Статьи Кардиомиопатии

Кардиомиопатия такоцубо. Обзор данных литературы: клиническая картина, алгоритм диагностики, лечение, прогноз. Часть II

Кардиомиопатия такоцубо (КТ) представляет собой форму острой и, как правило, обратимой сердечной недостаточности, провоцируемой у большинства пациентов различными стрессовыми факторами, ...

С. А. Болдуева Д. С. Евдокимов

Изображение статьи
0
191
Статьи

Нерешенные вопросы повышения физической активности после инфаркта миокарда

0
702
Изображение статьи

По данным Федеральной службы государственной статистики России уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) на протяжении последних 20 лет имел тенденцию к снижению, однако среди лиц трудоспособного возраста этот показатель в 3 раза выше чем в странах Европейского союза, что относит Россию к странам очень высокого сердечно-сосудистого риска (ССР) [1]. В настоящее время доказано, что ССЗ являются многофакторными: артериальная гипертония (АГ) и дислипидемия являются важнейшими из них, а атеросклеротический процесс лежит в основе большинства ССЗ.

Атеросклероз — воспалительное заболевание сосудов, характеризующееся утолщением интимы с накоплением холестерина (ХС) и инфильтрацией макрофагальных пенистых клеток, последующим образованием бляшек в месте повреждения сосудистой стенки. Доказана прямая линейная связь между ССР и уровнем ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП) [2]. Пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) влияет на метаболизм ЛНП, связываясь с рецепторами ЛНП (Р-ЛНП) и вызывая их деградацию. Синтез PCSK9 происходит в аппарате Гольджи. Совместно с PCSK9 через аппарат Гольджи проходит и белок сортилин — регулятор внутриклеточного транспорта через домен Vps10p [3]. Сортилин функционирует как рецептор сортировки и кодируется геном SORT1, расположенным в локусе 1p13.3 [4]. Полиморфизмы гена SORT1 связаны с уровнем ХС-ЛНП в крови и пожизненным риском клинически значимого атеросклероза [5]. Этот белок преимущественно встречается в гепатоцитах и играет ключевую роль в транспортировке ХС-ЛНП [6]. Являясь полилигандным рецептором, сортилин участвует в развитии атеросклероза и через дисрегулярный метаболизм ЛНП и PCSK9. Cортилин является альтернативным рецептором PCSK9 и, в отличие от рецепторов ЛНП и родственных рецепторов, не чувствителен к индуцированной PCSK9 деградации, поэтому можно предположить, что сортилин действует как шаперонный белок, регулирующий движение PCSK9 по секреторному пути.

В предыдущих исследованиях сообщалось, что сортилин является важным молекулярным белком, участвующим в метаболизме липидов, атеросклерозе и кальцификации клапана аорты [7-9]. Мембранный сортилин в макрофагах способствует поглощению ЛНП и образованию пенистых клеток, тем самым ускоряя образование и прогрессирование атеросклеротической бляшки несколькими воспалительными путями. Недавнее исследование Huang S, et al. показало, что повышенные концентрации сортилина в сыворотке крови значительно коррелируют с морфологией бляшек сонной артерии [10]. Goettsch C, et al. обнаружили ранее неизвестную функцию сортилина — прямую роль в эктопической кальцификации, посредством его функции переноса тканевой неспецифической щелочной фосфатазы в кальцифицирующие внеклеточные везикулы (матричные везикулы), что приводит к высокой минерализации во внеклеточной среде [11]. Исследования клинической визуализации также выявили пятнистую кальцификацию как маркер нестабильности атеросклеротических бляшек [12]. Zimsek Z, et al. [13] наблюдали значительную корреляцию между уровнем сортилина в сыворотке крови и тяжестью каротидного атеросклероза, по мнению этих авторов, концентрация сортилина в сыворотке крови демонстрирует отличную чувствительность и специфичность в качестве биомаркера каротидного атеросклероза.

Изучая современную научную литературу, мы не нашли исследований, в которых изучалась корреляция сортилина и уровня PCSK9 в сыворотке крови с тяжестью каротидного и коронарного атеросклероза, что и побудило нас к выполнению данной работы и определило ее цель.

