Влияние оценки фракционного и моментального резерва кровотока на клинические исходы чрескожного коронарного вмешательства: систематический обзор, метаанализ и анализ методом метарегрессии

Фракционный резерв кровотока (ФРК) в настоящее время является золотым стандартом определения функциональной значимости сужения при наличии пограничных стенозов в коронарных артериях (КА) [1]. На данный момент значение ФРК ?0,8 определено как пороговый показатель гемодинамической значимости сужения и отражено в существующих рекомендациях по реваскуляризации миокарда [2][3]. Однако, как показано в исследованиях, имеется частое несоответствие между ангиографической и гемодинамической степенью тяжести коронарных стенозов. Так, по данным рандомизированного клинического исследования (РКИ) FAME, только 35% стенозов, оцененных визуально как 50-70%, оказались гемодинамически значимыми [4]. В подгруппе визуальной оценки сужения в диапазоне 71-90% ~20% стенозов оказались незначимыми. Только в случае визуальной оценки стеноза как >90% по диаметру достигалось достаточное соответствие данным его гемодинамической оценки (~96% совпадений). Согласно результатам данного исследования реваскуляризация миокарда методом чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) под контролем оценки ФРК в дополнение к ангиографии по сравнению с визуальной оценкой сужения КА статистически значимо снижала частоту комбинированной конечной точки, включавшую смерть, нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) и повторную реваскуляризацию в течение 1 года наблюдения. Однако в отношении отдельных компонентов первичной конечной точки в виде смертности, нефатального ИМ и повторной реваскуляризации миокарда статистически значимых различий обнаружено не было [4]. Кроме того, в большинстве последующих небольших РКИ и нескольких обсервационных исследованиях стратегия ЧКВ под контролем оценки ФРК в дополнение к ангиографии не продемонстрировала преимуществ в отношении прогноза по сравнению с визуальной оценкой сужения КА по данным коронарной ангиографии (КАГ). Отметим, что большинство данных исследований были одноцентровыми с небольшими размерами выборки и небольшим количеством событий.

Моментальный резерв кровотока (мРК) — недавно разработанный метод определения функциональной значимости сужения, который не требует введения агентов, вызывающих гиперемию, в частности аденозина, а также имеет ряд преимуществ по сравнению с ФРК [1]. Хотя существуют некоторые различия между ФРК и мРК в результатах определения функциональной значимости сужения, на данный момент согласно результатом двух многоцентровых РКИ iFR-SWEDEHEART и DEFINE-FLAIR [5][6], статистически значимой разницы в отношении основных конечных точек в зависимости от метода определения функциональной значимости сужения КА обнаружено не было.

В свете вышеуказанных данных нами был проведен систематический обзор и метаанализ исследований, в которых проводилась реваскуляризация миокарда методом ЧКВ под контролем показателя ФРК в дополнение к ангиографии по сравнению с визуальной оценкой сужения КА исключительно по данным КАГ, а также сравнение двух методов физиологической оценки гемодинамической значимости сужений (ФРК и мРК).

Материал и методы

Поиск публикаций и отбор исследований. Алгоритм поиска информации был разработан в соответствии с требованиями и положениями отчетности для систематических обзоров и метаанализов (PRISMA) [7] в базе данных PubMed (Medline), Google Scholar. Последний поиск данных для включения в данный анализ был проведен 15 октября 2022г. Для поиска данных в базах данных PubMed (Medline) мы использовали следующие ключевые слова: ((percutaneous coronary intervention) OR (PCI) OR (coronary revascularization)) AND ((coronary angiography)) AND ((ffr) OR (fractional flow reserve)) AND ((ifr) OR (instantaneous free-wave ratio) OR (wave?free ratio)). Для поиска в базе данных Google Scholar использовали запрос: percutaneous coronary intervention, PCI, coronary angiography, ffr, fractional flow reserve, ifr, instantaneous free-wave ratio, wave?free ratio. Для отбора подходящих исследований для включения в этот систематический обзор и метаанализ, двое авторов независимо друг от друга изучили абстракты и полнотекстовые отчеты на соответствие критериям включения.

