Роль эпикардиальной жировой ткани в развитии сердечно-сосудистых заболеваний

В настоящее время большое внимание уделяется метаболическим фенотипам ожирения. В первую очередь метаболически нездоровому фенотипу с преобладанием висцерального жира как возможной причине развития патологий сердца, таких как ишемическая болезнь сердца (ИБС), фибрилляция предсердий (ФП) и хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Активно изучаются патогенетические механизмы влияния эпикардиального жира на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Эпикардиальная жировая ткань (ЭЖТ) — жировая ткань, расположенная между висцеральным листком перикарда и миокардом, её наибольшее содержание наблюдается в межжелудочковой борозде [1]. ЭЖТ анатомически наиболее тесно прилежит к миокарду и способна его разобщать механически, а также имеет с миокардом общую микроциркуляторную кровеносную сеть и оказывает активное влияние на кардиомиоциты через систему адипоцитокинов (лептин, резистин, висфатин и другие), интерлейкинов (ИЛ1, 6) и фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-?) [2]. Адипоцитокины ЭЖТ участвуют в продукции других цитокинов, метаболизме глюкозы и липидов, регулируют функцию эндотелия сосудов, процессы коагуляции и воспаления. Происходит обмен синтезируемых в ЭЖТ биологически активных молекул с прилежащими тканями мишенями. Таким образом, ЭЖТ не только косвенно отражает состояние миокарда и коронарных сосудов, но и может участвовать в развитии и прогрессировании ССЗ [3]. Однако до сих пор остаются дискутабельными вопросы целесообразности и эффективности определения ЭЖТ для стратификации риска развития ССЗ. Целями данного обзора явились систематизация взаимосвязей между ЭЖТ и ССЗ, определение значимости ЭЖТ как потенциального предиктора неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, а также систематический обзор данных по ЭЖТ-специфическим микроРНК. Для решения этой задачи были использованы базы данных PubMed, Elibrary, поисковыми словами служили: эпикардиальный жир, ХСН, ФП, ИБС, адипокины, микроРНК. Глубина поиска составила 10 лет с акцентом на исследования последних 5 лет за исключением фундаментальных работ. В обзоре приведены данные 47 исследований, из них 5 метаанализов и системных обзоров.

Функции ЭЖТ

Известно, что ЭЖТ выполняет несколько важных функций, таких как защита сердца и коронарных артерий от механического воздействия, роль в иммунной защите от патогенов, участие в метаболизме свободных жирных кислот и терморегуляции [4]. В норме ЭЖТ обладает кардиопротективной активностью, в частности за счет продукции адипоцитами адипонектина и адреномедуллина, обладающих антиатеросклеротическими и противовоспалительными свойствами. Адипонектин увеличивает окисление свободных жирных кислот, уменьшают жировое депо сердца и подавляют синтез провоспалительных цитокинов [5]. Экспрессия адипонектина была ниже при увеличении объема ЭЖТ [6]. Исследование Mazurek T, et al. впервые показало лейкоцитарную инфильтрацию ЭЖТ и экспрессию генов воспаления, а также переход макрофагов ЭЖТ в активированное состояние у пациентов с ИБС [7]. При этом лейкоциты активируются через толл-подобные рецепторы лигандами липополисахаридов и свободных жирных кислот и реагируют последующей продукцией провоспалительных факторов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-?, моноцитарный хемотаксический протеин-1) [8]. Выявлено, что адипокиново-цитокиновые профили адипоцитов ЭЖТ и подкожной жировой клетчатки отличаются между собой. У пациентов с ИБС концентрации провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-? и ИЛ-1, были выше в ЭЖТ, чем в подкожной жировой клетчатке, а концентрации противоспалительных цитокинов (адипонектина, ИЛ-10, трансформирующего фактора роста бета) были ниже [9]. Данные факты свидетельствуют о “метаболическом воспалении” и возможном участии адипоцитов ЭЖТ в развитии ИБС путём возникновения адипокинового дисбаланса и активации провоспалительных реакций.

