Статьи

Перечень материалов, опубликованных в Российском кардиологическом журнале. Образование в 2023 году

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ Дрень Е. В., Ляпина И. Н., Ганюков В. И., Иванова А. В., Стасев А. Н., Барбараш О. Л., Барбараш Л. С.ОСОБЕННОСТИ ДЛИТЕЛЬНОГО ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТКИ РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА НА ...

0
35

Клинические особенности различных фенотипических форм аритмогенной кардиомиопатии в педиатрической популяции: систематический обзор и метаанализ

Аритмогенная кардиомиопатия (АКМП) — наследственное заболевание, для которого характерно наличие желудочковых нарушений ритма с вовлечением и ухудшением функции желудочков в результате прогрессирующего фиброзно-жирового замещения нормальной сердечной ткани [1][2]. В 1977г Fontaine G был предложен термин аритмогенная дисплазия правого желудочка (ПЖ), т.к. изначально считалось, что данное заболевание поражает лишь миокард ПЖ [3]. Однако уже в XXIв появились сведения о вовлечении в патологический процесс как левого желудочка (ЛЖ), так и ПЖ. И, если изначально такие формы рассматривались как атипичные варианты аритмогенной дисплазии ПЖ, то накопленные данные за последние десятилетия подтвердили существование трех вариантов данной нозологии: правожелудочковой, левожелудочковой, бивентрикулярной (БВ) [4-7]. И в 2019г рабочая группа Общества сердечного ритма приняла общий термин для этого заболевания вне зависимости от фенотипического варианта — АКМП [6].

В настоящее время по данным литературы распространенность ПЖ формы АКМП у взрослого населения варьирует от 1 на 2 тыс. до 5 тыс. человек [8]. Частота встречаемости этого заболевания в педиатрической популяции на сегодняшний день остается неизвестной. Вероятно, это обусловлено тем, что, как правило, для АКМП характерно постепенное развитие и манифестация заболевания в возрасте между 20 и 40 годами [9].

В течение данной патологии выделяют несколько фаз, и клиническая картина заболевания весьма многообразна — от бессимптомного течения до внезапной сердечной смерти (ВСС) [10]. Наибольшую настороженность представляет собой так называемая начальная фаза АКМП, которую также называют «скрытой». Она характеризуется отсутствием электрокардиографических и морфофункциональных признаков, но при этом крайне высоким риском ВСС [11][12]. Известно, что у детей нередко именно внезапная остановка сердца и ВСС являются первыми признаками заболевания. Так, работа Corrado D, et al. показала, что в структуре ВСС среди подростков в регионе Венето в Италии 20% приходится на не диагностированную ранее АКМП [13].

На данный момент принят многопараметрический подход в диагностике этой нозологии, основанный на результатах лабораторно-инструментальных методов обследования, таких как электрокардиография, эхокардиография, магнитно-резонансная томография, холтеровское мониторирование, гистологическое и генетическое обследование, а также сведений о семейном анамнезе, согласно критериям Task Force 2010г [10]. Кроме того, в 2020г были разработаны Падуанские критерии с целью улучшения выявления «неклассических» форм АКМП.

Тем не менее, несмотря на такой многогранный подход к диагностике АКМП, выявление данной нозологии сложная задача, особенно в педиатрической популяции [14-16]. Это обусловлено особенностями физиологического развития детей и существующими различиями в клинической картине заболевания. Кроме того, ни в критериях Task Force 2010г, ни в Падуанских не были учтены возможности диагностического поиска у пациентов детского возраста.

Однако следует обратить внимание на важную, а порой и ключевую роль семейного анамнеза в выявлении АКМП у детей [17]. Так, наличие семейных случаев АКМП и/или ВСС является безусловным поводом для углубленного медицинского обследования и динамического наблюдения. Также нарастание клинической симптоматики в виде появления/ учащения жалоб на сердцебиение, синкопальные состояния, признаки сердечной недостаточности (СН) и др. свидетельствуют о прогрессировании заболевания и повышении риска ВСС [12][18][19]. Следует отметить и высокую озабоченность стратификацией риска ВСС, а также показаниями к имплантации имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (ИКД) с целью ее первичной профилактики у детей.

