Применение омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в профилактике послеоперационной фибрилляции предсердий при проведении открытой операции на сердце: систематический обзор и метаанализ

Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), в первую очередь эйкозапентаеновая (ЭПК) и докозагексаеновая кислоты (ДГК), обеспечивают уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений за счет снижения случаев наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма [1]. Анализ клеточных и молекулярных механизмов воздействия омега-3 ПНЖК является актуальным для профилактики аритмий.

Применение омега-3 ПНЖК с целью предотвращения новых эпизодов фибрилляции предсердий (ФП) в раннем послеоперационном периоде проведения открытой операции на сердце является достаточно спорным. Первые исследования демонстрировали эффективность назначения омега-3 ПНЖК в краткосрочном периоперационном периоде коронарного шунтирования (КШ) [2][3]. Более поздние исследования показали противоположные результаты, показывающие, что омега-3 ПНЖК не приводят к дополнительному снижению риска развития послеоперационной ФП (ПОФП) [4][5]. Таким образом, представление в литературе разноречивых данных об антиаритмическом действии омега-3 ПНЖК у пациентов, подвергающихся кардиохирургическим вмешательствам, в плане профилактики ПОФП вызывает вопросы. Проведение систематического обзора и метаанализа позволит определить эффективность применения омега-3 ПНЖК в краткосрочном периоде для предотвращения новых случаев ФП при проведении кардиохирургических вмешательств.

Целью настоящего обзора является оценка данных литературы об эффективности применения омега-3 ПНЖК в профилактике ПОФП при проведении планового кардиохирургического вмешательства, включая КШ на работающем сердце или в условиях искусственного кровообращения (ИК) и/или протезирование и/или пластику клапанов сердца.

Материал и методы

Поиск публикаций и отбор исследований. Поиск информации проводился согласно требованиям и положениям отчетности для систематических обзоров и метаанализов (PRISMA) [8] в базе данных PubMed и Google Scholar и включал поиск исследований с использованием поисковых запросов, ключевых слов (в т.ч. MeSH) и логических операторов. Согласно поставленной цели поиска постерные доклады, диссертации, симпозиумы, клинические случаи, книги, метаанализы, систематические обзоры, обзорные статьи, письмо читателям, рекомендации, исследования на животных не использовались. Английский и русский языки были установлены в качестве основного языка литературы.

Ключевые слова в базе данных PubMed: (omega-3 polyunsaturated fatty acids) AND (postoperative atrial fibrillation) AND (coronary artery bypass graft) AND (cardiac surgery). Для поиска в базе данных Google Scholar использовали запрос: omega-3 polyunsaturated fatty acids AND postoperative atrial fibrillation AND coronary artery bypass graft AND cardiac surgery.

Для поиска исследований использовали модель PICO (population, intervention, comparator, outcome). Последний поиск осуществлялся 31 января 2022г. В систематический обзор включены рандомизированные клинические исследования (РКИ), в которых были адекватно представлены исходные данные — дизайн исследования, клиническая характеристика пациентов, вид вмешательства, контрольная и группа сравнения. Учитывались такие кардиохирургические вмешательства, как КШ на работающем сердце или в условиях экстракорпорального кровообращения, и/или протезирование и/или пластика клапанов сердца. В качестве интервенционного воздействия выбран омега-3 ПНЖК, назначаемый в периоперационном периоде с целью профилактики ПОФП. Исследования должны были включать в качестве конечной точки оценку риска развития ПОФП путем мониторинга или регистрации электрокардиограммы.

Риск систематической ошибки. Оценку риска систематической ошибки индивидуальных исследований, включенных в систематический обзор, проводили с помощью опросника кокрановского сотрудничества для оценки риска систематических ошибок (смещений) (The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias). Общий риск систематической ошибки оценивали по 6 доменам: методу рандомизации (random sequence generation); сокрытию рандомизационной последовательности (allocation concealment); «ослеплению» пациентов и медицинского персонала (blinding of patients and personnel); «ослеплению» лиц, оценивающих эффект вмешательства (blinding of outcome assessment); пропускам данных об исходах (incomplete outcome data) и представлению результатов исследования (selective reporting) [12][13].