Визуализация ЭЖТ и ее количественная оценка

В настоящее время разработаны различные методики визуализации и количественной оценки объема и локализации ЭЖТ. Наиболее информативным считается метод компьютерной томографии (КТ), т.к. он позволяет не только точно определять объём ЭЖТ, но и позволяет оценивать состояние коронарных артерий и перикардиальной жировой ткани [10]. Однако в рутинной практике использование данного метода представляет сложность ввиду высокой стоимости и лучевой нагрузки на пациента при выполнении исследования, но толщина ЭЖТ может быть измерена при трансторакальной эхокардиографии (ЭхоКГ). ЭЖТ идентифицируется в виде негомогенного гипоэхогенного пространства кпереди от стенки правого желудочка, и её толщина измеряется между эпикардиальной поверхностью и висцеральным листком перикарда в парастернальной позиции по длинной оси в конце систолы, рассчитывается среднее значение за три фазы сердечного цикла (рис. 1). Медиана значений толщины ЭЖТ в большой популяции пациентов, прошедших ЭхоКГ по стандартным показаниям, составила 7 мм у мужчин и 6,5 мм у женщин [1]. В другом исследовании верхняя граница нормальной толщины ЭЖТ равнялась 7 мм [11]. ЭхоКГ представляется перспективным методом скрининговой оценки толщины ЭЖТ, в т.ч. у пациентов с метаболическим синдромом (МС).

ЭЖТ и ССЗ

ЭЖТ и атеросклероз коронарных артерий

ЭЖТ может локально влиять на коронарные артерии и играть значительную роль в развитии и прогрессировании ССЗ, а механизмы воздействия на сосуды коронарного русла комплексны и многофакторны. Большинство исследований сходятся в наличии ассоциаций между большим объемом ЭЖТ и компонентами МС, т.е. ожирением, артериальной гипертензией, дислипидемией, инсулинорезистентностью, в отличие от подкожной жировой клетчатки [12][13]. В работе Отт А.В. и др. выявлена значимая взаимосвязь эпикардиального ожирения с развитием дислипидемии и мультифокального субклинического атеросклероза [14]. Толщина ЭЖТ, измеренная методом ЭхоКГ, была значительно выше у пациентов с ИБС, чем у пациентов в группе контроля и коррелировала с тяжестью поражения коронарных сосудов по шкале SYNTAX [15]. Прослеживается также связь ЭЖТ с типом атеросклеротической бляшки.  Метаанализ, включивший 9 исследований с 3772 участниками, 7 из которых исследовали объём ЭЖТ и 2 — толщину ЭЖТ, показал, что у пациентов с нестабильными бляшками в коронарных сосудах объём ЭЖТ, а не толщина, был выше, чем у пациентов без них [16]. В работе Поляковой Е.А. и др. при обследовании пациентов с ИБС проводилась оценка экспрессии мРНК гена лептина в биоптатах ЭЖТ после кардиохирургических вмешательств. Установлено, что у мужчин более высокий уровень мРНК гена лептина в ЭЖТ ассоциирован с поражением крупных коронарных артерий. У пациентов с ИБС при значимом стенозе трех и более коронарных артерий уровень экспрессии гена лептина был значимо выше, чем при стенозе 1-2 артерий, и выше, чем у обследованных без поражения коронарного русла. Повышение уровня экспрессии гена лептина в ЭЖТ играет роль в патогенезе атеросклеротического поражения коронарных артерий у мужчин [17]. Что еще более важно, изучение ЭЖТ показало не только взаимосвязь с биомаркерами атеросклероза, но и его роль в прогнозировании основных сердечно-сосудистых событий. В когортном исследовании Heinz Nixdorf Recall проведено проспективное наблюдение за пациентами без ССЗ с различным объемом ЭЖТ, измеренным при КТ. Частота фатальных или нефатальных коронарных событий значительно возрастала с увеличением на каждый квартиль объема ЭЖТ независимо от традиционных факторов риска, причем эта связь сохранялась даже после коррекции на оценку индекса коронарного кальция. Более 4 тыс. пациентов наблюдались в течение 8,0±1,5 лет. Объем ЭЖТ у субъектов с фатальными и нефатальными коронарными событиями был больше, чем у обследованных без сердечно-сосудистых событий (121 мл и 95 мл, р<0,001) [19]. Данные основных исследований по ЭЖТ как фактора риска сердечно-сосудистых событий представлены в таблице 1 [12][18-25].