Таким образом, все вышеперечисленное делает актуальным изучение клинических особенностей течения АКМП, а также данных об исходах и прогнозе этой патологии у детей и послужило поводом проведения данного систематического обзора с метаанализом.

В связи с этим целью данного анализа было изучение особенностей клинического течения, исходов и прогноза при различных формах АКМП у пациентов детского возраста.

Материал и методы

Поиск публикаций и отбор исследований. Алгоритм поиска информации был разработан в соответствии с требованиями и положениями отчетности для систематических обзоров и метаанализов (PRISMA) в базе данных PubMed (144 статей) и включал поиск исследований с использованием поисковых запросов, ключевых слов (в т.ч. MeSH) и логических операторов. Согласно поставленной цели поиска, тезисы докладов, протоколы заседаний, книги, клинические случаи и серии случаев не использовались. Английский язык был установлен в качестве языкового ограничения. Три автора независимо друг от друга изучили заголовки и аннотации публикаций на соответствие критериям включения, возникшие разногласия решали путем переговоров или с привлечением четвертого автора. Исследования сначала проверялись путем чтения заголовков или аннотаций, чтобы исключить обзоры, отчеты о случаях или нерелевантные статьи, а затем исследования отбирались путем чтения полного текста. Исследования считались приемлемыми, если они представляли собой: 1) выборки пациентов детского возраста с подтвержденной АКМП, где были представлены их клинические характеристики, данные о прогнозе и исходах заболевания; и 2) исследования, сравнивающие клинические признаки у пациентов детского возраста с различными формами АКМП.

Ключевые слова в базе данных PubMed: «arrhythmogenic cardiomyopathy» and «Padua criteria» and «children» or «Phenotype» and «arrhythmogenic cardiomyopathy» and «children» or «right ventricular arrhythmogenic dysplasia and pediatric population».

Последний поиск осуществлялся 08 марта 2022г.

Критерии включения/исключения. В систематический обзор включены только те исследования, в которых были адекватно представлены исходные данные — полноценное описание клинической картины для различных фенотипических форм АКМП у пациентов детского возраста. Обязательным условием включения публикаций в метаанализ было наличие данных о клинических особенностях, исходах, прогнозе заболевания. Возраст до 18 лет (включительно) был отнесен к ограничениям данного обзора. Также были исключены исследования на животных, обзоры, клинические случаи и серии случаев. Следует подчеркнуть, что количество включенных в исследования пациентов не являлось для нас определяющим фактором отбора.

Извлечение и синтез данных исследований. При первичном отборе с использованием вышеописанных поисковых запросов было получено 144 публикаций (PubMed).

Для каждого исследования регистрировались следующие данные: первый автор, год публикации, исследуемая популяция, количество случаев, возраст дебюта АКМП, пол, симптомы заболевания, данные об исходах и лечении, а также фенотипические признаки на основе критериев международной рабочей группы Task Force 2010 и Падуанских критериев: семейный анамнез АКМП, ВСС. Любые разногласия разрешались путем обсуждения или с участием четвертого исследователя.

Статистический анализ. Метаанализ данных проводился с использованием свободного программного обеспечения Open Meta-Analyst. При обобщении данных отдельных исследований, учитывая значительную статистическую гетерогенность большинства показателей, использовалась модель случайных эффектов. Процентные доли с 95% доверительными интервалами (ДИ) рассчитывались с помощью метода DerSimonian-Laird [20]. Результаты метаанализа представлялись в виде блобограммы (forest plot).

