Статьи

Предикторные сывороточные биомаркеры поражения сердечно-сосудистой системы при COVID-19

0
388

Новая коронавирусная инфекция (COVID-19), вызванная коронавирусом с тяжелым острым респираторным синдромом (SARS-CoV-2), привела к большому количеству заболевших и летальных исходов повсеместно. По состоянию на 19 марта 2021г во всем мире зарегистрировано >121 млн случаев заражения COVID-19 и 2,7 млн летальных исходов. Поэтому важно стратифицировать риск осложнений и смертности у пациентов с COVID-19. SARS-CoV-2 представляет собой одноцепочечный РНК-вирус, относящийся к родам Betacoronavirus и Sarbecovirus. Он проникает в клетки посредством связывания белка шипа вируса с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) [1]. АПФ2 активно экспрессируется в альвеолярных клетках легких, обеспечивая путь проникновения вируса [2]. Кроме того, АПФ2 также присутствует в миокарде, что не исключает возможность прямого влияния SARSCoV-2 на сердечно-сосудистую систему [2].

Пациенты с тяжелым течением COVID-19, поступающие в отделения интенсивной терапии (ОИТ), в основном относятся к старшим возрастным группам и имеют сопутствующие заболевания, такие как артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД), ишемическая болезнь сердца и хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и др. [3-5]. В метаанализе 8 клинических исследований у 46248 пациентов с COVID-19 сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) были третьими по частоте коморбидной патологии среди пациентов с тяжёлыми формами COVID-19. Также пациенты с COVID-19 имели высокий риск ССЗ (отношение шансов (ОШ) 3,42, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,88-6,22) [6].

Повреждение миокарда возможно диагностировать с помощью методов визуализации (эхокардиография, магнитно-резонансная томография, однофотонная эмиссионная компьютерная томография) и электрокардиографии. В то же время наиболее информативным методом диагностики является определение кардиоспецифических сывороточных биомаркеров. Zhou F, et al. (2020) показали, что повреждение миокарда, сопровождающееся повышением уровня высокочувствительного тропонина I (вчTnI) в сыворотке крови пациентов с COVID-19, повышало риск их летального исхода более чем на 50% [3]. COVID-19 может усугубить влияние факторов на течение ССЗ и/или повысить риск их осложнений. С другой стороны, наличие повреждения миокарда предрасполагает более тяжелое течение COVID-19, что приводит, в свою очередь, к высокой летальности больных. Учитывая высокие показатели смертности во время пандемии COVID-19, очень важно выявлять пациентов с повышенным риском неблагоприятных исходов ССЗ и/или повреждений миокарда. Этого можно достичь с помощью лабораторных исследований биомаркеров, таких как вчTnI, промозговой натрийуретический пептид (NT-proBNP), D-димер и фибриноген. Все они отражают состояние сердечно-сосудистой системы и используются в настоящее время в качестве диагностических инструментов стратификации риска ССЗ [7][8]. Хотя эти биомаркеры в основном используются в диагностике ССЗ, они могут быть полезными при стратификации риска COVID-19, особенно у пациентов с сопутствующими ССЗ и/или наличием соответствующих факторов риска (ФР). Кроме того, значительный рост концентрации того или иного биомаркера во время госпитализации может свидетельствовать об отрицательной динамике состояния больного и необходимости проведения более интенсивной терапии. Кроме вышеуказанных биомаркеров, с учётом патофизиологических изменений при COVID-19, исследуются также маркеры коагуляции (фибриноген, протромбиновое время, уровень тромбоцитов), а также целый ряд “новых” биомаркеров, которые уже успешно зарекомендовали себя при ССЗ, таких как ишемическая болезнь сердца и ХСН.

Целью данного обзора является исследование биомаркеров, имеющих достаточно большую доказательную базу эффективности и перспективности кардиоваскулярных прогностических биомаркеров у пациентов с COVID-19, ассоциированных с высоким риском осложнений и смерти.

