Влияние катетерной изоляции устьев легочных вен на прогноз пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса: обновленный систематический обзор и метаанализ

Аннотация

Цель. Исследование направлено на проведение систематического обзора и метаанализа рандомизированных клинических исследований (РКИ) с целью определения влияния катетерной изоляции легочных вен (КИЛВ) на прогноз пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) и хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (ХСНнФВ).

Материал и методы. Мы провели поиск в базах данных PubMed (MEDLINE), Google Scholar и Cochrane Library для исследований, в которых проводилось сравнение стратегии контроля ритма с помощью КИЛВ со стратегией медикаментозного контроля ритма/частоты сердечных сокращений (ЧСС) у пациентов с ФП и ХСНнФВ. Первичной конечной точкой в основных РКИ, изучающих влияние КИЛВ на прогноз пациентов с СНнФВ, была комбинированная конечная точка, включающая смертность от всех причин или госпитализацию по поводу СН. В качестве исходных значений показателей выживаемости для метаанализа использовались значения отношения рисков (ОР) по данным регрессионного анализа Кокса. Для определения средневзвешенных различий в улучшении фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) в группе КИЛВ и группе без КИЛВ был проведен объединенный анализ средних значений изменения ФВ ЛЖ со стандартными отклонениями с учетом числа исследуемых в сравниваемых группах.

Результаты. Для данного систематического обзора было отобрано 11 исследований из 2216 публикаций, которые включали 2379 пациента. В метаанализ по исходам, основанным на времени до наступления события (time-to-event analysis), были подвергнуты три РКИ (n=968). Средняя продолжительность периода наблюдения составила 34 мес. По результатам проведенного метаанализа КИЛВ по сравнению с медикаментозным контролем ритма/ЧСС была ассоциирована со статистически значимым снижением риска развития комбинированной конечной точки (ОР: 0,53; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,33-0,85; p=0,009). Кроме того, КИЛВ по сравнению с медикаментозным контролем ритма/ЧСС была ассоциирована со статистически значимым снижением риска смертности от всех причин (ОР: 0,55; 95% ДИ: 0,34-0,89; p=0,01). Наконец, метаанализ 10 РКИ (n=1516) выявил статистически значимое улучшение ФВ ЛЖ по сравнению с медикаментозным контролем ритма/ ЧСС или аблацией атриовентрикулярного узла с бивентрикулярной стимуляцией, так средневзвешенная разница значений изменения ФВ ЛЖ в динамике после 6-12 мес. наблюдения составила 5,25% (95% ДИ: 4,03-6,47; р<0,001).

Заключение. Стратегия контроля ритма с помощью КИЛВ у пациентов с ФП и ХСНнФВ по сравнению с медикаментозным контролем ритма/ЧСС ассоциирована со статистически значимым снижением риска развития смертности от всех причин и госпитализации по поводу СН и более значимым улучшением ФВ ЛЖ по сравнению с исходным уровнем.

Фибрилляция предсердий (ФП) и сердечная недостаточность (СН) представляют собой распространенные заболевания, которые ассоциируются с неблагоприятным прогнозом [1-3]. Эти два состояния часто сопутствуют друг другу, и одно из них может спровоцировать развитие другого. В течение последних двух десятилетий прогноз пациентов с хронической СН со сниженной фракцией выброса (ХСНнФВ) значительно улучшился, что связано с развитием медикаментозных методов лечения. Тем не менее ФП по-прежнему остается независимым фактором риска неблагоприятного прогноза у данной группы пациентов [1][4]. На данный момент доказано, что стратегия контроля ритма у пациентов с ФП с помощью катетерной изоляции легочных вен (КИЛВ) по сравнению с медикаментозным контролем ритма снижает частоту, бремя ФП и приводит к улучшению качества жизни [5]. Однако вопрос о влиянии данной стратегии на выживаемость остается спорным. В то же время публикация результатов рандомизированного клинического исследования (РКИ) CASTLE-AF [6] и ряда других РКИ, в т. ч. метаанализов, в последние годы показали потенциальные преимущества влияния КИЛВ на прогноз пациентов с ФП и ХСНнФВ [7][8].