Материал и методы

Исследование выполнено в рамках комплексной научной темы кафедры внутренних болезней ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России “Совершенствование методов выявления, диагностики, лечения и профилактики первичной, вторичной АГ и ассоциированных заболеваний”, (номер государственной регистрации темы АААА-А17-117102520020-7, дата регистрации 25.10.2017) на базе кардиологического отделения с Центром артериальной гипертонии ЧУЗ “КБ “РЖД — Медицина” (зав. отделением И.А. Тюрина).

Для однородности выборки обследованы 192 пациента мужского пола. Возраст поступивших составил от 30 до 65 лет. Период обследования госпитализированных в кардиологическое отделение с Центром артериальной гипертонии с 01.12.2018 по 30.09.2019.

Всем пациентам были проведены общеклинические исследования: сбор жалоб и анамнеза, физикальное обследование; измерение биохимических показателей крови с определением общего ХС (ммоль/л), ХС-ЛНП (ммоль/л), триглицеридов (ммоль/л), глюкозы крови (ммоль/л), креатинина сыворотки крови (мкмоль/л) с расчетом скорости клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI (мл/ мин/1,73 м2) модификации 2009г [14].

Интерлейкины (ИЛ) — 8, 10 (ИЛ-8 и ИЛ-10, пг/мл) сыворотки крови определяли с помощью твердофазного иммуноферментного анализа “Интерлейкин — 8, 10 ИФА-БЕСТ”.

Методом иммуноферментного анализа сыворотки крови (Quantikine ELISA, конвертаза человеческого пропротеина 9/PCSK9) определяли PCSK9 (нг/мл) и сортилин (Human soluble sortilin elisa kit AVISCERA BIOSCIENCE, INC. USA, нг/мл).

Проведены инструментальные исследования: электрокардиография, эхокардиография из стандартного трансторакального доступа в М, В режимах, непрерывно-волнового, импульсного и цветового допплеров на аппарате “Philips EN Visor”; ультразвуковое исследование сосудов брахиоцефального ствола, коронарная ангиография на ангиографическом комплексе General Electric Innova 3100, по методике Сельдингера.

Критерии включения в исследование: мужской пол, возраст 30-65 лет, диагноз “гипертоническая болезнь” I-III стадии (по классификации ESC 2018г) различного риска сердечно-сосудистых осложнений с достигнутым уровнем артериального давления I-II степени, согласие пациента на участие в исследовании [15].

Критерии невключения в исследование: пациенты моложе 30 и старше 65 лет: вторичная АГ, острое нарушение мозгового кровообращения, перенесенный инфаркт миокарда в течение 6 мес. перед обследованием, хроническая сердечная недостаточность IIIII стадии, сахарный диабет 1 типа, диффузно-токсический зоб, семейная гиперхолестеринемия, хроническая абдоминальная ишемия, воспалительные заболевания кишечника, системно воспалительные заболевания, хронический гепатит, цирроз печени, отказ от участия в исследовании.

В исследование включили 161 пациента. По результатам клинического и лабораторного обследования сформированы группы зависимости от уровня PCSK9: группа 1 (n=41) — пациенты с уровнем PCSK9 от 100 до 250 нг/мл, группа 2 (n=37) — пациенты с уровнем PCSK9 от 251 до 400 нг/мл, группа 3 (n=51) — пациенты с уровнем PCSK9 от 401 до 600 нг/мл, группа 4 (n=32) — пациенты с уровнем PCSK9 от 601 до 900 нг/мл.

Все пациенты получали сопоставимое лечение. Применяемые препараты в терапии АГ у больных в исследуемых группах: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (периндоприл); блокаторы рецепторов ангиотензина II (лозартан, валсартан); β-адреноблокаторы (небиволол), статины (симвастатин, аторвастатин).

Проводилась серия открытых одномоментных сравнительных исследований. Сбор и хранение данных осуществляли в пакете Microsoft Excel. Для статистического анализа использовали специализированное программное обеспечение: SPSS 21 (лицензия № 20130626-3).