Результаты

Извлечение и синтез данных исследований. При первичном отборе с использованием вышеописанных поисковых запросов было получено 23 публикации в PubMed и 924 результата с помощью базы данных Google Scholar. Из найденных 947 результатов, 44 публикации дублировались, поэтому были оставлены только неповторяющиеся результаты поиска.

Согласно поставленной цели поиска в исследование не включали симпозиумы, клинические случаи и серии случаев, книги, метаанализы, систематические обзоры, обзоры, письмо читателям, рекомендации, исследования на животных. После анализа заголовков и их аннотаций 122 публикации содержали полнотекстовые статьи. Оценка полнотекстовых копий привела к исключению 102 публикации по причине отсутствия заданных данных или представления субанализа. Таким образом, из первоначально идентифицированных результатов поиска сводные количественные данные 19 статей (2,0%) были обработаны с помощью статистического анализа (рис. 1). В дальнейшем подробный анализ каждой статьи проводился с оценкой дизайна исследования, что позволило отобрать РКИ. Английский и русский языки были установлены в качестве языкового ограничения.

При анализе каждого представленного исследования учитывалась информация о количестве пациентов в каждой группе, типе кардиохирургического вмешательства, ослеплении, частоте возникновения ПОФП, плацебо, продолжительности применения омега-3 ПНЖК, методах верификации ПОФП, длительности наблюдения за пациентами.

Характеристика включенных РКИ. Основные характеристики РКИ, отвечающие критериям включения, представлены в таблице 1.

Оценка рисков систематической ошибки. Оценка рисков систематической ошибки включенных РКИ проведена в соответствии с опросником, предложенным кокрановским сотрудничеством (табл. 2, 3). Необходимо отметить, что большая часть РКИ были открытыми. Это могло повлиять на систематическую ошибку исполнения (performance bias) и систематическую ошибку выявления исходов (detection bias). 10 исследований достоверно не отметили результаты генерации рандомизационной последовательности, сокрытие рандомизационной последовательности в 11 исследованиях не уточнено, в 3 работах отсутствует (selection bias). 2 исследования не конкретизировали и в 1 исследовании отсутствуют пропуски данных об исходах (attrition bias). 16 исследований не уточнили и в 2 работах отсутствует информация о представлении результатов исследования (selective reporting).

Оценка включенных исследований РКИ показала, что 4 работы ввиду высокого риска систематических ошибок не могут использоваться для метаанализа, вследствие чего они были исключены [18-21]. Для оставшихся исследований дизайн, методология их проведения и характеристики пациентов соответствовали цели настоящего исследования. Результаты метаанализа представлены на рисунке 2.

Оценка риска публикационного смещения. На рисунке 3 приведена воронкообразная диаграмма рассеяния (funnel plot). Обращает на себя внимание разброс размера эффектов для пациентов с ПОФП в представленных РКИ относительно оси центральной тенденции. Отмечается некоторая асимметричность воронкообразной диаграммы рассеяния при немалом количестве включенных в анализ исследований.

Обсуждение

Данные проведенного нами систематического обзора и метаанализа продемонстрировали положительное воздействие омега-3 ПНЖК в профилактике ПОФП при проведении открытой операции на сердце. Наши результаты согласуются с предшествующими сведениями с литературными источниками [22]. Важное отличие нашего систематического обзора — включение отечественных научных работ [18-21]. С другой стороны, отечественные публикации по изучению влияния омега-3 ПНЖК на предотвращение ПОФП показали высокий риск систематических ошибок, что послужило причиной невключения данных источников в метаанализ.

Эффективность применения омега-3 ПНЖК обусловлена противовоспалительным, антиоксидантным действием, что определяет частоту возникновения данной аритмии [20][21]. Показано, что у пациентов с ПОФП во время оперативного вмешательства отмечались более высокие уровни малонового диальдегида в тканях предсердий по сравнению с больными без аритмии (4,47 мкмоль/мг vs 3,85 мкмоль/мг белка, р<0,01). Наблюдалась сильная прямая корреляция как в группе плацебо, так и в категории терапии между уровнем малонового диальдегида в тканях предсердий и в крови. Среди больных, получающих омега-3 ПНЖК, концентрация С-реактивного белка была на 35,4% меньше, лейкоцитоз на 32,5% выше по сравнению с контрольной группой. Это исследование продемонстрировало, что стратегия назначения омега-3 ПНЖК с витаминами С и Е не только способствовала уменьшению случаев возникновения аритмии, но и снижала степень оксидативного компонента. Это кратковременное, безопасное лечение позволило улучшить исходы пациентов, подвергающихся кардиохирургическим вмешательствам с использованием ИК [23].