Отсутствие опубликованных метаанализов РКИ по исходам, основанным на времени до наступления события (time-to-event analysis), а также недавняя публикация РКИ (CASTLE-HTx) [9] с участием пациентов с терминальной СН побудили нас провести обновленный систематический обзор и метаанализ РКИ для оценки влияния на прогноз стратегии контроля ритма с помощью КИЛВ по сравнению с медикаментозным контролем ритма/частоты сердечных сокращений (ЧСС) у пациентов с ФП и ХСНнФВ.

Материал и методы

Поиск публикаций и отбор исследований. Алгоритм поиска информации был разработан в соответствии с требованиями и положениями отчетности для систематических обзоров и метаанализов (PRISMA) в базах данных PubMed (MEDLINE), Google Scholar и Cochrane. Протокол зарегистрирован на PROSPERO (№ CRD42024509482). Последний поиск данных для включения в данный анализ был проведен 7 января 2024г. Для поиска исследований в базах данных мы использовали следующие ключевые слова: («atrial fibrillation» OR «AF») AND («ablation» OR «catheter ablation» OR «CA» OR «radiofrequency ablation» OR «cryoablation») AND («medical therapy» OR «drugs») AND («heart failure» OR «HF»). Для отбора подходящих исследований для включения в этот систематический обзор и метаанализ двое авторов независимо друг от друга изучили абстракты и полнотекстовые отчеты на соответствие критериям включения.

Критерии включения и исключения. Основным критерием включения первичных исследований в систематический обзор было наличие рандомизации пациентов с ХСНнФВ и ФП на группу КИЛВ и медикаментозной терапии с адекватно представленными исходными показателями и данными о клинических исходах. Кроме того, условием включения публикаций непосредственно в метаанализ было представление данных о результатах регрессионного анализа Кокса с данными отношения рисков (ОР) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Статьи на других языках, кроме английского, обсервационные (когортные) исследования, доклинические исследования, обзоры и мнения экспертов исключались из систематического обзора.

Оценка методологического качества. Оценка систематической ошибки (Risk of bias) проводилась в соответствии с Кокрановскими критериями оценки методологического качества РКИ (RoB 2 tool) [10]. Все несоответствия устранялись путем обсуждения авторами работы. Результаты оценки систематической ошибки представлены на рисунке 1.

Конечные точки исследований. Первичной конечной точкой в основных РКИ, изучающих влияние КИЛВ на прогноз пациентов с ХСНнФВ, была комбинированная конечная точка, включающая смертность от всех причин или госпитализацию по поводу СН. В ряде небольших РКИ основной конечной точкой являлось изменение фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) в отдаленном периоде.

Результаты

Результаты поиска литературы. В результате поиска по ключевым словам в базе данных PubMed (MEDLINE), Google Scholar и Cochrane Library всего найдено 2216 публикаций. Число публикаций после удаления дубликатов составило 391. После удаления дубликатов и анализа заголовков и их аннотаций поставленной цели соответствовали 67 публикаций. Полнотекстовый скрининг прошли 25 публикаций. Основной причиной невключения публикаций в окончательный анализ после полнотекстового скрининга являлось несоответствие дизайна исследования и отсутствие заданных данных. Таким образом, окончательно в наш обзор было включено 11 РКИ [6][9][11-19]. Процесс отбора релевантных исследований показан на рисунке 2.

Общая характеристика исследований. Общее количество включенных в систематический обзор пациентов составило — 2379. Средний возраст пациентов составил 62,9 года. Продолжительность периода наблюдения варьировала от 6 мес. до 60 мес. Данные о дизайне исследования, конечных точках, исходных характеристиках пациентов обобщены в таблицах 1 и 2. В таблице 3 представлена характеристика основных медикаментозных препаратов и имплантируемых устройств пациентов, включенных в систематический обзор.

