Сравнение прямых пероральных антикоагулянтов с антагонистом витамина К у пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек IV и V стадий: систематический обзор и метаанализ

Аннотация

Цель. Сравнить эффективность и безопасность прямых пероральных антикоагулянтов (ПОАК) с антагонистом витамина К (АВК) у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) и хронической болезнью почек (ХБП) IV и V стадий.

Материал и методы. Нами был проведен поиск в базах данных PubMed, Google Scholar, Web of Science с 1990 по 2022гг исследований, в которых сравнивали ПОАК с АВК у пациентов с ФП и ХБП IV и V стадий. Для поиска статей использовалась стратегия ПВСИ: пациент, вмешательство, сравнение, исходы. Данные были извлечены пятью независимыми исследователями и подвергнуты метаанализу.

Результаты. Всего в данный метаанализ были отобраны 6 исследований. Из них: 3 рандомизированных контролируемых исследования (n=353), 3 ретроспективных (n=37470). В отношении эффективности ПОАК оказались сопоставимыми с АВК. В отношении безопасности ПОАК и АВК также не имели статистических различий: геморрагический инсульт, большие/малые/желудочно-кишечные кровотечения, общая смертность.

Заключение. В отношении эффективности и безопасности в общем показатели ПОАК оказались сопоставимыми с АВК.

Хроническая болезнь почек (ХБП) осложняется развитием фибрилляции предсердий (ФП) у каждого четвертого пациента [1]. В случае сочетания этих двух патологий увеличивается риск развития тромбоэмболических осложнений на фоне не менее высоких рисков развития кровотечения [2]. Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) является независимым предиктором ишемического инсульта/системной эмболии и кровотечения [3], в то время как назначение антикоагулянтов у пациентов с ФП лежит в основе профилактики развития тромбоэмболических осложнений. Эти данные актуализируют поиск наиболее эффективной и безопасной антикоагулянтной терапии у пациентов с ХБП IV-V стадий. До появления альтернативных вариантов антикоагулянтов с различной почечной экскрецией, параметрами безопасности и эффективности антагонист витамина К (АВК) служил препаратом выбора у пациентов с ФП [4]. Однако ряд клинических исследований, таких как ROCKET [5], ARISTOTLE [6], RE-LY [7], показали превосходство или сопоставимость назначения прямых пероральных антикоагулянтов (ПОАК) относительно назначения АВК у пациентов с ХБП I-III стадий [3]. При этом пациенты с ХБП IV-V стадий преимущественно были исключены из этих исследований в связи с высокими рисками наступления летального исхода и развития осложнений, в т.ч. кровотечений [8, 9]. Кроме того, прием АВК ассоциирован с кальцификацией сосудов, что дополнительно усугубляет течение заболевания и является стимулом для поиска альтернативной терапии [10]. Современная позиция экспертов относительно назначения антикоагулянтов и выбора конкретного препарата у пациентов с ХБП IV-V стадий заключается в том, что применение ПОАК у пациентов с ХБП IV стадии (клиренс креатинина 15 — <30 мл/мин) может быть рассмотрено «с осторожностью» в сниженных дозах с учетом клиренса данных препаратов; у пациентов с ХБП V стадии (клиренс креатинина <15 мл/мин), как и у пациентов, получающих заместительную почечную терапию гемодиализом, назначение данных препаратов не одобрено [10], т.к. результаты наблюдательных исследований ставят под сомнение пользу ПОАК у этой группы пациентов, а рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) не проводились [11].

Малочисленность клинических данных по использованию ПОАК у пациентов с ХБП IV-V стадий, с одной стороны, и допустимость их применения у лиц с СКФ 15-30 мл/мин/1,73 м² [9] на фоне более эффективного и безопасного использования этой группы препаратов у пациентов с ХБП I-III стадий, с другой стороны, актуализирует проведение исследований по их сопоставлению с варфарином. Целью нашего метаанализа было сравнение эффективности и безопасности ПОАК с АВК у пациентов с ФП и ХБП IV-V стадий.

Материал и методы

Систематический обзор и метаанализ выполнены в соответствии с международными рекомендациями (PRISMA)¹ (рис. 1). Для поиска статей использовалась стратегия ПВСИ (англ. PICO):

• пациент (Patient) — пациенты старше 18 лет с ФП и ХБП IV-V стадий;
• вмешательство (Intervention) — применение ПОАК;
• сравнение (Comparison) — применение АВК;
• исходы (Outcomes) — количество конечных точек: ишемический инсульт, системные эмболии, геморрагический инсульт, большие кровотечения, малые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, общая смертность.