Количественные признаки представлены в работе в виде среднего и стандартного отклонения (M±S). Сравнение количественных показателей в исследуемых группах проведено с помощью критериев Стьюдента и Манна-Уитни-Вилкоксона. Взаимосвязи количественных признаков исследовали с помощью корреляционного анализа Пирсона и Спирмена, анализ качественных признаков проводился по таблицам сопряженности с расчетом критериев χ2 и Фишера. Для получения решающего правила прогнозирования использовался дискриминантный анализ, выполняемый в три этапа: формирование матрицы наблюдений, выработка линейного уравнения прогнозирования и оценка  его информативности. Критическим значением уровня значимости принимали р=0,05.

Исследование было выполнено в соответствиисо стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинской Декларации. Протокол исследования был одобрен Этическими комитетами всех участвующих клинических центров. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

Результаты

Клиническая характеристика групп обследованных представлена в таблице 1. Группы исследуемых были однородны по гендерному признаку, сопоставимы по возрасту, уровню глюкозы, скорости клубочковой фильтрации, липидному спектру.

Таблица 1

Клиническая характеристика пациентов исследуемых групп


Примечание: * — статистически значимые различия (р<0,05) между 1-2 группами больных, ** — статистически значимые различия (р<0,05) между 1-3 группами больных, # — статистически значимые различия (р<0,05) между 1-4 группами больных, ## — статистически значимые различия (р<0,05) между 2-4 группами больных, & — статистически значимые различия (р<0,05) между 2-3 группами больных.
Сокращения: ДАД — диастолическое артериальное давление, ИМТ — индекс массы тела, ИММЛЖ — индексированная масса миокарда левого желудочка, ИОТ ЛЖ — индекс относительной толщины левого желудочка, САД — систолическое артериальное давление, СКФ — скорость клубочковой фильтрации, ТГ — триглицериды, ТЗСЛЖ — толщина задней стенки левого желудочка, ТКИМ — толщина комплекса интима-медиа, ХС — холестерин, ХС-ЛНП — холестерин липопротеинов низкой плотности, ЧСС — частота сердечный сокращений, PCSK9 — пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9.

У пациентов 4 группы систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частота сердечный сокращений (ЧСС) максимальные в сравнении с другими группами: САД и ЧСС у пациентов 4 группы были статистически значимо выше в сравнении с пациентами 1-3 групп (р<0,01); ДАД у исследуемых 4 группы статистически значимо выше в сравнении с 1 и 2 группами. У пациентов 3 группы ДАД статистически значимо выше в сравнении со 2 группой (р<0,01).

Статус табакокурения выявлен во всех изучаемых группах: 51,22%, 59,46%, 37,25% и 53,13%, соответственно. У пациентов 3 группы самый низкий процент курильщиков, наибольший — во 2 группе (р=0,03).

Отягощенная наследственность по АГ — 7,3% в 1 группе; 13% — во 2 группе, 9,8% и 15,6% в 3 и 4 группах, соответственно. Статистически значимые различия между группами не выявлены (р>0,05).

Уровень сортилина наибольший во 2 группе, однако статистически значимых различий между группами не выявлено (табл. 2, рис. 1).

Таблица 2

Распределение сортилина и ИЛ-8, -10 в сыворотке у пациентов исследуемых групп


Сокращение: ИЛ — интерлейкин.

У пациентов 3 группы выявлен самый высокий уровень ИЛ-8 по сравнению с другими группами (р=0,01) (табл. 2, рис. 1).

Рис. 1. Уровень сортилина и ИЛ-8, -10 в сыворотке крови у пациентов исследуемых групп.
Сокращение: ИЛ — интерлейкин.

Индекс массы миокарда левого желудочка (ЛЖ) и индекс относительной толщины (ИОТ) ЛЖ имели тенденцию к нарастанию в зависимости от повышения уровня PCSK9 и были статистически значимо большими у пациентов 3 группы в сравнении с 1 группой (р=0,04). ИОТ ЛЖ значимо выше в 4 группе в сравнении с 2 группой (р=0,034).