Биомаркеры, имеющие доказательную базу

Положительная полимеразно-цепная реакция против COVID-19 и наличие поражения лёгких по данным компьютерной томографии способствуют точной диагностике заболевания, однако в большинстве случаев не дают возможности определения риска тяжелого течения болезни и летального исхода. За время пандемии в проведенных исследованиях было показано, что пожилой возраст, мужской пол, наличие АГ, СД, хронической болезни почек (ХБП) и других анамнестических параметров пациентов являются ФР летального исхода. С этой точки зрения определение уровня сывороточных биомаркеров является апробированным методом стратификации риска пациентов с различными острыми и хроническими ССЗ [8][9]. Все биомаркеры при COVID-19 можно разделить на несколько групп: иммунновоспалительные (С-реактивный белок, скорость оседания эритроцитов, количество лейкоцитов, лимфоцитов, интерлейкинов (ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10), ферритина); биомаркеры повреждения (TnT/I, креатинфосфокиназа (КФК) и КФК-МВ, миоглобин, NT-proBNP); коагуляционные (фибриноген, протромбиновое время, тромбоциты), а также патофизиологически обоснованные, но не доказанные к настоящему времени биомаркеры: ангиотензин (АТ)-II, sST2 и аламандин [10]. Многие из них уже получили подтверждение в проспективных и ретроспективных исследованиях. Имеются патофизиологические обоснования возможности их использования при COVID-19, и они ожидают подтверждения своего диагностического значения в клинических исследованиях. Рассмотрим имеющиеся научные данные по каждому из вышеуказанных сердечно-сосудистых маркеров.

Tропонин I/T

ВчTnI является золотым стандартом среди биомаркеров некроза миокарда [7]. По данным Yang C и Jin Z, пациенты с COVID-19 с установленными ССЗ в анамнезе чаще имеют осложнения и поражение миокарда, что проявляется в виде повышенного уровня вчTnI в сыворотке крови [11]. Повышенный уровень тропонинов у больных с COVID-19, свидетельствующий об остром повреждении миокарда, был связан с более тяжелым течением заболевания и повышением смертности от вирусного заболевания в 4 раза [12]. В российский популяции больных с COVID-19 высокочувствительный тропонин Т (вчTnT) >25,7 мг/л также был предиктором неблагоприятного исхода [13]. Метаанализ 4-х исследований у 341 пациента с COVID-19 показал различия показателей вчTnI у тяжелых пациентов по сравнению со средне-лёгкими [14]. Shi S, et al. также установили, что у 82 из 416 (19,7%) пациентов с COVID 19 имелось повреждение миокарда, определённое по значительному повышению уровня TnI в сыворотке [4]. Среди этих пациентов регистрировался значительно более высокий уровень смертности — 51,2%, по сравнению с уровнем смертности 4,5% у пациентов с нормальным уровнем вчTnI и без повреждения миокарда [4]. По данным Guo et al., вчTnT был повышен у 52 из 187 (27,8%) пациентов, госпитализированных с COVID-19 [5]. Летальность у этих пациентов составила 59,6% по сравнению с 8,9% с нормальными значениями вчTnT [5], в то время как пациенты с COVID-19 с повышенным уровнем вчTnT и установленными ССЗ имели высокий уровень смертности (69,4%), у пациентов с повышенным уровнем вчTnT, но без ССЗ в анамнезе, наблюдался меньший уровень смертности — 37,5%. Напротив, у пациентов с нормальным уровнем вчTnT и установленными ССЗ летальность была значительно меньше по сравнению с пациентами с только повышенным уровнем вчTnT [5]. По данным Wang D, et al., у 36 из 138 (26,1%) пациентов с COVID-19, поступивших в ОИТ, были повышены уровни вчTnI в сыворотке крови (p=0,004) по сравнению с пациентами терапевтических отделений [15]. Таким образом, у тяжелых пациентов с COVID-19 уровень вчTnT при поступлении является сильным независимым предиктором тяжести заболевания и внутригоспитальной смертности.