ЭЖТ и ХСН

Выявлена взаимосвязь ЭЖТ с сердечной недостаточностью, у этих пациентов был больший объем ЭЖТ по сравнению с контрольной группой, несмотря на сопоставимый индекс массы тела в обеих группах. Так, крупный метаанализ, включавший 26 исследований (>4 тыс. пациентов), продемонстрировал, что в большинстве исследований увеличение объема ЭЖТ на КТ или магнитно-резонансной томографии наблюдалось у пациентов с ЭхоКГ-признаками  диастолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) [18]. А толщина ЭЖТ по данным ЭхоКГ являлась предиктором диастолической дисфункции у пациентов в группе пациентов без значимого поражения коронарных артерий [26]. Важно отметить, что ЭЖТ играет роль в развитии ХСН как со сниженной, так и с сохраненной фракцией выброса [27]. Системный обзор, включивший данные 12 исследований с 1983 участниками, показал, что повышенное содержание ЭЖТ было ассоциировано с концентрациями натрийуретического пептида у пациентов с МС, и ЭЖТ может быть использована в качестве индикатора сердечной недостаточности и её прогноза [28]. Провоспалительные (ИЛ-1, 6, ФНО-?) и профиброгенные (TGF-beta1, CT-1, галектин-3) адипокины ЭЖТ изменяют структуру миокарда, нарушая в первую очередь диастолическую функцию. Высокое содержание ЭЖТ вызывает повышение пред- и постнагрузки на сердце, что приводит к развитию гипертрофии ЛЖ, нарушению расслабления миокарда ЛЖ, избыточному накоплению коллагена в миокарде [29]. Кроме того, толщина ЭЖТ прямо пропорциональна содержанию жира в миокарде, что приводит к развитию жировой миокардиодистрофии [29]. Это, в свою очередь, провоцирует развитие диастолической дисфункции и ХСН с сохраненной фракцией выброса. С другой стороны, ЭЖТ ассоциирована с факторами риска развития ИБС, увеличивая риск развития инфаркта миокарда, ремоделирование ЛЖ и развитие ХСН со сниженной фракцией выброса.

ЭЖТ и ФП

В метаанализе 7 клинических исследований, включавших 5056 здоровых участников и 837 пациентов с ФП, показано, что у пациентов с ФП объём ЭЖТ был на 32 мл выше, чем у здоровых участников, а у пациентов с персистирующей ФП объём ЭЖТ был больше, чем у пациентов с пароксизмальной ФП [30]. При висцеральном ожирении избыточное количество ЭЖТ может создавать механическое препятствие для проведения импульсов возбуждения, так ЭЖТ, проникая в миокард предсердий, формирует эктопические поля жира между кардиомиоцитами, выделяющие большое число различных профиброгенных субстанций, что приводит к формированию локального фиброза, и как результат, нарушению проведения импульсов и созданию условий для формирования очагов re-entry [22]. При сопоставлении участков фиброза, полученных при электроанатомическом картировании у пациентов с ФП, установлено, что они преобладали в местах с наибольшей выраженностью прилежащей ЭЖТ [31]. ЭЖТ обладает проаритмическим эффектом также за счет влияния на вегетативную регуляцию сердца. Было показано, что  вариабельность и турбулентность сердечного ритма были снижены в группе с более высоким содержанием ЭЖТ [32]. В группе пациентов с ФП объем ЭЖТ был выше, чем в группе контроля [33]. В работе Заславской Е.Л. и др. установлено, что толщина ЭЖТ у пациентов с МС в сочетании с ФП больше, чем у пациентов с МС без аритмии (4,7±1,9 мм и 4,2±1,6 мм, p=0,023). Следует также подчеркнуть, что толщина ЭЖТ у больных с ФП без МС больше, чем у здоровых обследованных без нарушений ритма и метаболических нарушений (4,3±1,7 мм и 2,3±0,9 мм, p=0,01). В данном исследовании проводилось электроанатомическое картирование миокарда левого предсердия (ЛП) с помощью системы CARTO3 для определения распространенности фиброза миокарда, и была выявлена сильная положительная связь между толщиной ЭЖТ и процентом фиброза ЛП, что подтверждается по данным регрессионного анализа [34]. Толщина ЭЖТ значимо коррелировала с маркерами фиброза миокарда (матриксная металлопротеиназа-9, тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 (ТIMP-1), трансформирующий фактора роста ?1) у пациентов с ФП, что было связано с диастолической дисфункцией у этой группы пациентов [35].

Ранее в работе Ионина В.А. и др. по изучению роли ЭЖТ в развитии ФП у пациентов с МС была установлена положительная связь между толщиной ЭЖТ и диаметром ЛП, а также объемом ЛП. Также в данной работе была выявлена сильная положительная корреляция между толщиной ЭЖТ и уровнем циркулирующего биомаркера фиброза — галектина-3. По данным линейного регрессионного анализа установлено, что антропометрические показатели, характеризующие ожирение, влияют на уровень галектина-3. По результату биномиального регрессионного анализа установлено, что галектин-3 и толщина ЭЖТ были ассоциированы с ФП у пациентов с МС. Установлено, что у пациентов с толщиной ЭЖТ >3,5 мм относительный риск развития ФП был почти в 4 раза выше, чем у лиц с меньшим значением данного показателя (относительный риск 3,92, 95% доверительный интервал 1,98-7,78, р<0,001) [36]. Объем перипредсердной ЭЖТ и общий объем ЭЖТ были признаны предикторами развития послеоперационной ФП у пациентов после коронарного шунтирования [37][38]. Метаанализ, исследовавший взаимосвязь ЭЖТ и рецидивирующей ФП после процедуры аблации, проанализировал 12 исследований и выявил, что объёмы перипредсердной и общей ЭЖТ, а также толщина ЭЖТ были значительно выше у пациентов с рецидивирующей ФП [39].