Работы Wang H, et al. (2018), Wilbring M, et al. (2014) об эффективности омега-3 ПНЖК в профилактике ПОФП противоречат с данными Gu J, et al. (2016), Stanger O, et al. (2014) [12][13][22][24]. К примеру, повышенные концентрации омега-3 ПНЖК, ЭПК или ДГК в сыворотке крови и в предсердиях в некоторых исследованиях не сопровождались снижением случаев ФП [25], предотвращением воспаления [16].

Отечественные публикации также демонстрируют положительное воздействие омега-3 ПНЖК в снижении риска ПОФП, что по результатам работы приводит к уменьшению выраженности гемодинамических нарушений и продолжительности пребывания пациентов в стационаре [18-21]. Кроме того, исследование Рубаненко О. А. и др. (2017) показывает, что у больных, принимающих омега-3 ПНЖК, наблюдается в послеоперационном периоде меньшая концентрация интерлейкина-6, как фактора воспаления, миелопероксидазы и супероксиддисмутазы, как маркеров оксидативного стресса, что подтверждает дополнительные эффекты препарата [21].

Определение омега-3 индекса может характеризовать индивидуальную реакцию на применение препарата и способствовать лучшему пониманию фармакокинетики и фармакодинамики ПНЖК. Учитывая результаты исследования Garg PK, et al. (2021), показывающего U-образную взаимосвязь концентрации ПНЖК и ФП, профилактика аритмии будет зависеть от персонального таргетного включения омега-3 кислот в мембраны клеток [26].

В 2018г проведен метаанализ, где из 269 выявленных статей включено 14 исследований с участием 3570 пациентов [22]. ПНЖК снижала частоту возникновения ПОФП (ОШ 0,84 (95% ДИ 0,73-0,98), р=0,03). При анализе чувствительности в подгруппах выявлено: (1) омега-3 ПНЖК были эффективны в предотвращении ПОФП для соотношения ЭПК/ДГК <1 (ОШ 0,51 (95% ДИ 0,36-0,73), р=0,0003), но не в соотношении ЭПК/ДГК >1 или неизвестном соотношении; (2) эффективность в снижении ПОФП была очевидна, когда в качестве плацебо выступала стандартная терапия по сравнению с плацебо с включением рыбьего жира (ОШ 0,59 (95% ДИ 0,44-0,80), р=0,0005); и (3) ПНЖК снижал ПОФП после КШ (ОШ 0,68 (95% ДИ 0,47-0,97), р=0,03), но не после других операций на сердце.

Таким образом, результаты нашего метаанализа демонстрируют эффективность применения омега-3 ПНЖК в снижении риска возникновения ПОФП при проведении открытой операции на сердце, включая КШ и протезирование/пластику клапанов сердца. Однако анализ отечественных публикаций демонстрирует недостатки сбора и представления информации относительно тематики систематического обзора, что может увеличивать риски систематической ошибки. Дальнейшие перспективы применения омега-3 ПНЖК диктуют необходимость определения контингента пациентов с ишемической болезнью сердца, которым назначается данный лекарственный препарат в периоперационном периоде, преимущественно подвергающихся КШ, с оценкой омега-3 индекса, как показателя, отражающего содержание омега-3 кислот в мембране клеток миокарда, факторов воспаления, окислительного стресса, миокардиального повреждения и дисфункции, что позволит выделить группу с наибольшей эффективностью назначения омега-3 ПНЖК.

Ограничения исследования. Проведенное исследование имеет ряд ограничений, многие из которых связаны с дизайном, в частности включением пациентов, подвергающихся КШ на работающем сердце или в условиях ИК и/или протезированию и/или пластике клапанов сердца, исключением когортных исследований и представленной неоднородностью данных РКИ, на которые авторы опирались при анализе.

Заключение

Проведенный нами систематический обзор и метаанализ показали эффективность применения омега-3 ПНЖК у пациентов с ишемической болезнью сердца в профилактике ПОФП при проведении КШ на работающем сердце или в условиях экстракорпорального кровообращения, и/или при протезировании и пластике клапанов сердца.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.