Конечные точки и неблагоприятные исходы. В четырех РКИ были представлены данные результатов анализа времени до события (анализ выживаемости) с указанием значений ОР. Однако в CABANA HF sub-study [19] число пациентов с ФВ ЛЖ <40% составляло <10% от общего количества больных с СН, и соответственно, данная работа в объединенный анализ выживаемости не включалась. Таким образом, в метаанализ по исходам, основанным на времени до наступления события (time-to-event analysis), были подвергнуты три РКИ (CASTLE-AF, RAFT-AF, CASTLE-HTx). Общее количество пациентов в указанных исследованиях составило 968, большинство (79,7%) из которых были мужского пола. В группу КИЛВ были распределены 490 пациентов, в группу медикаментозного контроля ритма/ЧСС — 478 пациентов. Средний возраст пациентов составил 64,7 лет. Средняя продолжительность периода наблюдения составила 34 мес.

Анализ чувствительности. С целью оценки влияния отдельных исследований на взвешенный эффект и гетерогенность был проведен анализ чувствительности. Учитывая, что в подгрупповом анализе исследования RAFT-AF [11], в подгруппе с ФВ ЛЖ ≤45% риск развития первичной комбинированной точки в группе КИЛВ по сравнению с медикаментозной терапией (ОР: 0,63; 95% ДИ: 0,39-1,02) был ниже (хоть и статистически незначимо), чем в общем анализе (ОР: 0,71; 95% ДИ: 0,49-1,03), данные результаты включены в метаанализ. Как видно на рисунке 6, при включении результатов подгруппы больных с ФВ ЛЖ ≤45% в метаанализ, взвешенный эффект и гетерогенность существенно не изменились.

Оценка публикационного смещения. Для качественной оценки наличия систематической ошибки метаанализа, включающего ≥10 исследований, были построены воронкообразные диаграммы (Funnel plot). При визуальной оценке воронкообразной диаграммы при анализе разности средних значений изменения ФВ ЛЖ в динамике после КИЛВ по сравнению с медикаментозным контролем ритма/ЧСС выраженной асимметрии обнаружено не было (рис. 7). Данное заключение было подтверждено количественными результатами теста Эггера: t=0,67; df=8,0; p=0,518.

Обсуждение

Оптимальная роль КИЛВ в лечении пациентов с ФП и ХСНнФВ в настоящее время менее четко определена, чем у пациентов с ФП без СН. У пациентов с ФП и СН стратегия контроля ритма с помощью КИЛВ часто является терапией второй линии и проводится только при неэффективности медикаментозного контроля ритма/ЧСС, за исключением особых состояний, например, когда высока вероятность кардиомиопатии, индуцированной тахикардией. За последние годы были проведены ряд РКИ, которые показали потенциальную пользу КИЛВ у пациентов с ФП и ХСНнФВ. Прежде чем приступить к обсуждению непосредственно результатов нашего метаанализа в контексте с опубликованными ранее схожими работами, мы позволили первоначально в рамках данного систематического обзора осветить ключевые аспекты наиболее крупных РКИ, в которых изучалось влияние КИЛВ на прогноз пациентов с ФП и ХСН.

Исследование CASTLE-AF [6] было первым крупным многоцентровым РКИ, в котором оценивалось влияние КИЛВ на прогноз у пациентов с ФП и ХСНнФВ. В этом исследовании проводилось сравнение КИЛВ и медикаментозного контроля ритма/ЧСС у 363 пациентов с симптомной ФП (включая 118 пациентов с пароксизмальной ФП) и СН с ФВ ЛЖ <35% (в среднем 32%). В течение медианы наблюдения в 37,8 мес. первичная комбинированная конечная точка, включающая смерть от всех причин и незапланированную госпитализацию по причине СН, возникла у значительно меньшего числа пациентов в группе КИЛВ, чем в группе медикаментозной терапии (51 пациент (28,5%) vs 82 пациента (44,6%); ОР: 0,62; 95% ДИ: 0,43-0,87; р=0,007). Кроме того, в отношении вторичных конечных точек, в группе КИЛВ также отмечался более низкий риск смерти от всех причин, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализации поводу с СН.