Источники данных. Поиск литературы проводили в следующих базах: PubMed, Google Scholar, Web of Science с 1990 по 2022гг на предмет всех исследований, в которых использовалась терминология «kidney renal failure» (почечная недостаточность) или «terminal kidney failure» (терминальная почечная недостаточность), или «terminal chronic kidney disease» (терминальная ХБП), или «end-stage chronic kidney disease» (терминальная ХБП) или «Hemodialysis Patients» (пациенты, находящиеся на гемодиализе) или «chronic kidney disease» (хроническая болезнь почек);

• и «Atrial fibrillation» (ФП);
• и «NOAC» (новые оральные антикоагулянты) или «DOAC» (ПОАК);
• и «warfarine» (варфарин) или «Vitamin K antagonist» (антагонист витамина К) в заголовке или аннотации.

Отбор исследований. В исследование были включены все исследования, сравнивающие ПОАК и АВК у лиц с ХБП IV-V стадий и ФП. На рисунке 1 показана PRISMA-диаграмма отбора.

Критерии исключения:

• Исследования, в которых не сообщалось о клинических исходах;
• Статьи, в которых не вся группа имела ФП;
• Статьи, в которых пациенты имели СКФ >29 мл/мин/1,73 м².

Извлечение данных и оценка качества. Пять рецензентов независимо друг от друга извлекли данные, включая подробности публикаций, критерии включения/исключения, демографические данные пациентов, объем выборок и полученные результаты. Системные ошибки публикаций оценивались с помощью воронкообразного графика. Асимметричность графика свидетельствовала о системной ошибке публикации.

Анализ данных. В настоящий метаанализ включено 6 исследований, в которых были документированы эффективность и безопасность ПОАК среди пациентов с ФП и ХБП IV-V стадий. Три из них являлись РКИ, оставшиеся 3 — крупными нерандомизированными ретроспективными когортными исследованиями (неРРКИ). Во всех исследованиях имелась подгруппа пациентов, получавших АВК, а также подгруппа, получавшая один или несколько ПОАК. Таким образом, подгруппа, получавшая АВК, была выбрана в качестве референсной; подгруппы, получавшие ПОАК являлись основными в рамках настоящего метаанализа.

Изучаемые критерии эффективности и безопасности включали следующие конечные точки: общая смертность за время проведения исследования, системные артериальные эмболии, вновь возникшие ишемический инсульт, геморрагический инсульт, большие и малые кровотечения, при этом отдельно по возможности были выделены желудочно-кишечные кровотечения.

Аналитическая обработка данных и метаанализ выполнены с использованием R v.4.2 с подключением библиотек meta, mеtafor, dmetar.

Для оценки потенциального смещения разного рода использовались графики типа «светофор» отдельно для РКИ (RoB) и для неРРКИ (ROBINS-I).

В связи с ретроспективным характером половины исследований в качестве оценки размера взвешенного эффекта использовалось отношение шансов (ОШ).

На фоне существенных различий в размерах исследований, разного временного периода их проведения, различных типов дизайна исследований (РКИ/неРРКИ), а также различий по заявленным в исследованиях целям, в качестве основной модели для проведения метаанализа выбрана модель со случайными эффектами.

Гетерогенность оценивалась методом обратной дисперсии, для оценки дисперсии распределения эффектов в модели со случайными эффектами (?²) использован метод ограниченной оценки максимального правдоподобия (restricted maximum-likelihood estimator (REML). Оценка гетерогенности производилась с помощью расчета Q-статистики и ее значимости, I²-статистики Хиггинса и Томпсона.

Анализ чувствительности проведен по принципу leave-one-out с оценкой влияния исключения каждого исследования на взвешенный эффект и гетерогенность.

Оценка потенциального публикационного смещения проводилась визуально с помощью воронкообразных графиков, а также при расчете теста Петерса (в то же время результаты данного теста сомнительны с учетом малого количества исследований).

В качестве возможных подгрупп рассмотрены тип исследования и тип используемого антикоагулянта, а также их сочетание. На фоне малого количества включенных в метаанализ исследований, результаты анализа подгрупп носят в целом гипотезообразующий характер; приведенные результаты традиционно используемого Q-теста (Omnibus test) и его значимости также представляются сомнительными, что является ограничением настоящего исследования [12, 13]. При анализе подгрупп использована общая ?² по всем исследованиям без перерасчета по подгруппам, такой подход рекомендован при данном типе анализа при условии малого количества исследований в метаанализе [13, 14].

В связи с существенными вышеуказанными различиями в исследованиях, а также их малым количеством в метаанализе, от проведения сетевого метаанализа решено воздержаться (противоречит базовому постулату о транзитивности включаемых исследований согласно Кокрановским рекомендациям² до появления большего количества аналогичных исследований.

Результаты

Оценка качества включенных в метаанализ исследований

Включенные в метаанализ 6 исследований содержат информацию о 34573 пациентах.