Толщина комплекса интима-медиа (ТКИМ) наибольшая во 2 группе и статистически значимо выше в сравнении с ТКИМ 3 и 4 группы (р=0,04 и р=0,017, соответственно).

Атеросклеротические бляшки у пациентов 1 и 2 групп встречались в 70% и 80%, соответственно; у пациентов 3 и 4 групп в 90% случаев. Преобладание гемодинамически значимого стеноза брахиоцефальных сосудов >50% выявлено в 67,57% случаев во 2 группе (рис. 2).

Рис. 2. Поражение сонных артерий у пациентов исследуемых групп.
Сокращение: ДСБЦС — дуплексное сканирование брахиоцефальных сосудов.

Анализ результатов коронароангиографии во всех изучаемых группах не выявил статистически значимых различий поражения коронарных артерий >50% в 1 группе — 46,34%, во 2, 3, 4 группах — 54,05%, 31,37%, 43,75%, соответственно (рис. 3).

Рис. 3. Степень поражения коронарных артерий в зависимости от PCSK9 у пациентов исследуемых групп.
Сокращения: КАГ — коронароангиография, PCSK9 — пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9.

Корреляционный анализ всего массива данных выявил прямые взаимосвязи ИОТ ЛЖ с возрастом (r=0,43; р=0,005), ССР (r=0,48; р=0,0005), ТКИМ (r=0,34; р=0,0005). Уровень сортилина в сыворотке был обратно взаимосвязан с возрастом и курением (r=-0,22; р=0,41; r=-0,26 и р=0,14, соответственно).

Внутригрупповой анализ данных в 1 группе показал отрицательную взаимосвязь сортилина и возраста (r=-0,37; р=0,24), слабую взаимосвязь сортилина и риска сердечно-сосудистых осложнений (r=0,352; р=0,24), сортилина и ИЛ-10 (r=0,43; р=0,04).

Внутригрупповой анализ данных во 2 группе выявил обратную взаимосвязь PCSK9 и толщины задней стенки ЛЖ (r=-0,37; р=0,22), сортилина и курения (r=-0,5; р=0,044). PCSK9 прямо взаимосвязан с глюкозой (r=0,30; р=0,02), сортилин с наследственностью (r=0,83; р=0,09) и с ИЛ-10 (r=0,81; р=0,01).

У пациентов 3 группы сортилин взаимосвязан с наследственностью (r=0,83; р=0,03) и с ИЛ-8 (r=0,82; р=0,01).

У пациентов 4 группы выявлена обратная взаимосвязь слабой силы PCSK9 с ЧСС (r=-0,38; р=0,03).

Переменные, которые были значимыми при однофакторном анализе, были подвергнуты множественному логистическому регрессионному анализу по алгоритму Вальда для подтверждения факторов риска, которые были независимо связаны с тяжелым атеросклерозом коронарных и каротидных артерий. Уровни сортилина (b=2,37; отношение шансов (OШ) 10,74; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,05-109,47, р=0,045), ИЛ-8 (b=-2,42; OШ 09,74; 95% ДИ 0,01- 0,81, р=0,032) сыворотки крови, возраст (b=0,21; OШ 1,24; 95% ДИ 1,12-1,37, р<0,001) были идентифицированы как независимые предикторы коронарного атеросклероза с чувствительностью 87% и специфичностью метода 70%. Уровни PCSK9 (b=0,005; OШ 1,00; 95% ДИ 1,00-1,01, р=0,038), ИЛ-8 (b=-0,33; OШ 0,72; 95% ДИ 0,55-0,94, р=0,014) сыворотки крови были идентифицированы как независимые предикторы каротидного атеросклероза с чувствительностью 75% и специфичностью метода 71%.

