3 G894T (rs1799983) и -786T/C (rs2070744) с высокими достижениями пловцов, что указывает на важную роль генетических вариантов синтазы NO в адаптации сердечно-сосудистой системы к физическим нагрузкам [7].

В исследовании Курганова С. К. и др. (2025) по изучению роли генетических факторов в обеспечении уровня высокой физической активности и приверженности к здоровому образу жизни был проведен анализ полиморфизмов rs4646994 гена ACE и rs2070744 гена NOS3 у профессиональных спортсменов [8].

Исследование полиморфизма ACE rs4646994 (I/D) показало значительную распространенность данного генетического варианта среди всех групп спортсменов. Носительство I-аллеля доминировало во всех спортивных направлениях: в аэробных видах спорта оно составило 64,32%, в анаэробных — 72,00%, в скоростно-технических видах — 65,40% [8]. Биологически I-аллель ассоциирован с повышением эффективности аэробного метаболизма и адаптации к длительным физическим нагрузкам, что может влиять на процессы ремоделирования ЛЖ. D-аллель, напротив, связан с анаэробными способностями и краткосрочными высокоинтенсивными нагрузками, что может предрасполагать к развитию гипертензивной реакции на физическую нагрузку у спортсменов высокого уровня.

Анализ полиморфизма NOS3 rs2070744 (C/T) выявил преобладание C-аллеля во всех группах спортсменов: 85% в аэробных видах, 83,3% в анаэробных, 87,5% в скоростно-технических и 85,7% в смешанных видах спорта [8]. Данный полиморфизм влияет на синтез NO — ключевого регулятора сосудистого тонуса и эндотелиальной функции. C-аллель может способствовать более эффективной вазодилатации и адаптации сердечно-сосудистой системы к физическим нагрузкам, однако его ассоциация с ремоделированием миокарда и развитием гипертензивной реакции на физическую нагрузку у профессиональных спортсменов требует дальнейшего изучения.

Структурная характеристика исследуемых полиморфизмов и функциональные механизмы воздействия. Полиморфизм rs4646994 представляет собой инсерцию/делецию 287-парного фрагмента ДНК в 16-м интроне гена ACE. DD-генотип ассоциирован с повышенной активностью АПФ в плазме крови, на 50-100% выше по сравнению с II-генотипом, что приводит к усиленному образованию ангиотензина II и повышению периферического сосудистого сопротивления [9][10].

Полиморфизм rs2070744 локализован в промоторной области гена NOS3 и влияет на экспрессию эндотелиальной синтазы NO. CC-генотип ассоциирован со сниженной продукцией NO, что может способствовать эндотелиальной дисфункции и повышению АД [11].

Функциональные последствия полиморфизма rs4646994 гена ACE реализуются через сложные молекулярно-генетические механизмы, влияющие на сердечно-сосудистую адаптацию у профессиональных спортсменов [12]. DD-генотип характеризуется усиленной конверсией ангиотензина I в ангиотензин II, что активирует РААС и приводит к вазоконстрикции, увеличению периферического сосудистого сопротивления и стимуляции гипертрофических процессов в миокарде. У носителей DD-генотипа наблюдается статистически значимое преобладание среди пациентов с сердечно-сосудистой патологией, что подтверждает функциональную значимость данного полиморфизма [13][14].

Предполагаемые механизмы генетических влияний включают несколько взаимосвязанных патофизиологических путей. DD-генотип гена ACE характеризуется повышенной активностью РААС, что приводит к увеличению синтеза коллагена, развитию фиброза миокарда и формированию диастолической дисфункции ЛЖ. Одновременно происходит стимуляция процессов гипертрофии кардиомиоцитов через активацию внутриклеточных сигнальных каскадов, включающих протеинкиназы и факторы транскрипции, ответственные за синтез структурных белков миокарда [15][16].

Полиморфизм rs2070744 гена NOS3 оказывает дополнительное влияние на кардиоваскулярные адаптации через модуляцию эндотелиальной функции [17]. СС-генотип характеризуется снижением биодоступности NO, что приводит к эндотелиальной дисфункции и нарушению вазодилатации. В условиях физической нагрузки это проявляется неадекватным повышением периферического сосудистого сопротивления и постнагрузки на ЛЖ, что создает предпосылки для развития гипертензивной реакции на физическую нагрузку.