Критерии включения/исключения. Критериями включения первичных исследований в систематический обзор с последующим метаанализом были: исследования с доступом к полным текстам; все участники были взрослыми (18 лет и старше); исследования с адекватно представленными исходными данными, в частности о частоте развития конечных точек. В систематический обзор включены как РКИ, так и обсервационные исследования, в т.ч. регистры, в которых проводилось сравнение стратегии реваскуляризации миокарда методом ЧКВ по данным ФРК/мРК со стратегией реваскуляризации миокарда основанной на данных КАГ. Нижним порогом длительности периода наблюдения за пациентами был установлен срок 12 мес. (средний период). Статьи на других языках кроме английского, описания отдельных случаев, доклинические исследования, обзоры и мнения экспертов исключались из метаанализа.

Оценка методологического качества. Оценка систематической ошибки (Risk of bias) проводилась в соответствии с Кокрановскими критериями оценки методологического качества РКИ (RoB 2 tool). В случае обсервационных исследований проводилась по шкале оценки качества когортных исследований Ньюкасл-Оттава [8]. Все несоответствия устранялись путем обсуждения авторами работы.

Результаты

Результаты поиска литературы. В результате поиска по ключевым словам в базе данных PubMed (Medline), Google Scholar всего найдено 184 публикации. Число публикаций после удаления дубликатов составило 165. После анализа заголовков и их аннотаций поставленной цели соответствовали 39 публикаций. Полнотекстовый скрининг прошли 23 публикации. Таким образом, окончательно в наш обзор было включено 14 исследований, процесс отбора релевантных исследований показан на рисунке 1.

Общая характеристика исследований

Общее количество пациентов в РКИ [4][9-13], включенных в данный анализ, составило — 2193. Средний возраст пациентов составил 64,2 года. Средняя продолжительность периода наблюдения составила 28 мес. В трех обсервационных ретроспективных исследованиях [14-16] общее количество пациентов составило 2313 пациентов. Учитывая, что обсервационные исследования подвержены влиянию вмешивающихся факторов (конфаундеров), указанные ретроспективные исследования были исключены из объединенного анализа. Однако мы провели анализ результатов последних крупных регистров [17-19] в отношении влияния на прогноз стратегии реваскуляризации с оценкой ФРК в дополнение к ангиографии, общее количество пациентов в данных регистрах составило 176462 пациента. Данные о дизайне исследования, исходных характеристиках пациентов обобщены в таблицах 1 и 2.

Сравнительный анализ стратегии реваскуляризации под контролем ФРК по сравнению со стратегией реваскуляризации миокарда под контролем КАГ по данным РКИ

Риск систематической ошибки во включенных исследованиях

При визуальной оценке воронкообразной диаграммы для MACE отмечается некоторая правосторонняя асимметрия, которая свидетельствует о системной ошибке публикации (рис. 3). Данное заключение было подтверждено количественными результатами теста Эггера: t=1,93; p=0,06. В отношении смертности от всех причин и ИМ при визуальной оценке воронкообразных диаграмм наличие выраженной асимметрии обнаружено не было (рис. 3). При оценке теста Эггера для ИМ получен статистически незначимый результат, t=0,52; p=0,33. Однако для показателя смертности от всех причин при оценке теста Эггера получен статистически значимый результат, t=3,70; p=0,02.

Анализ методом метарегрессии

Анализ методом метарегрессии не выявил каких-либо доказательств модификации эффекта частоты острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST (ОКСбпST) во включенных исследованиях на развитие ИМ, MACE, смертности от всех причин, Q=0,09, p=0,77; Q=0,71, p=0,40; и Q=0,52, p=0,47, соответственно. Диаграммы анализа методом метарегрессии ОР ИМ и MACE в зависимости от частоты ОКСбпST представлены на рисунках 4 и 5, соответственно.