Сравнение данных ПЖ формы АКМП с ЛЖ и БВ формами выполнялось путем расчета обобщенной частоты патологических состояний с предварительным сложением числа случаев и числа исследуемых в отдельных публикациях. Далее проводилась оценка статистической значимости различий показателей с помощью критерия хи-квадрат Пирсона, рассчитывалось отношение шансов с 95% ДИ. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Как показано на рисунке 1, первоначально мы получили 144 исследования. Далее с помощью электронного и ручного поиска после удаления дубликатов, обзорных статей, клинических случаев или исследований, не подходящих для нашего анализа, было оставлено 39 статей. Были просмотрены полные тексты 39 оставшихся исследований, и 32 из них были исключены, поскольку они были: а) исследованиями, в которых были включены пациенты старше 18 лет (n=19); б) исследования, в которых не были представлены клинические особенности течения АКМП (n=11); и в) исследования, в которых были дублированные данные (n=2), при этом оба исследования были исключены из-за включения пациентов старше 18 лет. В итоге в систематический обзор и метаанализ было включено 7 исследований из 144 [9][21-26] (табл. 1). В 5 из них представлены клинические особенности различных фенотипических вариантов АКМП: в 4 — течение ПЖ формы и в 1 [24] — всех трех вариантов заболевания. В 2 исследованиях [21][26] дана общая характеристика течения различных форм АКМП. Эти 2 работы [21][26] также были включены в анализ после обсуждения авторами.

Рис. 1. Алгоритм отбора публикаций.
Сокращение: АКМП — аритмогенная кардиомиопатия.

Таблица 1

Исследования, включенные в систематический обзор

Сокращения: АКМП — аритмогенная кардиомиопатия, БВ — бивентрикулярная, ЛЖ — левожелудочковая, ПЖ — правожелудочковая.

В связи с тем, что информация о частоте симптомов и исходов при «неклассических» формах АКМП была представлена в единичных исследованиях, метаанализ в этом случае не проводился. Он выполнялся только для случаев ПЖ формы заболевания, а также для общей частоты симптомов и исходов.

Клиническая характеристика АКМП. Всего в анализ включено 282 ребенка среднего возраста 13,5±3,3 лет. Соотношение мальчиков/девочек по исследованиям составило 176/106 (62,4/37,6)%. Среди больных, вошедших в исследование, у 233 (82,6%) описана праводоминантная форма АКМП, у 21 (7,45%) — леводоминантная и у 28 (9,93%) — БВ. Во всех включенных статьях представлены клинические и/или электрокардиографические особенности течения АКМП у пациентов детского возраста.

Различные симптомы заболевания были описаны во всех включенных исследованиях и встречались практически у половины детей (96, 43,8%). К наиболее частым проявлениям заболевания относились сердцебиение и признаки СН, реже встречались синкопальные состояния и случаи ВСС. Так, о признаках СН сообщается во всех включенных исследованиях, однако количественная характеристика представлена лишь в 2 работах и наблюдалась у 29 (25,4%) человек. Сердцебиение, синкопе представлены в 4 исследованиях и встречались у 36 (27,5%) и 24 (18,3%) пациентов, соответственно. В 5 работах описаны случаи ВСС, которые были зарегистрированы у 18 (9,09%) пациентов.

В результате метаанализа общей частоты изучаемых клинических состояний при любых формах АКМП были получены данные, представленные в таблице 2.

Таблица 2

Общая частота изучаемых симптомов при АКМП любой локализации

Сокращение: ДИ — доверительный интервал.

По данным проведенного метаанализа частоты различных патологических состояний при АКМП любой формы почти в половине случаев отмечались различные симптомы (49,2%), частота внезапной остановки сердца и ВСС была несколько ниже, чем при простом объединении данных исследований, и составляла 5,1 и 7,1%, соответственно.

Описание клинической характеристики пациентов с учетом фенотипических вариантов АКМП представлено в таблице 3.

Таблица 3

Клиническая характеристика пациентов, включенных в систематический обзор

Сокращения: БВ — бивентрикулярная, ЛЖ — левожелудочковая, ПЖ — правожелудочковая.