Среди 3 РКИ одно исследование проведено в Российской Федерации. Исследование Pokorney S³ было остановлено в связи с отсутствием финансирования, однако часть его результатов доступна. Остальные РКИ проведены в соответствии с протоколами и включали небольшие выборки. Таким образом, вероятность смещений на различных этапах проведения данных исследований расценивается как достаточно низкая. Ниже представлен график — «светофор» по РКИ (рис. 2). Три включенных когортных исследования по-разному декларировали оценку конечных точек, учет критериев безопасности и эффективности. Цели данных исследований также несколько различались, что потенциально может привести к конфаундингу при оценке взвешенного эффекта. В целом авторы метаанализа расценивают все неРРКИ, как имеющие те или иные источники смещения вплоть до умеренного (рис. 3).

Клиническая характеристика пациентов

Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1.

В исследования включены 34573 пациента, получавшие терапию АВК, 281 — дабигатраном, 2433 — апиксабаном и 536 — ривароксабаном. В целом группы были сопоставимы по основным демографическим показателям.

Оценка критериев эффективности

Основной целью приема антикоагулянтов среди пациентов с ФП является профилактика тромботических и тромбоэмболических осложнений. Среди критериев эффективности были оценены развитие нового ишемического инсульта и системные артериальные эмболии.

Ишемический инсульт

В отношении ишемического инсульта ПОАК в целом оказались сопоставимыми с АВК, ОШ =0,95 (0,48; 1,88), р=0,88 (рис. 4). Единственным исследованием, где АВК оказывал более благоприятный эффект, являлось исследование Siontis KC, et al. [4]. Визуально на воронкообразном графике результаты РКИ смещены больше в сторону преимущества ПОАК, однако 2 крупных неРРКИ уравновешивают их влияние. Результаты теста Петерса также говорят скорее об отсутствии публикационного смещения (рис. 5).

Системные эмболии

Информация о системных эмболиях была доступна в 4-х исследованиях, где эффект оказался разнонаправленным. Из 4 исследований только одно РКИ (De Vriese AS, et al. [16]), в котором, однако, достижения конечной точки не отмечалось. Взвешенный эффект говорит об эквивалентной эффективности ПОАК и АВК, ОШ =0,99 (0,30; 3,27), р=0,98 (рис. 6). Для оценки потенциального публикационного смещения с 3-мя исследованиями использован только воронкообразный график, исследования расположены относительно симметрично, говорить о признаках явного смещения нельзя (рис. 7).

Оценка критериев безопасности

Среди критериев безопасности были оценены как те, что напрямую связаны с приемом антикоагулянтов в виде геморрагических осложнений, так и косвенно, в виде общей смертности. Безусловно, среди пациентов с ХБП IV-V стадий могут отмечаться коагулопатии той или иной степени помимо обусловленных приемом антикоагулянтов, а смертность, с учетом отягощенности по нарушению ритма сердца, обусловлена вполне известными причинами.

Геморрагический инсульт

В отношении такого грозного осложнения, как геморрагический инсульт, информация была доступна по 5 исследованиям. В исследовании Slontis KC, et al. [4] отмечалось преимущество АВК, по остальным исследованиям точечная оценка сместилась в сторону преимущества ПОАК, которое было значимым лишь в исследовании Chan KE, et al. [15]. Взвешенный эффект не показал значимого преимущества ПОАК или АВК, ОШ =0,56 (0,19; 1,64), р=0,29 (рис. 8). Визуально более крупные исследования с небольшой ошибкой сгруппированы около взвешенного эффекта, в то время как небольшие РКИ смещены левее. Тест Петерса демонстрирует низкую вероятность публикационного смещения (рис. 9).

Большие кровотечения

Крупные неРРКИ Chan KE, et al. [15] и Siontis KC, et al. [4] демонстрируют преимущество АВК над ПОАК, по остальным исследованиям, среди которых все РКИ, лучше ПОАК, причем в РКИ De Vriese AS, et al. [16] ПОАК значимо превосходят АВК. Взвешенный эффект не указывает на явное преимущество ПОАК или АВК, ОШ =0,92 (0,54; 1,56), р=0,75 (рис. 10). По результатам теста Петерса вероятность публикационного смещения низка, однако визуально можно отметить, что результаты сосредоточены со стороны, где ПОАК имеют преимущество по эффекту (рис. 11).

Малые кровотечения

Интерпретация данной конечной точки несколько расходилась от исследования к исследованию. Возможность провести анализ данного осложнения имелась для 5 исследований. В целом при сравнении ПОАК и АВК результаты исследований демонстрируют разнонаправленный характер, взвешенный эффект не указывает на преимущество ПОАК или АВК, ОШ =0,80 (0,52; 1,23), р=0,31 (рис. 12). Визуальный анализ и результаты теста Петерса свидетельствуют о низкой вероятности публикационного смещения (рис. 13).