КФК-МВ и миоглобин

Классический кардиоспецифический биомаркер — КФК-МВ, может также иметь прогностическое значение при COVID-19. Уровни КФК были значительно выше только у умерших по сравнению с выжившими (p=0,004) [16]. В исследовании Wang D, et al. у 36 из 138 (26,1%) пациентов с COVID-19, поступивших в ОИТ, были значительно повышены уровни КФК-МВ (p<0,001) по сравнению с пациентами контрольной группы [15]. Это свидетельствует о том, что пациенты с более тяжелым течением COVID-19 чаще имели острое повреждение миокарда, что отразилось в повышении уровня КФК-MB. В исследовании Zhou F, et al. была показана значимая связь между повышенным уровнем КФК-МВ с внутрибольничной смертностью (p=0,043) [3]. Wan S, et al. обнаружили, что уровень КФК был значительно выше у пациентов с COVID-19 с тяжелым течением по сравнению с легким (p=0,0016) [17]. В то же время Huang C, et al. не обнаружили существенной разницы в уровнях КФК в сыворотке между пациентами в ОИТ и в терапевтических отделениях (p=0,31) [17][18]. Увеличение миоглобина — биомаркера раннего повреждения миокарда — показало большую эффективность (AUC=0,83, 95% ДИ 0,80-0,86) в прогнозировании риска смертности от COVID-19 по сравнению с NT-proBNP (AUC=0,81, 95% ДИ 0,78-0,85), вч-TnI (AUC=0,78, 95% ДИ 0,73-0,84) и КФК-MB (AUC=0,71, 95% ДИ, 0,67-0,75) [19]. Таким образом, в большинстве исследований была показана прямая взаимосвязь между КФК-MB, миоглобином, поражением миокарда и смертностью от COVID-19.

NT-proBNP

NT-proBNP является известным биомаркером миокардиального стресса, используется как при острой и ХСН, так и при остром коронарном синдроме [9]. Кроме того, имеются данные о его повышении у пациентов с выраженными респираторными заболеваниями. В частности, у тяжелых пациентов с COVID-19 уровни NT-proBNP были выше нормальных значений [5]. Shi S, et al. сообщили о значительном повышении уровня NT-proBNP у пациентов с COVID-19 с повреждением миокарда по сравнению с пациентами без него (1689 пг/мл vs 139 пг/мл, p<0,001), и эти пациенты (с поражением миокарда) имели более высокую смертность — 51,2% [4]. У тяжелых больных степень повышения вчTnT в сыворотке коррелировала с увеличением NT-proBNP [5]. Кроме того, уровни NT-proBNP также были значительно выше у пациентов, которые умерли или выжили, но в течение определённого времени находились в критическом состоянии. Таким образом, большинство исследований свидетельствуют о высокой прогностической способности NT-proBNP при COVID-19.

D-димер

Ещё в начале пандемии было замечено, что аномальные параметры свертывания крови у пациентов с COVID-19 связаны с худшим прогнозом заболевания. Однако не совсем ясно, можно ли использовать параметры коагуляции для стратификации риска смерти пациентов при поступлении в стационар. Основной механизм коагулопатии у пациентов с COVID-19 окончательно не установлен, но предполагается, что гипервоспаление приводит к дисфункции эндотелия и к переходу системы гемостаза в протромботическое состояние [20]. Развивающийся васкулит приводит не только к поражению артерий и вен, но также всей системы микроциркуляции. Последствия такого эндотелиита могут включать полиорганную недостаточность, генерализованный вазоспазм, аномальный ангиогенез, образование микротромбов и ишемию [20]. У пациентов с тяжелой формой COVID-19 развивается состояние гиперкоагуляции [21], что отражается в повышении уровня фактора VIII и Виллебранда, незначительном снижении активности антитромбина III [22] и инактивации фибринолитической системы [23]. 71% пациентов, умерших от COVID-19, соответствовали критериям синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) по сравнению с 0,6% — у выживших [24]. В настоящее время D-димер — один из главных маркеров тромбоза — продемонстрировал прогностическую ценность у пациентов с COVID-19. В частности, повышенный уровень D-димера в 36- 43% встречался у пациентов, перенесших COVID-19 [14][24], и у этих пациентов чаще определялись значимые осложнения и смертельные исходы. В ретроспективном одноцентровом исследовании Wang D, et al. у 138 пациентов с COVID-19 при поступлении уровень D-димера был значительно повышен: у тяжелых по сравнению с пациентами со средней степени тяжести [15]. В ретроспективном когортном исследовании было показано, что в ОИТ у пациентов уровни D-димера в 4 раза превышали значения у пациентов в терапевтических отделениях — p=0,0042 [18]. В многоцентровом ретроспективном когортном исследовании у 191 пациента было продемонстрировано, что при мультивариантном анализе с учётом других ФР повышенный уровень D-димеров при поступлении в стационар коррелировал с риском смерти (p=0,003) [3]. Более того, уровень сывороточного D-димера у 81% умерших при поступлении в стационар превышал 1 мкг/мл по сравнению с 24% у выживших [3]. Повышенный уровень данного биомаркера был тесно связан с острым повреждением миокарда, диагностированным с помощью повышенного вчTnI, и коррелировал с повышенным риском летальности [5]. Значительная разница в уровне D-димера наблюдалась у умерших и больных в критическом состоянии по сравнению с более лёгкими пациентами [16]. Аналогично в исследовании Wan S, et al. (2020) при поступлении повышенный уровень данного биомаркера был связан с тяжелым течением заболевания, а в средне-лёгких случаях — оставался в пределах нормы [17]. Таким образом, уровень D-димера имеет прогностическую ценность в отношении смертности от COVID-19 и может использоваться для выявления пациентов с отрицательной динамикой заболевания.