Синергический эффект обоих полиморфизмов реализуется через одновременное повышение вазоконстрикторных влияний (за счет активации РААС при DD-генотипе ACE) и снижение вазодилатирующих механизмов (вследствие редуцированной продукции NO при СС-генотипе NOS3) [18]. Это приводит к усилению гемодинамической нагрузки на сердечно-сосудистую систему в условиях интенсивных физических нагрузок и способствует развитию ремоделирования ЛЖ.

Ремоделирование ЛЖ у спортсменов. Современные исследования ремоделирования ЛЖ у профессиональных спортсменов демонстрируют сложные взаимосвязи между генетическими факторами и структурными адаптациями миокарда.

Rocha AWO, et al. (2020) в исследовании частоты полиморфизма ACE I/D среди спортсменов различных видов спорта установили, что представители силовых дисциплин характеризуются более высокой частотой DD-генотипа (31,2%) по сравнению со спортсменами на выносливость (18,7%, p<0,01) [19]. Это распределение коррелирует с различными паттернами ремоделирования ЛЖ: концентрической гипертрофией у силовых спортсменов и эксцентрической — у представителей видов на выносливость.

В работе McAuley ABT, et al. (2023) на выборке спортсменов-подростков продемонстрированы статистически значимые различия в паттерне адаптация в зависимости от полиморфизма I/D гена ACE. Индекс массы миокарда ЛЖ у носителей DD-генотипа составил 112,4±18,6 г/м², что достоверно превышало аналогичный показатель у спортсменов с II-генотипом (98,7±15,2 г/м², p<0,01). Толщина межжелудочковой перегородки также демонстрировала генотип-зависимые различия: 10,8±1,4 мм у DD-носителей vs 9,6±1,2 мм у II-носителей (p<0,05) [20].

Комплексный метаанализ Shen J, et al. (2021), включивший 29 исследований случай-контроль, выявил статистически значимую ассоциацию полиморфизма rs4646994 гена ACE с развитием структурных изменений миокарда. Исследование охватило >6700 участников и продемонстрировало достоверную связь данного полиморфизма как с дилатационным, так и с гипертрофическим фенотипами во всех основных генетических моделях наследования. Особенно важным является выявление значимых ассоциаций в азиатской популяции, что имеет прямое отношение к изучению генетических факторов адаптации сердечно-сосудистой системы у профессиональных спортсменов [21].

Данные о влиянии полиморфизма rs2070744 на ремоделирование ЛЖ у спортсменов крайне ограничены. Отдельные исследования показывают, что спортсмены с СС-генотипом гена ACE имеют тенденцию к большей толщине стенок ЛЖ, однако эти данные требуют подтверждения в более крупных исследованиях [22].

Гипертензивная реакция на физическую нагрузку. В недавнем исследовании Montes-de-Oca-García A, et al. (2021) показано, что молодые здоровые взрослые носители II-генотипа имеют более низкие значения систолического АД (109,4±12,3 мм рт.ст.) по сравнению с носителями DD-генотипа (116,4±11,8 мм рт.ст.) и ID-генотипа (116,7±6,3 мм рт.ст.), что указывает на протективный эффект II-генотипа в отношении АД [23].

В работе González Estrada G, et al. (2021) было проведено ассоциативное исследование полиморфизмов генов ACE, ACTN3 и PPARGC1A в двух европейских когортах атлетов силовых и скоростно-силовых видов спорта [24]. Анализ полиморфизма ACE I/D (rs4646994) продемонстрировал значимые различия в распределении генотипов между спортсменами и контрольной группой. Исследователи установили, что носители D-аллеля характеризуются повышенными уровнями АПФ, что приводит к более выраженному увеличению АД в ответ на физическую нагрузку и снижению максимального потребления кислорода по сравнению с носителями I-аллеля. Эти физиологические характеристики указывают на то, что делеционный вариант способствует развитию силовых качеств и анаэробных способностей, однако может предрасполагать к развитию гипертензивной реакции на физическую нагрузку у профессиональных спортсменов.

Также в исследовании González Estrada G, et al. (2021) была исследована роль полиморфизмов генов BDKRB2 и NOS3 в детерминации выносливости у участников соревнований Ironman [24]. Анализ полиморфизма -786T/C (rs2070744) гена NOS3 в группе из 188 триатлетов показал статистически значимую ассоциацию с показателями выносливости (p<0,05). Носители С-аллеля демонстрировали более высокие значения максимального потребления кислорода и лучшие результаты в дистанциях на выносливость. Одновременно было установлено, что данный полиморфизм влияет на вазодилатационные свойства эндотелия через модуляцию синтеза NO, что может оказывать протективное действие против развития гипертензивной реакции на физическую нагрузку. Корреляционный анализ выявил обратную зависимость между носительством С-аллеля и величиной прироста систолического АД при максимальной нагрузке (r=-0,34, p=0,02), что подтверждает кардиопротективные антиремоделирующие свойства данного генетического варианта у спортсменов высокой квалификации.