Сравнительный анализ стратегии реваскуляризации миокарда под контролем ФРК по сравнению со стратегией реваскуляризации под контролем КАГ по данным крупных регистров

Как уже отмечалось, недавно проведены три крупных регистра [17-19], в которых общее количество пациентов в группе пациентов со стратегией реваскуляризации миокарда методом ЧКВ под контролем ФРК составило 11450, в группе же КАГ составило — 165012.

В отличие от вышеуказанных РКИ в данных регистрах общее включенное количество пациентов и частота развития конечной точки позволила определить в качестве основной первичной конечной точки — смертность от всех причин. Кроме того, в исследовании V?lz S, et al. [18] были представлены данные о риске развития рестеноза или тромбоза стента в зависимости от стратегии реваскуляризации миокарда. В исследовании Parikh RV, et al. [17] кроме данных о риске общей смертности были представлены данные о риске развития ИМ, повторной реваскуляризации миокарда и композитной точки, включающей вышеуказанные события. Наконец, в недавно опубликованном регистре Hong D, et al. [19] были представлены данные о риске развития ИМ, незапланированной реваскуляризации миокарда и сочетания ИМ и смертности в зависимости от стратегии реваскуляризации миокарда (табл. 3).

В вышеуказанных исследованиях были представлены данные ОР, полученные в результате многофакторного регрессионного анализа Кокса (табл. 4). Данные значения ОР в зависимости от конечной точки исследования в дальнейшем были объединены в метаанализе. Метаанализ показал, что стратегия реваскуляризации миокарда методом ЧКВ со стентированием КА, ориентированная на ФРК, была ассоциирована со статистически значимо меньшим риском смерти от всех причин (ОР: 0,74; 95% ДИ: 0,63-0,87; p=0,0003) по сравнению со стратегией реваскуляризации миокарда, ориентированной лишь на данные КАГ (рис. 6). При оценке теста Эггера получен статистически незначимый результат, t=2,33; p=0,129.

Тем не менее первые два регистра SCAAR и VA не смогли показать конкретные результаты, которые могли бы способствовать снижению смертности при ФРК-ориентированном подходе [17][18]. ИМ как ключевой исход, который мог бы повлиять на смертность, не изучался в регистре SCAAR [18], и не различался в зависимости от применения ФРК в регистре VA [17] (0,64% vs 0,79% для ФРК-ЧКВ и КАГ-ЧКВ, соответственно; ОР: 0,77; 95% ДИ: 0,47-1,27; р=0,31). Только в недавнем крупнейшем регистре Hong D, et al. удалось продемонстрировать статистически значимо меньший риск развития ИМ при ФРК-ЧКВ (ОР: 0,75; 95% ДИ: 0,59-0,96; р=0,02) по сравнению с КАГ-ЧКВ [19].

Сравнительный анализ стратегии реваскуляризации под контролем мРК по сравнению со стратегией реваскуляризации миокарда под контролем ФРК

В рандомизированных исследованиях DEFINE-FLAIR [5] и iFR-SWEDEHEART [6] проводилось сравнение стратегии реваскуляризации миокарда методом ЧКВ под контролем мРК по сравнению со стратегией под контролем ФРК в отношении развития неблагоприятных исходов в течение 12 мес. Первичной конечной точкой в исследованиях являлась комбинированная конечная точка (MACE), включающая смертность от всех причин, нефатальный ИМ и незапланированную реваскуляризацию миокарда в течение 12 мес. после процедуры. Основными вторичными конечными точками были частота каждого компонента первичной конечной точки в течение 12 мес. после ЧКВ. Метаанализ показал отсутствие статистически значимой разницы между группами в частоте развития комбинированной конечной точки (MACE) (ОШ: 0,97; 95% ДИ: 0,76-1,23; p=0,81). Не было обнаружено также статистически значимой разницы между группами в частоте развития каждого компонента первичной конечной точки, а именно развития смерти от всех причин (ОШ: 0,66; 95% ДИ: 0,40-1,10; p=0,11), ИМ (ОШ: 0,83; 95% ДИ: 0,56-1,24; p=0,37) и незапланированной реваскуляризации миокарда (ОШ: 1,16; 95% ДИ: 0,88-1,55; p=0,29) (рис. 7).