ЭЖТ и микроРНК

МикроРНК представляют собой малые некодирующие РНК, состоящие из 19-22 нуклеотидов, которые задействованы во многих биологических процессах как негативные регуляторы экспрессии генов
на посттранскрипционном уровне [40]. ЭЖТ секретирует микроРНК, которые путем паракринной регуляции воздействуют на прилежащие ткани и влияют на их метаболизм, а также циркулирующие микроРНК, которые присутствуют в периферическом кровотоке в стабильном состоянии в виде экзосом, что позволяет использовать их в качестве лабораторных индикаторов.

Была изучена взаимосвязь циркулирующих микроРНК с эпикардиальным жиром, обнаружено 54 микроРНК у пациентов с высоким содержанием ЭЖТ, из них 5 микроРНК (микроРНК-15b-3p, микроРНК-22-3p, микроРНК-148a-3p, микроРНК148b-3p, микроРНК-590-5p) были ассоциированы с объемом ЭЖТ после поправки на факторы смешения [41]. Циркулирующие микроРНК-55-5p и 302a-3p были ассоциированы с повышенным объемом перипредсердной ЭЖТ у пациентов с ФП. Предполагается, что данные микроРНК участвуют в регуляции адипогенеза и секреции ИЛ-8, который является медиатором воспаления, способствуя развитию ФП [42]. В другом исследовании установлено, что микроРНК-103-3p модулирует секрецию хемоаттрактанта В-лимфоцитов в ЭЖТ, что обуславливает метаболический и провоспалительный сдвиг в ЭЖТ, снижая чувствительность тканей к инсулину и повышая выработку других хемокинов. Хемоаттрактант В-лимфоцитов является центральным воспалительным хемокином и агонистом многих хемокиновых рецепторов. Концентрации хемокина лиганда-13 повышаются в крови у пациентов с ИБС [43]. В исследовании Liu Y, et al. были исследованы микроРНК ЭЖТ у пациентов с ИБС, было установлено, что микроРНК-135b-3p (стимуляция экспрессии медиаторов воспаления), микроРНК-455-3p (участие в дифференцировке адипоцитов), микроРНК-193b3p (стимуляция секреции адипонектина адипоцитами) и микроРНК-127-3p (подавление экспрессии медиаторов воспаления) были задействованы в развитии ИБС [44]. В другом исследовании было найдено, что ЭЖТ пациентов с сахарным диабетом 2 типа продуцирует вещества, активирующие синтез ангиотензина 2, что, в свою очередь, замедляет митохондриальное окисление и сократительную функцию кардиомиоцитов. Концентрации ангиотензина 2 были повышены у пациентов с сахарным диабетом 2 типа по сравнению с группой контроля. ЭЖТ способствует развитию кардиометаболических нарушений у пациентов с сахарным диабетом через активацию ренинангиотензиновой системы и подавление микроРНК-208а [45]. В случаях внезапной коронарной смерти толщина ЭЖТ при аутопсии была выше, чем в группе контроля. При анализе 14 микроРНК, экспрессируемых в ЭЖТ, было установлено, что микроРНК-34a-3p и микроРНК-34a-5p были повышены в исследуемой группе, также их концентрации коррелировали с тяжестью поражения коронарных артерий и коррелировали с повышением высокочувствительного С-реактивного белка. Это указывает на влияние данных микроРНК на дестабилизацию атеросклеротической бляшки через процессы воспаления и нарушение метаболизма глюкозы [46].

Заключение

Таким образом, ЭЖТ служит важным источником информации в дополнение к стандартному исследованию кардиологических больных, а количественное определение ЭЖТ имеет прогностическое значение в отношении риска развития ССЗ. ЭЖТ влияет на кардиомиоциты путем паракринной секреции, а также подвергается воздействию прилежащих тканей, что изменяет её регуляцию и секрецию. ЭЖТ реализует большой спектр функций через секрецию экзосом, содержащих микроРНК, белки, на которую влияют множество факторов. В обзоре была подчёркнута эпигенетическая роль микроРНК ЭЖТ в развитии ССЗ. Перспективными направлениями будущих исследований остаются установление механизмов воздействия ЭЖТ на миокард и коронарные артерии, уточнение механизмов взаимодействия между циркулирующими микроРНК ЭЖТ и клетками-мишенями. Необходимы дальнейшие исследования, направленные на разработку таргетной терапии эпикардиального ожирения для снижения сердечнососудистого риска.

Отношения и деятельность. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 21-75-00065.