При оценке частоты симптомов у пациентов с ПЖ формой АКМП были получены следующие данные (рис. 2).

Рис. 2. Метаанализ частоты симптомов у пациентов с ПЖ формой АКМП.
Сокращение: ДИ — доверительный интервал.

В соответствии с представленной блобограммой, симптомы отмечались у 65 из 166 исследуемых с ПЖ формой АКМП, описанных в 4 публикациях. Частота случаев выявления симптомов по данным метаанализа составила 47,7% (95% ДИ: 7,8-87,6%). Значительный размах границ 95% ДИ обусловлен высокой статистической гетерогенностью показателя (I2=98,0%, p<0,001): частота симптомов в проанализированных исследованиях составляла от 26,4% (Bauce, 2011) до 97,2% (Daliento, 1995).

Результаты метаанализа доли случаев внезапной остановки сердца представлены на следующей блобограмме (рис. 3).

Рис. 3. Метаанализ частоты внезапной остановки сердца у пациентов с ПЖ формой АКМП.
Сокращение: ДИ — доверительный интервал.

Согласно данным, представленным в 5 публикациях, внезапная остановка сердца отмечалась у 14 из 184 исследуемых. Частота случаев внезапной остановки сердца по данным метаанализа составляла 5,8% (95% ДИ: 0,9-10,7%). Статистическая гетерогенность показателя была существенно ниже, чем для частоты симптомов (I?=52,8%, p=0,075), данные варьировали от 1,9% (Bauce, 2011) до 18,8% (DeWitt, 2016).

Аналогичным образом был проведен метаанализ данных о частоте ВСС. Результаты представлены на рисунке 4.

Рис. 4. Метаанализ частоты ВСС у пациентов с ПЖ формой АКМП.
Сокращение: ДИ — доверительный интервал.

Данное осложнение встречалось у 17 из 161 проанализированного пациента, частота ВСС была изучена в 4 публикациях. Метаанализ показал, что сводная частота ВСС составляла 8,7% (95% ДИ: 3,4-14,0%) при незначительной статистической гетерогенности данных (I?=31,2%, p=0,225). Показатель варьировал в диапазоне от 2,9% (DeWitt, 2016) до 14,7% (Riele, 2015).

Таким образом, следует отметить в достаточной мере определенные данные о частоте внезапной остановки сердца и ВСС, характеризующиеся умеренной и незначительной гетерогенностью, соответственно. При этом данные о частоте различных клинических симптомов, представленные в проанализированных работах, варьировали в широком диапазоне (табл. 2).

Используя данные работы DeWitt (2016), где клиническая картина заболевания была проанализирована в разрезе морфологических форм АКМП, было проведено сравнение общей частоты внезапной остановки сердца при ПЖ форме АКМП с показателем при ЛЖ или БВ формах АКМП (табл. 4).

Таблица 4

Результаты сравнения частоты внезапной остановки сердца при различных формах АКМП

Сокращения: БВ — бивентрикулярная, ЛЖ — левожелудочковая, ПЖ — правожелудочковая.

Согласно полученным данным, частота внезапной остановки сердца при ПЖ форме АКМП составляла по данным 5 исследований 7,6%, при ЛЖ и БВ формах АКМП по данным исследования DeWitt (2016) — 14,3 и 11,1%, соответственно. Статистически значимые различия показателей отсутствовали как при сравнении ПЖ и ЛЖ форм (p=0,441), так и при сравнении ПЖ и БВ форм АКМП (p=0,525).

Средний возраст постановки диагноза был представлен в трех исследованиях и составил в среднем 14,14±2,83 лет.

Семейный анамнез АКМП. О случаях АКМП в семье сообщено во всех включенных в анализ работах. Однако количественная характеристика представлена лишь в 4 исследованиях, по данным которых семейный анамнез отягощен у 149 (88,2%) пациентов. Стоит отметить, что описание наследственной отягощенности по заболеванию с учетом формы АКМП представлено лишь в 2 работах, проведенных на пациентах с поражением ПЖ, и встречалась у 54 (71,1%) больных.