Таким образом, согласно данным двух крупных рандомизированных исследований стратегия реваскуляризации миокарда под контролем мРК продемонстрировала аналогичный клинический результат по сравнению со стратегией под контролем ФРК у пациентов с хроническим и ОКСбпST в течение 12 мес. наблюдения.

Обсуждение

В нашем исследовании в результате объединенного анализа данных РКИ в группе пациентов с ЧКВ под контролем ФРК в дополнение к ангиографии отмечалась статистически значимо меньшая частота ИМ по сравнению с визуальной оценкой сужений КА исключительно по данным ангиографии. Кроме того, в отношении MACE и повторной реваскуляризации миокарда также отмечалась тенденция к меньшей частоте событий в группе ФРК-ЧКВ (p<0,1).

За последние несколько лет опубликованы ряд метаанализов, однако они показали противоречивые результаты, так, в 2018г Verardi R, et al. проведен сетевой метаанализ для оценки эффективности и безопасности стратегии ФРК и мРК по сравнению с КАГ. Авторами показано, что через 12 мес. показатели MACE и смертности от всех причин не отличались между группами. В то же время у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) как ФРК, так и мРК снижали риск последующего ИМ по сравнению с КАГ [20].

В систематическом обзоре и метаанализе, опубликованном в декабре 2022г [22], авторами не было обнаружено различий в отношении смертности от всех причин, ИМ или незапланированной реваскуляризации миокарда. Тем не менее число пациентов, перенесших плановую реваскуляризацию с помощью ЧКВ со стентированием КА или коронарного шунтирования, было статистически значимо ниже при использовании стратегии под контролем ФРК по сравнению со стратегией под контролем КАГ (p<0,001). Кроме того, следует отметить, что, в случае проведения ЧКВ со стентированием КА, среднее количество имплантированных стентов было статистически значимо ниже также при использовании стратегии реваскуляризации под контролем ФРК (средневзвешенная разница -0,45 (95% ДИ от -0,70 до -0,20), р=0,004). Однако в данный анализ были включены 8 РКИ, из которых в двух исследованиях реваскуляризация миокарда проводилась исключительно с помощью коронарного шунтирования [23][24]. Кроме того, были включены и два РКИ с участием пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST и многососудистым поражением КА, перенесших успешное ЧКВ инфаркт-связанной артерии, которым проводилась полная реваскуляризация миокарда под контролем ФРК, либо КАГ [22][25]. Возможно, вышеуказанными факторами обусловлены различия результатов данного метаанализа с результатами нашего исследования. Напомним, что в наш метаанализ были включены пациенты со стабильной ИБС или ОКСбпST, которые подвергались реваскуляризации миокарда исключительно или в большей степени методом ЧКВ со стентированием КА.

Другой отличительной чертой нашего исследования являлся проведенный анализ методом метарегрессии, поскольку в РКИ наряду с пациентами со стабильной ИБС были включены и пациенты ОКСбпST, причем частота включения данных пациентов в исследованиях варьировалась. Анализ не выявил каких-либо доказательств модификации эффекта частоты ОКСбпST во включенных исследованиях на развитие ИМ, MACE, смертности от всех причин.