Протромбиновое время

Протромбиновое время (ПВ) также может иметь определённое прогностическое значение у пациентов с COVID-19. В ретроспективном когортном исследование было показано, что пациенты, госпитализированные в ОИТ, по сравнению с терапевтическими отделениями имели увеличенное ПВ [15][18]. В частности, по данным Wang D, et al., у 58% пациентов с COVID-19 выявили удлинённое ПВ [15]. Как и D-димер, повышенное ПВ также было связано с острым миокардиальным повреждением [5]. В некоторых крупномасштабных исследованиях было показано, что ПВ коррелирует с тяжестью заболевания, в частности, в ретроспективном исследовании у 296 пациентов, у умерших от COVID-19 имелись более высокие значения ПВ, чем в группе выживших [25]. В крупном многоцентровом ретроспективном исследовании было показало, что ПВ >16 сек в значительной степени ассоциировалось с летальностью в стационаре (ОШ 4,62, p=0,019) [3], а в исследовании Tang N, et al. — ПВ было значительно увеличено у умерших (p<0,001) [24]. Tang N, et al. также продемонстрировали, что с момента поступления в стационар ПВ прогрессивно увеличивалось у умерших [24]. В ретроспективном многоцентровом когортном исследовании на 191 пациенте с COVID-19 ФР смерти были высокие уровни ПВ, вчTnI, КФК и D-димера [3].

Тромбоциты

Кровоизлияния, индуцированные снижением тромбоцитов в крови, часто наблюдаются у пациентов с тяжелым течением COVID-19 [26], и у них заболевание протекает более злокачественно. В то же время разница в концентрации тромбоцитов между пациентами, поступившими в ОИТ и в терапевтические отделения, отсутствовала [15][18]. Снижение количества тромбоцитов корригировало с госпитальной смертью и повреждением миокарда. В частности, Zhou F, et al. сообщили о гораздо более низком количестве тромбоцитов у умерших (p<0,001), при этом у 20% умерших количество тромбоцитов было <100×109/л по сравнению с 1% — у выживших [3]. Также пациенты с повышенным вчTnI при поступлении в стационар имели значительно более низкое количество тромбоцитов по сравнению с больными без повреждения миокарда (p<0,001).

Фибриноген

В исследовании на 183 пациента было показало, что уровень фибриногена при поступлении в стационар был значительно повышен у умерших пациентов (p<0,001) [24]. В то время, как уровни фибриногена не показывали значимую разницу при поступлении в стационар, при этом они были значительно ниже у выживших, чем у умерших [24]. Эти данные подтверждают роль аномальной коагуляции при ухудшении состояния пациентов с COVID-19, и факт того, что некоторые показатели коагуляции могут иметь прогностическое значение в отношении смертности от COVID-19.

Перспективные биомаркеры

Растворимая изоформа — sST2

Многочисленные исследования позволили установить зависимость между наличием сопутствующих ССЗ и тяжелым течением COVID-19. Наличие ХСН является независимым предиктором смертности. Биомаркер растворимая изоформа ST2 (sST2) стал одним из наиболее многообещающих биомаркеров в оценке развития и прогноза пациентов с ХСН. Его трансмембранная изоформа оказывает кардиопротекторное действие, в то время как sST2, обнаруживаемая в сыворотке крови, связана с фиброзом миокарда и неблагоприятным исходом у пациентов с ХСН [9]. sST2 является членом семейства рецепторов ИЛ-1 и, по-видимому, участвует не только в реакции сердечно-сосудистой системы на повреждение, но и процессе ремоделирования миокарда при ХСН и инфаркте миокарда [27]. Также недавние исследования предполагают потенциальную роль sST2 как маркера воспаления, в то время как другие исследования определяют его как потенциальный прогностический маркер у пациентов с COVID-19, в частности, Miftode RS, et al. предлагают использовать sST2 для прогнозирования неблагоприятных исходов у больных с COVID-19 [28].