Лечение ИКД и прогноз АКМП. Мы провели описательный характер выбранных признаков. Трансплантация сердца по данным систематического обзора была проведена и/или показана 22 (11,6%) пациентам, что отражено в 5 исследованиях. При этом в 3 исследованиях возможен подсчет с учетом формы АКМП. Так, у подавляющего большинства пациентов (89%), направленных на трансплантацию, была диагностирована БВ, у трети пациентов (29%) — ЛЖ и крайне редко в 0,9% случаев — ПЖ формы АКМП.

Имплантация ИКД была проведена у 79 (39,7%) пациентов по данным 4 исследований. Лишь в 2 работах подробно изложены показания к ИКД у детей. Так, в половине случаев имплантация ИКД была проведена с целью первичной и у трети пациентов с целью вторичной профилактики ВСС, 39 (45,9%) и 30 (35,3%) детей, соответственно. Оценка данного вида лечения с учетом фенотипического варианта АКМП представлена в 2 работах, включавших только пациентов с ПЖ поражением, и была описана практически у половины пациентов 57 (48,7%).

Обсуждение

АКМП весьма редко встречается в педиатрической популяции. В первую очередь это связано с трудностями диагностики этого опасного заболевания. К сожалению, не редко ВСС является первым симптомом при данной патологии и встречается значительно чаще, чем у взрослых [27][28].

В данный систематический обзор было включено 7 исследований. В 5 из них описаны клинические особенности различных фенотипических вариантов АКМП. Следует отметить, что лишь в 1 исследовании представлены клинические особенности леводоминантой и БВ форм [24], в 4 — ПЖ. Авторами коллегиально было принято решение о включении 2 работ [21][26], в которых показана общая характеристика течения различных вариантов АКМП. Данное решение обусловлено недостаточностью литературных данных о клиническом течении, прогнозе и исходах этого заболевания в педиатрической популяции.

Результаты работы Bauce B, et al. от 2011г [22] были отнесены к ПЖ форме. Несмотря на наличие информации о вовлечении, в т.ч. и ЛЖ в патологический процесс по данным магнитно-резонансной томографии (накопление гадолиния) у 10 пациентов, предоставленных данных недостаточно для диагностических критериев «неклассических» форм АКМП.

Таким образом, у большинства пациентов описано поражение ПЖ, что, вероятно, связано с отсутствием до недавнего времени разработанных критериев для диагностики «неклассических» форм патологии. Так, увидевшие свет в 2020г Падуанские критерии, разработанные для диагностики АКМП с учетом различных вариантов, к сожалению, в настоящее время еще не апробированы на достаточном количестве пациентов, в т.ч. и в педиатрической популяции.

По данным нашего систематического обзора с метаанализом средний возраст детей, включенных в исследование, составил 13,5±3,3 лет. Следует отметить, что материалы работ DeWitt ES, et al. и Surget E, et al. продемонстрировали более ранний дебют и быстрое прогрессирование заболевания при леводоминантной и БВ формах, что характеризуется более ранним появлением симптоматики и нарастанием признаков СН. Так, работа Chungsomprasong P, et al. демонстрирует вовлечение в патогенез АКМП у детей и подростков ЛЖ как предиктора неблагоприятного исхода, включая необходимость трансплантации сердца в более раннем возрасте [29].

Количество мальчиков по результатам нашего систематического обзора было в 1,66 раз больше, чем девочек (1,7:1), что соответствует литературным данным [18]. Следует подчеркнуть, что мужской пол у пациентов с АКМП ассоциирован с более высоким риском ВСС и худшим прогнозом [18][30]. Однако в нашем систематическом обзоре мы не смогли оценить эту связь, т.к. данные исследования не были предоставлены в полном объеме.