Обсуждение

В нашем исследовании мы изучали взаимосвязь между тяжестью коронарного и каротидного атеросклероза и уровнем сортилина и PCSK9 в сыворотке крови: коронарный атеросклероз >50% значительно чаще встречался у пациентов с повышенным уровнем сывороточного сортилина и PCSK9. Уровни сывороточного сортилина, возраст и ИЛ-8 были независимыми предикторами тяжелого коронарного атеросклероза при многофакторном анализе. Уровни сывороточного PCSK9 и ИЛ-8 при многомерном анализе были независимыми предикторами каротидного атеросклероза >50%.

Предыдущие исследования описали несколько биомаркеров, которые были связаны с окклюзионными заболеваниями сонной артерии [16-18]. Было показано, что сортилин, один из таких биомаркеров, активно участвует в патогенезе сосудистых и метаболических заболеваний через регулирование резистентности к инсулину, атеросклероз, воспаление, дизрегуляцию метаболизма липопротеинов. Отметили, что они положительно коррелировали с тяжестью каротидных бляшек, но не с ишемическим инсультом во время наблюдения [9][19]. Biscetti F, et al. сообщили, что сортилин значительно и независимо коррелирует с заболеванием периферических артерий нижних конечностей у пациентов с сахарным диабетом без применения статинов в анамнезе, и что он может служить перспективным биомаркером клинически значимого атеросклероза нижних конечностей [20].

Иммуномодулирование сортилина посредством образования пенистых клеток потенцирует хроническое системное воспаление, индуцируя атерогенез. Системное воспаление, в свою очередь, приводит к снижению образования сортилина в печени и, соответственно, к нарушению метаболизма липидов, что способствует атерогенезу и повышению ССР. Основными действующими компонентами воспалительного процесса являются иммунные клетки (макрофаги, Т- и В-клетки и другое), которые привлекаются в очаг воспаления провоспалительными цитокинами. Влияние сортилина на регуляцию секреции цитокинов при различных иммунных процессах посредством ИЛ — ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ12, ИЛ-17, фактора некроза опухоли альфа и интерферонов I, II, III подтверждают ряд исследований [21]. Инактивация сортилина у экспериментальных мышей индуцировала дефект секреции ИЛ-6 (цитокинов), снижая при этом воспалительный компонент сосудистых поражений и атеросклероза, независимо от липидного обмена. Провоспалительные цитокины играют решающую роль в прогрессировании бляшек [22]. Следовательно, сортилин может выступать ключевым регулятором воспалительной реакции, усиливающей атерогенез [23].

Связь между уровнями PCSK9 и поражением сосудов подтверждают данные других исследователей: ретроспективное исследование Bae КН, et al. (2018) показало, что пациенты с поражением коронарных артерий имели более высокие концентрации PCSK9 по сравнению с пациентами без подтвержденного поражения венечных сосудов. Показано, что концентрация PCSK9 в сыворотке крови положительно коррелировала с баллами по шкале SYNTAX и шкале GRACE [24]. Toth S, et al. (2017) установили, что плазменные уровни PCSK9 достоверно коррелируют с ТКИМ, скоростью пульсовой волны и индексом жесткости [25].

Заключение

Результаты нашего исследования и данные современной научной литературы подчеркивают, что в дополнение к неинвазивной визуализации, определение биомаркеров атеросклероза может вносить значительный вклад в диагностику и прогнозирование прогрессирования каротидного и коронарного атеросклероза, а также при других заболеваниях артерий. Примечательно, что не только PCSK9, но и сортилин может быть потенциальной терапевтической мишенью, однако для подтверждения этих выводов необходимы дальнейшие крупномасштабные исследования.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

Изрбражение pdf документа

Чтобы скачать статью войдите с логином и паролем от scardio.ru

Войти

Чтобы читать статью войдите с логином и паролем от scardio.ru

Ключевые слова

вторичная профилактика инфаркт миокарда физическая активность

Для цитирования

Седых Д.Ю., Хрячкова О.Н., Кривошапова К.Е., Цыганкова Д.П. Нерешенные вопросы повышения физической активности после инфаркта миокарда. Российский кардиологический журнал. 2022;27(2S):4828. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2022-4828

Скопировать

Авторы

Обсуждение

Подписаться
Уведомить о
0 комментариев
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии

Читать дальше