Ангиотензин II и аламандин

Вирус SARS-CoV-2 использует рецептор АПФ2 для проникновения в клетки-мишени, которые находятся в эндотелии легких, сердца и других органов [29]. Ангиотензинпревращающий фермент конвертирует АТ-I в АТ-II, который, в свою очередь, активирует рецепторы АТ-II первого типа [30]. АТ-II обладает мощным вазоспастическим эффектом, а также приводит к выбросу провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6, а также других прооксидантных эффекторов, имеющих значение в патогенезе COVID-19 [31]. Уровень АПФ2 также был значительно повышен у пациентов с птичьим гриппом и показал прогностическую способность в отношении летальности при этом заболевании [32]. Также определена сильная корреляция между концентрацией ИЛ-6 и степенью эндотелиальной дисфункции, опосредованной через АТ-II [33]. АПФ2 преобразует АТ-II в АТ-(1-7) и АТ-I — в АТ-(1-9). АТ-(1-7) и АТ- (1-9) вызывают соответствующие эффекты через рецепторы Mas и AT2R, соответственно. АТ-(1-7) вызывает региональное и системное расширение сосудов, диурез и натрийурез. АТ-(1-9) увеличивает биодоступность оксида азота, стимулируя высвобождение брадикинина [34]. Активация этих путей опосредует противовоспалительные и антифиброзные эффекты, приводящие к кардио-, респиро- и нефропротекции [35]. Аламандин образуется в результате катализа АПФ2 в АТ или декарбоксилирования АТ- (1-7). Он оказывает те же эффекты, что и АТ-(1-7), такие как дилатация сосудов и антифибротический эффект [36]. Аламандин модулирует регуляцию периферического и центрального артериального давления и осуществляет ремоделирование сердечнососудистой системы [37]. Было показано, что уровни АТ-II в плазме были повышены у пациентов с COVID-19 по сравнению со здоровыми людьми [38]. Концентрация АТ-II у пациентов с COVID-19 коррелировала с тяжестью состояния и степенью поражения легких [38], что позволяет предположить, что АТ-II может быть медиатором заболевания, приводящим к вазоспазму и воспалительному и/или оксидативному повреждению органов. Предполагается, что АТ-II можно использовать в качестве биомаркера для стратификации риска пациентов, и при этом больные с более высоким содержанием АТ-II будут иметь повышенный риск тяжелого течения заболевания и смертности.

Гомоцистеин

С момента открытия гомоцистеина в 1932г он является предметом множества научных споров. Высокие уровни гомоцистеина в плазме крови значительно увеличивают частоту повреждения как мелких, так и крупных сосудов [39]. Его высокая концентрация связана с увеличением риска дегенеративных и атеросклеротических процессов в сосудах [40]. Некоторые наблюдения связывают гипергомоцистеинемию с ССЗ, СД, ХБП и жировым гепатозом [41]. Хотя гомоцистеин является эффективным биомаркером кардиоваскулярного риска, а сердечно-сосудистые осложнения являются критическими у госпитализированных пациентов с COVID-19, то возможно он будет интересен в плане прогноза течения и исходов данного заболевания. По данным Yang Z, et al. (2020), была продемонстрирована прогностическая ценность гомоцистеина при тяжелой пневмонии в первую неделю у пациентов с COVID-19 [42].