Наследственность по АКМП отягощена практически в 90% случаев, что свидетельствует о необходимости тщательного сбора семейного анамнеза и обследования ближайших родственников.

Наиболее частым симптомом заболевания у детей по нашим данным были сердцебиение, признаки СН и синкопальные состояния. Частота случаев ВСС практически не отличалась во включенных в анализ исследованиях и составила в среднем 6%. Согласно полученным нами результатам, отсутствовали статистически значимые различия в частоте встречаемости внезапной остановки сердца у пациентов с праводоминантной формой по сравнению леводоминантной и БВ. Тем не менее в недавней работе Roudijk RW, et al. была показана связь аритмических событий с наличием БВ дисфункции при АКМП [19]. Также исследование Aquaro GD, et al. продемонстрировало, что оценка 5-летнего риска ВСС АКМП была значительно выше у пациентов с поражением ЛЖ. Таким образом, поражение ЛЖ можно рассматривать как маркер худшего прогноза [31]. Однако важно помнить, что риск ВСС при АКМП всегда присутствует с течением времени независимо от фенотипа [16].

Помимо клинической симптоматики мы оценивали исход заболевания. Трансплантация сердца была проведена практически у четверти пациентов. При этом значительно превалировало количество детей с БВ формой АКМП, что объясняется вовлечением в патологический процесс обоих желудочков и быстрым нарастанием признаков СН.

Данный систематический обзор не подразумевал изучение особенностей терапии у детей с различными вариантами АКМП, поскольку она в основном включает препараты для коррекции симптомов СН и антиаритмическую терапию. Тем не менее мы оценивали частоту имплантации ИКД в качестве первичной и вторичной профилактики ВСС. Так, имплантация ИКД была проведена с целью первичной профилактики ВСС фактически в половине случаев при данном виде лечения и чуть более трети с целью вторичной. Это свидетельствует о высоком риске ВСС при АКМП.

Таким образом, по данным проведенного нами систематического обзора с метаанализом, несмотря на высокую гетерогенность симптомов в представленных работах, у каждого второго пациента наблюдались какие-либо клинические проявления заболевания. Нами не была выявлена какая-либо специфичность клинических признаков с учетом фенотипического варианта АКМП. Стоит отметить, что более ранний дебют и прогностически неблагоприятное течение характерно для «неклассических» форм заболевания. АКМП характеризуется высоким риском ВСС, что требует проведения соответствующего лечения.

Ограничения исследования. Данный систематический обзор имеет ряд ограничений. АКМП относительно редкое заболевание, и мы встретились с большими сложностями по сбору данных исследований по клиническим особенностям, исходам и прогнозу у детей. В отобранных нами статьях для анализа были существенные различия как в дизайне работ, так и описании результатов исследований. К сожалению, перечисленные различия не позволили установить более точные соотношения клинических особенностей при различных фенотипических вариантах АКМП в педиатрической популяции.

Безусловно, необходимо проведение крупных исследований с четким дизайном, разделением на фенотипические варианты заболевания, где изучаются клинические особенности, прогноз и исход различных форм АКМП у детей.

Заключение

Таким образом, в нашем систематическом обзоре с метаанализом были представлены клинические особенности течения различных форм АКМП, а также данные об исходах и прогнозе этого заболевания в педиатрической популяции. Учитывая, что это прогрессирующее заболевание с высоким риском ВСС, крайне важно своевременно установить диагноз. Несомненно, требуется проведение дальнейших исследований с целью изучения как клинических, так и электрокардиографических особенностей АКМП и разработке диагностических критериев в педиатрической популяции. Авторами в дальнейшем планируется проведение систематического обзора с метаанализом по электрокардиографическим особенностям различных фенотипических вариантов АКМП в педиатрической популяции.

Отношения и деятельность. Исследование выполнено при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (Соглашение № 075-15-2022-301 от 20.04.2022).