В то же время недавно опубликованное исследование RAFT-AF [11] показало противоречивые результаты по сравнению с исследованием CASTLE-AF. В данном РКИ проводилось сравнение эффективности КИЛВ с медикаментозным контролем ЧСС и/или аблацией АВ-узла с бивентрикулярной стимуляцией у 411 пациентов с симптомной ФП (включая 30 пациентов с пароксизмальной ФП) и СН (средняя ФВ ЛЖ 41%). Первичной композитной конечной точкой была смерть от всех причин или события, связанные с СН, определяемые как госпитализация в медицинское учреждение на срок >24 ч или клиническое ухудшение СН, потребовавшее внутривенное введение диуретика в отделении неотложной помощи или внеплановый визит к врачу, связанный с необходимостью увеличения доз принимаемых лекарственных препаратов терапии СН. В течение периода наблюдения 37,4 [ 24,7-53,7] мес. комбинированная первичная конечная точка возникла у 50 из 214 (23,4%) в группе КИЛВ и у 64 пациентов из 197 (32,5%) в группе контроля ЧСС (ОР: 0,71; 95% ДИ: 0,49-1,03; р=0,066).

Предполагается наличие нескольких возможных причин данных противоречивых результатов; во-первых, в исследовании RAFT-AF у пациентов, которые не поддавались медикаментозному контролю ЧСС, проводилась аблация АВ-узла с бивентрикулярной стимуляцией, кроме того, контроль ЧСС был более строгим, чем в исследовании CASTLE-AF. Это могло быть одной из причин того, что в исследовании RAFT-AF частота событий в контрольной группе была ниже, чем в исследовании CASTLE-AF. Во-вторых, в критериях включения в исследование RAFT-AF не было ограничений по ФВ ЛЖ, и в исследование были включены пациенты (~40%) с СН с умеренно сниженной ФВ (СНусФВ) и СН с сохраненной ФВ (СНсФВ). Однако влияние КИЛВ на прогноз у пациентов у с СНусФВ и СНсФВ все еще недостаточно изучено, и необходимы дальнейшие исследования.

При обсуждении влияния катетерной аблации на прогноз пациентов с ФП нельзя не упомянуть крупнейшее РКИ CABANA [20], в которое вошли 2204 пациента с симптомными формами ФП. В данном исследовании не удалось доказать преимущество стратегии аблации при ФП над медикаментозной терапией в отношении развития комбинированной первичной конечной точки, включающей смерть, инвалидизирующее острое нарушение мозгового кровообращения, серьезные кровотечения или остановку сердца. Однако были обнаружены статистически значимые различия в отношении развития вторичных конечных точек, а именно риска смерти или госпитализации по сердечно-сосудистым причинам (ОР: 0,83; 95% ДИ: 0,74-0,93; р=0,001) и рецидива ФП (ОР: 0,52; 95% ДИ: 0,45-0,60; р<0,001), которые были существенно ниже в группе катетерной аблации по сравнению с группой медикаментозной терапии.

В 2021г опубликованы результаты субанализа исследования CABANA [19], в который было включено 778 (35%) пациентов, из которых 378 больных были рандомизированы в группу КИЛВ, а 400 — медикаментозной терапии. В целом в анализ включались пациенты, исходно имеющие СН с функциональным классом NYHA ≥II. Отметим, что диагноз ХСН определялся только на основании симптомов, и данные значений ФВ ЛЖ были доступны только для 73% пациентов и составляли >50% и 40-49% в 79% и в 11,7% случаях, соответственно, и лишь у 9,3% больных ФВ ЛЖ была <40%. Тем не менее анализ показал, что в группе КИЛВ по сравнению с группой на медикаментозной терапии в течение периода наблюдения 48,5 мес. наблюдалось снижение риска развития первичной комбинированной конечной точки на 36% (ОР: 0,64; 95% ДИ: 0,41-0,99) и снижение смертности от всех причин на 43% (ОР: 0,57; 95% ДИ: 0,33-0,96) по сравнению с применением только медикаментозной терапии. Кроме того, риск рецидива ФП статистически значимо был ниже в группе КИЛВ (ОР: 0,56; 95% ДИ: 0,42-0,74). Однако post hoc анализ с включением только пациентов с имеющимися данными о значении ФВ ЛЖ показал отсутствие статистически значимого влияния КИЛВ на смертность (ОР: 0,51; 95% ДИ: 0,23-1,12). По мнению авторов, в подгруппе больных с ФВ ЛЖ <40% было недостаточно пациентов для надежной оценки влияния КИЛВ на смертность.