Желудочно-кишечные кровотечения

Для анализа конечной точки в виде желудочно-кишечных кровотечений доступны результаты 5 исследований. Сравнение безопасности в отношении ПОАК и АВК не выявило преимуществ, ОШ =0,87 (0,44; 1,69), р=0,65 (рис. 14). Визуальная оценка демонстрирует определенную тенденцию к смещению в сторону преимущества ПОАК, однако результаты теста Петерса не значимы (рис. 15).

Общая смертность

Результаты по общей смертности были доступны для всех РКИ и 1 неРРКИ. В целом преимущества АВК или ПОАК не отмечалось, ОШ =1,36 (0,68; 2,71), р=0,38 (рис. 16).

Обсуждение

Насколько нам известно, это первый метаанализ, в котором исследуются профили эффективности и безопасности ПОАК по сравнению с АВК у пациентов с ФП и ХБП IV-V стадий. В отличие от других метаанализов [15][17], которые включали пациентов с различными стадиями ХБП или пациентов, получающих заместительную почечную терапию гемодиализом, мы сосредоточились на пациентах именно с IV-V стадиями ХБП и ФП, которые отдельно не представлены в предыдущих исследованиях и при тщательном разборе включенных исследований включали больных не только с ФП, но и с тромбозом глубоких вен и тромбоэмболиями легочных артерий.

Наш метаанализ представляет собой всесторонний обзор текущих данных шести клинических испытаний по использованию ПОАК и АВК у пациентов с ФП и ХБП IV-V стадий в отношении безопасности и эффективности, а также отдельный разбор по подгруппам ПОАК препаратов. Он включал 3 РКИ (одно из исследований было проведено российскими авторами) и 3 ретроспективных исследования. В этот систематический обзор были включены 37823 пациента с ФП и ХБП IV-V стадий, из которых 3250 (8,6%) принимали ПОАК и 34573 (91,4%) принимали АВК. Результат показал, что ПОАК были так же эффективны как варфарин в профилактике инсульта и системной эмболии, и безопасны в отношении геморрагического инсульта, больших, малых и желудочно-кишечных кровотечений, летальных исходов.

Результаты ранее опубликованного метаанализа [17] сравнения ПОАК и АВК у больных с ФП, получающих заместительную почечную терапию диализом, показали, что ПОАК были так же эффективны, как АВК, в профилактике инсульта и безопасны в отношении развития геморрагического инсульта, больших кровотечений и желудочно-кишечных кровотечений. Однако ПОАК были связаны с более высокой частотой системной эмболии, малых кровотечений и летальных исходов по сравнению с АВК.

Одним из основных преимуществ ПОАК перед АВК является отсутствие необходимости в лабораторном контроле. Однако в некоторых когортах пациентов, включая пациентов, находящихся на диализе, может быть важно установить либо фактическую концентрацию ПОАК (количественно), либо эффект ПОАК (качественно). Ни в одном из включенных исследований не оценивали уровень или эффект ПОАК, что может отражать реальную ситуацию с мониторингом ПОАК.

Ограничения исследования. В наш систематический обзор было включено небольшое количество исследований и пациентов, меньшая часть из этих исследований является РКИ. Следовательно, трудно прийти к окончательным выводам из-за ограниченных данных. В частности, данные из обсервационных исследований следует интерпретировать с осторожностью, поскольку даже в согласованных когортах, вероятно, существует высокая степень систематической ошибки отбора при распределении пациентов по одному из методов. Кроме того, использовались разные препараты ПОАК в разных дозах. Кроме того, включенные исследования имели гетерогенные критерии включения/исключения и различные определения каждого исхода и продолжительности наблюдения. Как и в других метаанализах, определение конечной точки может варьировать в зависимости от результатов исследования безопасности и эффективности. В некоторых исследованиях нет четкого определения подтипов инсульта, системной эмболии и подтипов кровотечения (большого или малого). Кроме того, не уточнена этиология кровотечения, особенно кровоизлияния в мозг.

Заключение

Cогласно проведенному систематическому обзору и метаанализу у пациентов с ФП и ХБП IV и V стадий: не было выявлено статистически значимого превосходства ПОАК или АВК в отношении эффективности в виде снижения риска инсульта и системной эмболии. По безопасности у этой категории пациентов также не было приоритета у ПОАК или АВК в отношении геморрагического инсульта, больших кровотечений, малых кровотечений, желудочно-кишечных кровотечений, общей смертности. Таким образом, в отношении эффективности и безопасности ПОАК и АВК оказались сопоставимыми.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.