Обсуждение

У пациентов с COVID-19 часто определяется повреждение сердца, гемодинамическая нестабильность и полиорганная недостаточность [43]. Биомаркеры острого повреждения миокарда имеют высокий потенциал при прогнозировании исходов заболевания у пациентов с COVID-19, при наличии повреждения миокарда и даже без него. До сих пор не определён “идеальный” биомаркер тяжести состояния больных с COVID-19 такой, например, как вчTnI при остром коронарном синдроме или креатинин при ХБП. Выделены иммуно-воспалительные и кардиальные биомаркеры повреждения. К кардиальным биомаркерам прежде всего относится вчTnI/T. В ретроспективных исследованиях и метаанализах было показано, что концентрации вчTn, NT-proBNP и КФК МВ были значительно выше у пациентов с тяжелыми формами COVID-19 [12][13][43]. Ввиду наличия достаточной доказательной базы данных, очевидно, что на сегодняшний день вчTnI является оптимальным биомаркером миокардиального повреждения по сравнению с КФК-MB, миоглобином и NT-proBNP вследствие его высокой чувствительности при оценке динамики состояния и повреждения миокарда. В то же время NT-proBNP и КФК-MB продемонстрировали определённую прогностическую ценность в отношении тяжелого течения заболевания и исходов COVID-19. Очевидно, что они связаны с повреждением миокарда, которое определяется по увеличению уровня вчTnI/T. Исследования продемонстрировали значительную разницу в уровнях вчTnI в сыворотке крови между выжившими и умершими от COVID-19 пациентами. Повышенные уровни вчTnT/I в сыворотке коррелируют со степенью тяжести больных и повышенной смертностью у пациентов с наличием и даже отсутствием сердечно-сосудистых ФР. Высокие уровни вчTnT/I в сыворотке крови при поступлении в качестве рутинной процедуры могут иметь значение для профилактики смертности у пациентов с тяжелым COVID-19.

Terpos E, et al. показали, что гиперкоагуляция часто встречается среди госпитализированных пациентов с COVID-19. Некоторые параметры коагуляции и гематологической панели, включая снижение числа тромбоцитов, демонстрируют отрицательную прогностическую значимость в отношении риска смерти [44]. Нарушения коагуляции, которые проявляются в виде роста параметров ПВ, фибриногена и D-димера, наряду с значительной тромбоцитопенией, связаны с развитием ДВС-синдрома. В крупных исследованиях было показано, что повышение D-димера и ПВ связаны с тяжелым течением заболевания и высокой смертностью [3][32]. Активация процессов свертывания крови достигает своего пика при ДВС-синдроме, который имеет место при критических состояниях пациентов с COVID-19. Циркуляция свободного тромбина, неконтролируемая естественными антикоагулянтами, может активировать тромбоциты и стимулировать фибринолиз. На поздних стадиях ДВС уровни маркеров, связанных с фибрином (D-димер и фибриноген), заметно повышены при смертельном исходе, что указывает на общую активацию коагуляции и гиперфибринолиз. Продолжающаяся активация коагуляции на протяжении лечения в стационаре больных, о чём свидетельствует повышение уровня D-димера, ПВ и фибриногена, может помочь выявить отрицательную динамику пациентов, которым требуется более интенсивная терапия. D-димер продемонстрировал прогностическую ценность как при лечении в ОИТ, так и стратификации риска внутригоспитальной смерти больных при поступлении в стационар. ПВ и тромбоциты также показали возможность прогнозирования летальности от COVID-19.

Помимо вышеуказанных биомаркеров, в настоящее время исследуются несколько биомаркеров, которые имеют определённое патофизиологическое обоснование и показали свою значимость при ССЗ. В частности, учитывая взаимодействие вируса SARSCoV-2 с рецепторами АТ-II, концентрация данного маркера в сыворотке, а также аламантадина теоретически могут прогнозировать тяжесть течения болезни. Также известные сердечно-сосудистые биомаркеры — гомоцистеин и sST2, могут найти свою нишу при оценке тяжести и стратификации риска тяжести болезни и/или летальности.

Следует подчеркнуть необходимость проведения крупных многоцентровых исследований для оценки прогностической значимости биомаркеров. Возможно, комбинация вышеуказанных или других биомаркеров и мультимаркерная шкала могут иметь лучший предикторный эффект по аналогии с острым коронарным синдромом, ХСН и другими ССЗ. 

Изрбражение pdf документа

Чтобы скачать статью войдите с логином и паролем от scardio.ru

Войти

Чтобы читать статью войдите с логином и паролем от scardio.ru

Ключевые слова

COVID-19 SARS-CoV-2 биомаркеры сердечно-сосудистые события стратификация риска

Для цитирования

Гумеров Р.М., Гареева Д.Ф., Давтян П.А., Рахимова Р.Ф., Мусин Т.И., Загидуллин Ш.З., Пушкарева А.Э., Плотникова М.Р., Ишметов В.Ш., Павлов В.Н., Мотлох Л.Я., Загидуллин Н.Ш. Предикторные сывороточные биомаркеры поражения сердечно-сосудистой системы при COVID-19. Российский кардиологический журнал. 2021;26(2S):4456. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4456

Скопировать

Авторы

Обсуждение

Подписаться
Уведомить о
0 комментариев
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии

Читать дальше