В работе Местниковой Е. Н. и др. (2018) было проведено комплексное исследование взаимосвязи полиморфизмов генов ACE и NOS3 с уровнем АД у 135 спортсменов-якутов, специализирующихся в единоборствах и циклических видах спорта. Авторы изучили распространенность АГ методом суточного мониторирования АД и установили, что у 56 (41,5%) спортсменов были зарегистрированы высокие значения АД, при этом статистически значимой зависимости от вида спорта не выявлено (χ²=3,48, df=1, p=0,062) [25].

Особое внимание в исследовании было уделено анализу полиморфизма rs4646994 гена ACE. Результаты исследования показали, что у лиц с высоким уровнем АД носительство D-аллеля составило 67,8% vs 48,1% у спортсменов с нормальным уровнем АД. Носительство гомозиготного генотипа DD гена ACE было выявлено у 25% спортсменов с АГ и лишь у 11,4% лиц с нормальным АД. Статистический анализ продемонстрировал, что отношение шансов при носительстве D-аллеля среди спортсменов с АГ в 2,0 раза выше (95% доверительный интервал, отношение шансов 1,1-3,7), а отношение шансов носительства гомозиготного генотипа DD превышает показатели носителей других генотипов в 2,5 раза (95% доверительный интервал, отношение шансов 1,03-6,5) [25].

Комбинированное влияние полиморфизмов. Единичные исследования, анализировавшие совместное влияние обоих полиморфизмов, показывают синергический эффект неблагоприятных исходов ремоделирования ЛЖ.

В исследовании Chae JH, et al. (2023) была проведена оценка ассоциативной роли полиморфизмов rs4646994 гена ACE и rs1815739 гена ACTN3 с развитием элитных качеств выносливости у корейских спортсменов [26]. В рамках данного case-control исследования было обследовано 934 элитных атлета (713 мужчин, 221 женщина) и отобрано 45 спортсменов чистой выносливости (36 мужчин, 9 женщин), специализирующихся в видах спорта, требующих «≥90% аэробного энергетического метаболизма», а также 679 здоровых не спортсменов корейцев (361 мужчина, 318 женщин) в качестве контрольной группы.

Анализ полиморфизма rs4646994 гена ACE показал статистически значимые различия в распределении генотипов между группами. Генотип ID гена ACE демонстрировал пограничную значимость (p=0,090), что указывает на потенциальную роль данного полиморфизма в детерминации функциональных характеристик сердечно-сосудистой системы и ремоделирования ЛЖ у спортсменов высокой квалификации. Носительство комплексных генотипов генов ACTN3-ACE также продемонстрировало значимые различия (p=0,014), при этом доминантные комплексные генотипы положительно влияли на показатели выносливости (p=0,039).

Особый интерес представляют результаты анализа комбинированного носительства полиморфизмов. Наличие генотипов генов РААС RX+II или XX+II было ассоциировано с 1,763-кратным повышением вероятности обладания превосходными способностями к выносливости по сравнению со здоровыми носителями группы контроля (90% доверительный интервал: 1,037-3,089). Эти данные свидетельствуют о синергичном эффекте носительства полиморфизмов генов ACTN3 и ACE в формировании фенотипа выносливости у профессиональных спортсменов.

Результаты исследования указывают на потенциальную связь между носительством определенных вариантов полиморфизмов rs4646994 гена ACE и особенностями ремоделирования ЛЖ у профессиональных спортсменов. I-аллель гена ACE, ассоциированный с пониженной активностью АПФ, может способствовать более благоприятному профилю адаптивных изменений миокарда в ответ на хронические физические нагрузки, снижая риск развития гипертензивной реакции на физическую нагрузку и ремоделирования сердца.