РКИ по-прежнему остаются «золотым стандартом» в иерархии исследований доказательной медицины. Однако они характеризуются строгими критериями включения и исключения, что, с одной стороны, позволяет минимизировать риск влияния неконтролируемых факторов (систематических ошибок) на результат РКИ, а с другой — ограничивает применение полученных результатов в отношении всей популяции. Это обусловлено тем, что целые группы пациентов, которые присутствуют в реальной клинической практике, не проходят жесткие критерии включения и исключения РКИ [26]. Медицинские регистры дополняют информацию, полученную в РКИ, представляют объективные данные по эффективности и безопасности терапии у пациентов, не вошедших в РКИ по критериям исключения. Как уже отмечалось, в течение последних нескольких лет опубликованы результаты крупных регистров в отношении влияния на прогноз и экономическую эффективность стратегии реваскуляризации с оценкой ФРК в дополнение к ангиографии. Мы впервые провели метаанализ на основании вышеуказанных регистров и показали, что стратегия реваскуляризации миокарда, ориентированная на ФРК, была ассоциирована со статистически значимо меньшим риском смерти от всех причин. При анализе факторов, которые могли бы способствовать снижению смертности при ФРК-ориентированном подходе, нами было обнаружено, что данный подход ассоциирован со статистически значимо меньшим риском развития ИМ. В то же время статистически значимой связи между риском повторной реваскуляризации миокарда в зависимости от подхода ФРК-ЧКВ или КАГ-ЧКВ обнаружено не было.

Наконец, еще одним аспектом нашего метаанализа была оценка разницы между ЧКВ под контролем мРК и под контролем ФРК. В 2017г опубликованы результаты двух многоцентровых РКИ iFR-SWEDEHEART и DEFINE-FLAIR [5][6], согласно которым статистически значимой разницы в отношении основных конечных точек в зависимости от метода определения функциональной значимости сужения КА обнаружено не было. Наш метаанализ также продемонстрировал отсутствие статистически значимой разницы между группами в частоте развития комбинированной конечной точки — MACE, и в частоте развития каждого компонента первичной конечной точки, а именно развития смерти от всех причин, ИМ и незапланированной реваскуляризации миокарда. Таким образом, согласно данным двух крупных рандомизированных исследований стратегия реваскуляризации миокарда под контролем мРК продемонстрировала аналогичный клинический результат по сравнению со стратегией под контролем ФРК в течение 12 мес. Тем не менее вопрос об эффективности и безопасности данной стратегии в отдаленном периоде (>12 мес.) оставался неясным. Однако совсем недавно в JAAC опубликованы результаты 5-летнего наблюдения за пациентами из исследования iFR-SWEDEHEART [27]. Авторами показано, что частота первичной комбинированной конечной точки через 5 лет статистически значимо не различалась между группами, и составила 21,5% в группе мРК и 19,9% в группе ФРК (ОР: 1,09; 95% ДИ: 0,90-1,33). Частота смерти от всех причин (9,4% vs 7,9%; ОР: 1,20; 95% ДИ: 0,89-1,62), нефатального ИМ (5,7% vs 5,8%; ОР: 1,00; 95% ДИ: 0,70-1,44) и незапланированной реваскуляризации миокарда (11,6% vs 11,3%; ОР: 1,02; 95% ДИ: 0,79-1,32) также не различались между двумя группами.

Ограничения исследования. Во-первых, в наш систематический обзор и метаанализ включено небольшое количество исследований. Во-вторых, критерии включения и исключения в исследованиях в большинстве случаев различались, в частности частота ОКСбпST и количество поражений КА в исследованиях было различным. Кроме того, регистры как вариант обсервационных исследований также восприимчивы к влиянию конфаундеров и систематической ошибке отбора.

Заключение

В соответствии с проведенным систематическим обзором и метаанализом на основании РКИ показано, что ФРК-ориентированный подход к ЧКВ у пациентов с ИБС ассоциирован с уменьшением риска ИМ по сравнению с визуальной оценкой сужения КА исключительно по данным КАГ. Кроме того, данные реальной клинической практики на основе крупных регистров показали, что ФРК-ориентированный подход к ЧКВ ассоциирован с уменьшением риска смертности, и в основе этого лежит прежде всего снижение риска ИМ. Стратегия реваскуляризации миокарда под контролем мРК продемонстрировала аналогичный клинический результат по сравнению со стратегией под контролем ФРК.

Результаты нашего анализа подтверждают текущие клинические рекомендации о том, что ФРК/мРК следует использовать для оценки функциональной значимости сужения при наличии пограничных стенозов в КА с целью принятия решений о необходимости реваскуляризации миокарда.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.