По-видимому, эффективность катетерной аблации у пациентов с ФП и СН в исследовании CABANA больше относится к другой части спектра СН, по сравнению с больными, включенными в CASTLE-AF. Поскольку, как уже отмечалось, большинство больных с СН, включенных в данный субанализ, имели ФВ ЛЖ ≥50% (артериальная гипертензия и/или гипертрофия ЛЖ наблюдались исходно у 92% пациентов), и по данным апостериорного анализа, катетерная аблация в данной подгруппе пациентов с СНсФВ снижала смертность от всех причин на 60% по сравнению с медикаментозной терапией (ОР: 0,40; 95% ДИ: 0,18-0,88). Однако для подтверждения данных результатов требуется проведение заранее спланированных крупных РКИ с участием пациентов с подтвержденным наличием СНсФВ.

Длительное время отсутствовали данные РКИ по эффективности КИЛВ в улучшении прогноза у пациентов с ФП и терминальной СН. Однако совсем недавно были опубликованы результаты исследования CASTLE-HTx [9], где в группу КИЛВ и медикаментозной терапии были распределены по 97 пациентов с симптомной ФП и СН, направленных для оценки показаний к трансплантации сердца. Отметим, что >50% пациентов имели функциональный класс по NYHA ≥III, а среднее значение ФВ ЛЖ составило 29±6% и 25±6% в группе КИЛВ и медикаментозной терапии, соответственно. Первичной конечной точкой была определена композитная точка, включающая смерть от всех причин, имплантацию ЛЖ вспомогательного устройства или ургентную трансплантацию сердца. В течение периода наблюдения 18,0 [ 14,6-22,6] мес. комбинированная первичная конечная точка возникла у значительно меньшего числа пациентов в группе КИЛВ по сравнению с группой медикаментозного лечения (8 пациентов (8%) vs 29 пациентов (30%)) (ОР: 0,24; 95% ДИ: 0,11-0,52; р<0,001). Смерть от всех причин произошла у 6 пациентов (6%) в группе КИЛВ и у 19 пациентов (20%) в группе медикаментозной терапии (ОР: 0,29; 95% ДИ: 0,12-0,72). Таким образом, данные результаты позволяют предположить, что КИЛВ также может оказаться перспективным методом в качестве эффективной стратегии и при лечении терминальной стадии СН.

За последние годы был проведен ряд метаанализов, которые подтвердили положительное влияние КИЛВ на прогноз у пациентов с ФП и ХСНнФВ. В 2022г Şaylık F, et al. опубликован метаанализ, в который были включены 2187 пациентов из 10 РКИ [21]. Метаанализ показал, что пациенты, подвергшиеся КИЛВ, имели более низкую частоту смертности от всех причин, чем пациенты, которые были на медикаментозной терапии (относительный риск: 0,64; 95% ДИ: 0,5-0,82; p<0,01). В группе КИЛВ наблюдалось большее улучшение ФВ ЛЖ, чем в группе медикаментозной терапии (средняя разница: 5,38; 95% ДИ: 1,80-8,97; p<0,01).

В 2023г Lin C, et al. опубликован обновленный метаанализ, включающий 9 РКИ с участием 2100 пациентов, из которых 1062 больных были распределены в группу КИЛВ и 1038 — медикаментозной терапии [7]. По данным метаанализа, стратегия контроля ритма с помощью КИЛВ была ассоциирована со статистически значимым уменьшением частоты смертности от всех причин по сравнению с медикаментозной терапией (9,2% vs 14,1%; отношение шансов (ОШ): 0,62; 95% ДИ: 0,47-0,82). Однако в вышеуказанных метаанализах имелись определенные ограничения, которые следует отметить, во-первых, в метаанализы были включены небольшие РКИ с малым количеством пациентов и коротким периодом наблюдения (6 мес.), и что не менее важно в большинстве из них увеличение ФВ ЛЖ или улучшение качества жизни рассматривались как первичная конечная точка исследования, т. е. данные исследования изначально не были спланированы для оценки выживаемости пациентов. Во-вторых, в эти метаанализы для оценки влияния КИЛВ на смертность были включены результаты субанализа исследования CABANA [19], а учитывая, что в данном анализе число больных с ФВ ЛЖ было <40% (9,3%), то объединять результаты с общей популяцией больных с ХСНнФВ является не совсем корректным.