Обсуждение

Результаты настоящего обзора свидетельствуют о потенциальной клинической значимости полиморфизмов rs4646994 гена ACE и rs2070744 гена NOS3 в развитии ремоделирования ЛЖ и гипертензивной реакции на физическую нагрузку у профессиональных спортсменов. Анализ современной литературы подтверждает, что DD-генотип полиморфизма ACE демонстрирует более устойчивые ассоциации с патологическими изменениями миокарда ЛЖ по сравнению с полиморфизмом гена NOS3. Данные метаанализа Shen J, et al., включившего >6700 участников, убедительно демонстрируют статистически значимую связь полиморфизма rs4646994 с развитием структурных изменений миокарда как в дилатационной, так и в гипертрофической форме. Комплексное исследование Ferreira CP, et al., охватившее 119 работ типа случай-контроль, дополнительно подтверждает роль генетических факторов в формировании адаптационных возможностей сердечно-сосудистой системы у элитных атлетов.

Механистические основы выявленных ассоциаций связаны с функциональными особенностями изучаемых генетических вариантов. Полиморфизм rs4646994 гена ACE влияет на активность РААС, что непосредственно отражается на процессах гипертрофии миокарда и регуляции АД. Исследование Montes-de-Oca-García A, et al. продемонстрировало протективный эффект II-генотипа в отношении систолического АД, что имеет важное практическое значение для стратификации риска у спортсменов. Полиморфизм rs2070744 гена NOS3, регулирующий NO-зависимую вазодилатацию, может модифицировать сосудистую реактивность и гемодинамические ответы на физическую нагрузку, хотя данные по этому полиморфизму остаются менее однозначными.

Основными ограничениями существующих исследований являются относительно небольшие выборки, этническая гетерогенность популяций и различные критерии диагностики гипертензивной реакции на физическую нагрузку. Отсутствие стандартизации протоколов нагрузочного тестирования и недостаточный учет факторов тренировочного процесса также влияют на воспроизводимость результатов. Кроме того, большинство исследований имеют поперечный дизайн, что не позволяет установить причинно-следственные связи между генетическими вариантами и изучаемыми фенотипами. Недостаточно изучены взаимодействия между различными генетическими полиморфизмами и их модификация факторами внешней среды, что ограничивает возможности комплексной оценки генетического риска.

Выявление генетических маркеров риска может способствовать персонализации тренировочного процесса и раннему выявлению спортсменов группы риска. Понимание генетических основ индивидуальной вариабельности адаптации к физическим нагрузкам открывает перспективы для оптимизации медицинского мониторинга и разработки превентивных стратегий. Потенциальное практическое применение результатов генетического тестирования включает коррекцию тренировочных программ, более частое медицинское наблюдение спортсменов группы риска и раннее назначение профилактических мероприятий. Однако внедрение генетического тестирования в практику спортивной медицины требует дальнейших исследований и разработки соответствующих клинических рекомендаций.

Будущие исследования должны быть направлены на проведение крупных проспективных когортных исследований с унифицированными протоколами генотипирования и фенотипирования, изучение взаимодействия генов между собой и с факторами внешней среды, а также разработку комплексных генетических панелей для оценки сердечно-сосудистого риска у спортсменов. Только системный подход позволит реализовать потенциал персонализированной медицины в области спортивной кардиологии и обеспечить безопасность профессиональной спортивной деятельности.

Заключение

Анализ современной литературы свидетельствует о потенциальной роли полиморфизмов rs4646994 гена ACE и rs2070744 гена NOS3 в развитии ремоделирования ЛЖ и гипертензивной реакции на физическую нагрузку у профессиональных спортсменов. DD-генотип гена ACE демонстрирует более устойчивые ассоциации с изучаемыми фенотипами по сравнению с полиморфизмом NOS3. Однако существующие данные остаются противоречивыми и требуют проведения крупных проспективных исследований с унифицированными протоколами для окончательного определения клинической значимости данных генетических маркеров в спортивной медицине.

Дальнейшие исследования должны быть направлены на стандартизацию методов генотипирования и фенотипирования, изучение взаимодействия генов между собой и с факторами внешней среды, а также разработку генетических панелей для комплексной оценки сердечно-сосудистого риска у спортсменов. Только комплексный подход позволит реализовать потенциал персонализированной медицины в области спортивной кардиологии.

Отношения и деятельность. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 25-25-20159 «Ассоциативная роль полиморфных аллельных вариантов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с ремоделированием левого желудочка и нагрузочной артериальной гипертензией у профессиональных спортсменов как маркерами предрасположенности к формированию «спортивного» сердца», https://rscf.ru/project/25-25-20159, гранта Красноярского краевого фонда науки, в организации: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный Сибирский научно-клинический центр Федерального медико-биологического агентства».