Вышеуказанные ограничения были учтены в недавно опубликованном метаанализе в журнале Europace [8]. Метаанализ 3 РКИ (AATAC, 2016 [16]; CASTLE-AF, 2018 [6] и RAFT-AF, 2022 [11]) с участием 977 пациентов, со средней продолжительностью наблюдения не менее 2 лет показал, что КИЛВ была ассоциирована с значительным снижением частоты смертности от всех причин по сравнению с медикаментозной терапией (относительный риск: 0,61; 95% ДИ: 0,44-0,84, р=0,003). Кроме того, КИЛВ привела к значительному снижению частоты госпитализаций по поводу СН (относительный риск: 0,60; 95% ДИ: 0,49-0,74, р<0,001).

Однако в указанных работах [7][21], включая последнюю [8], метаанализ РКИ проводился по исходам, основанным на бинарных данных (в т. ч. в отношении выживаемости), а в качестве обобщенной меры исхода использовался относительный риск или ОШ. Однако указанный подход чаще всего может быть неоптимальным, поскольку в данном случае не учитывается выбывание пациентов (цензурированные наблюдения), не учитываются возможные различия периода наблюдения между исследуемыми когортами (т. е. группой вмешательства и контрольной группой).

Наконец, следует отметить аспект безопасности стратегии интервенционного лечения ФП у пациентов с ХСНнФВ. В течение последнего десятилетия отмечается стремительное уменьшение частоты нежелательных явлений, связанных с интервенционной процедурой, что обусловлено улучшением технологий КИЛВ, в т. ч. увеличением числа криобаллонной изоляции легочных вен, появлением современных катетеров, как, например, THERMOCOOL SMARTTOUCH, и методик как аблация импульсным полем, а также улучшением возможностей высокоплотного картирования [4][22-25]. Так, по данным того же метаанализа Lin C, et al., КИЛВ не приводила к увеличению частоты повторных госпитализаций (30,4% vs 35,5%; ОШ: 0,68; 95% ДИ: 0,42-1,10) и нежелательных явлений, ассоциированных с интервенционной процедурой (31,5% vs 30,9%; ОШ: 1,06; 95% ДИ: 0,83-1,35) [7]. Таким образом, на современном этапе стратегия контроля ритма с помощью катетерной аблации у пациентов с ФП и ХСНнФВ является безопасным и эффективным методом, позволяющим наряду с оптимальной медикаментозной терапией СН улучшить прогноз у данной группы пациентов.

Ограничения исследования. Во-первых, в наш систематический обзор и метаанализ включено небольшое количество исследований, кроме того, включенные исследования имели гетерогенные критерии включения/исключения, продолжительность наблюдения и различные определения событий, как, например, госпитализаций по поводу СН. Во-вторых, имелись различия в стратегии ведения пациентов в контрольной группе (контроль ритма или ЧСС), в последнем случае в ряде исследований проводился контроль ЧСС методом аблации АВ-узла и бивентрикулярной стимуляцией. В-третьих, несмотря на то, что во всех исследованиях проводилась КИЛВ, в ряде исследований проводились дополнительные линейные воздействия по крыше левого предсердия, аблация по задней стенке ЛП, т. е. в некоторых исследованиях варьировались методы и технологии катетерной аблации. Наконец, в некоторых исследованиях имелись больные, перешедшие из группы консервативной терапии в группу КИЛВ (кроссоверы).

Заключение

Стратегия контроля ритма с помощью КИЛВ у пациентов с ФП и ХСНнФВ по сравнению с медикаментозным контролем ритма/ЧСС ассоциирована со статистически значимым снижением риска развития смертности от всех причин и госпитализации по поводу СН и более значимым улучшением ФВ ЛЖ по сравнению с исходным уровнем.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.