Полиморфные варианты генов ангиотензинпревращающего фермента, ангиотензиногена, гена рецептора 1 типа к ангиотензину-ІІ как генетические предикторы развития артериальной гипертонии

Генетическая архитектура артериального давления (АД) на настоящий момент включает >30 генов, в т.ч. гены с редкими мутациями, приводящими к наследственным формам гипертонии или гипотонии, и 1477 полиморфных варианта. Это обуславливает фенотипическую неоднородность АД и соответствует мозаичной теории Пейджа, согласно которой развитие эссенциальной артериальной гипертонии (АГ) связано с целым комплексом взаимосвязанных нарушений в различных системах: гемодинамической, метаболической, нейрогуморальной. Данная теория рассматривает эссенциальную АГ не как единое заболевание, а как совокупность в той или иной степени отличных друг от друга болезней (подтипов эссенциальной АГ) с разным происхождением, развитием и последствиями. Мозаика причин гипертонии, если она и существует для эссенциальной АГ, нуждается в разъяснении, поскольку потенциально открывает новые возможности для стратификации, разработки новых лекарств и персонифицированной медицины [1][2].

Общее представление о полиморфизме единичных нуклеотидов. Наиболее частой причиной различий в структуре генов являются точечные мутации — полиморфизм единичных нуклеотидов (SNP — singlenucleotide polymorphism), который представляет собой замену одного азотистого основания другим в участке ДНК или РНК, приводящую к появлению того или иного фенотипического признака. Большое количество исследований подтверждают данные о том, что именно SNP способны вносить вклад в предрасположенность к целому ряду заболеваний, в частности к АГ [3]. Однако далеко не всегда определенный полиморфизм связан с наличием определенного фенотипического признака. В настоящее время известно явление плейотропии, которое означает, что один и тот же полиморфизм может иметь несколько фенотипических проявлений. Например, генетическая предрасположенность к курению ассоциирована с 361 полиморфным вариантом в 14 генах, участвующих в развитии кардиоваскулярной патологии [4]. Данные фенотипические различия могут быть обусловлены разными причинами, в т.ч. взаимодействием разных SNP [5][6].

В клинической практике генетический анализ чаще осуществляется при помощи молекулярного тестирования “генов-кандидатов” предрасположенности к заболеванию. Это гены, наследственные (полиморфные) варианты которых, в относительно небольшой степени влияющие на функцию кодируемых белков (ферментов), в сочетании с неблагоприятными внешними факторами, могут быть причиной различных заболеваний [7].

Учитывая то, что генетическая информация человека в значительной степени стабильна с рождения, она может выступать как ранний предиктор риска развития гипертонии. Идентификация полиморфных вариантов генов, ассоциированных с высоким риском ее развития, может быть одним из перспективных направлений ранней диагностики и профилактики данного заболевания, кроме того, наличие данной информации позволит уточнить прогноз лиц, уже страдающих данным заболеванием, а также персонифицировать подход к лечению пациента [1, 3, 7-10]. Подобный персонифицированный подход к лечению, основанный на полученной исследователями информации о различных эффектах лекарственных препаратов, в зависимости от генома конкретного индивидуума, является важнейшей задачей фармакогеномики. Стоит отметить, что, несмотря на достигнутые успехи в этой отрасли медицины в последние годы, до настоящего времени отсутствуют официальные рекомендации по персонифицированному подходу, учитывающему фармакогеномику антигипертензивных средств; тогда как в отношении, например, оральных антикоагулянтов, некоторых противоопухолевых препаратов, подобные рекомендации имеются.

Близнецовые исследования показали, что наследуемость АГ составляет 40%. Чтобы оценить наследуемость АД, американские ученые использовали данные геномного полиморфизма из исследования Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC). Было установлено, что наследуемость составляет 20%/50% и 27%/39% для систолического АД/диастолического АД у лиц европейского и африканского происхождения, соответственно [11].

Спектр генов-кандидатов, принимающих участие в реализации АГ, достаточно широк и включает группы генов, контролирующих различные метаболические и гомеостатические системы. В частности, гены ренин-ангиотензин альдостероновой системы (РААС) (ген ангиотензиногена (AGT), ген ренина, ген ангиотензинпревращающего фермента (ACE), ген рецептора 1 типа к ангиотензину-II (AGTR1) и др.); гены метаболизма липидов (ген аполипопротеина AI, ген аполипопротеина В, ген аполипопротеина С, ген аполипопротеина Е, ген липопротеинлипазы и др.); гены, определяющие состояние эндотелия сосудов (ген эндотелиальной синтазы оксида азота, ген эндотелина, ген параоксоназы и др.) [3][12].

В обзоре проведен анализ работ, посвященных молекулярно-генетической основе развития АГ, и выявление возможной роли полиморфизма генов РААС, одной из ключевых в генезе гипертонии. В обзор литературы были включены отчеты о рандомизированных и когортных исследованиях, проведенных на больших популяциях; метаанализы и систематические обзоры; статьи на английском, русском языках.

Роль некоторых полиморфных вариантов генов ACE, AGT, AGTR1 в развитии гипертонии. Нарушение функционирования РААС играет ведущую роль в патогенезе АГ. Активность данной системы в определенной мере определена генетически и зависит, в т.ч. от полиморфизма генов ACE, AGT, AGTR1 [3]. Характеристика полиморфных вариантов данных генов представлена в таблице 1. Следует отметить, что в литературе последних лет имеются сведения о сравнительно небольшом количестве исследований, посвященных вопросу, имеется ли связь полиморфизма этих генов с предрасположенностью к развитию АГ. Наиболее изученным в этой связи представляется полиморфизм rs4340 (Alu I/D) гена ACE.

Таблица 1

Характеристика изученных полиморфных вариантов

Клиническое значение полиморфизма Alu I/D (rs4340) гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Ген ACE локализован на хромосоме 17 (17q23.3) и отвечает за синтез АПФ, играющего важную роль в регуляции АД и электролитного баланса. АПФ выделяется из легочных и почечных клеток эндотелия и способствует превращению ангиотензина I в ангиотензин II (АТ-ІІ), который является мощным вазопрессором и альдостеронстимулирующим веществом. Кроме того, фермент способен инактивировать брадикинин, который выступает в качестве вазодилататора [4]. Влияние гена ACE было достаточно хорошо изучено, и большинство опубликованных данных относится к полиморфизму rs4340 (Alu I/D), ведущему к вставке (инсерции, I) или потере (делеции, D) Alu-повтора, размером в 289 пар нуклеотидов, влияющего на уровень АПФ в сыворотке крови и тканях. У лиц с носителем II аллеля он минимален, а у лиц с DD аллелем — максимален [8]. Большое количество исследований выявило взаимосвязь варианта DD с развитием гипертонической болезни [12-15].

В проведенном в Китае исследовании было выявлено, что полиморфизм Alu I/D гена ACE был ассоциирован с рестенозом внутри стента у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) после чрескожного коронарного вмешательства и интракоронарной имплантации стента с лекарственным покрытием [16].

Кроме того, в одном из исследований, проводимом среди детей и подростков, сообщалось о более высоком риске повышенного АД у лиц с наличием генотипа ID, причем особенно среди мальчиков [15]. Также имеются сведения об ассоциации данного полиморфного варианта с развитием атеросклероза, ИБС, инфаркта миокарда [13, 17, 18]. Так, в проведенном в Польше исследовании было выявлено, что у пациентов с ИБС достоверно чаще встречался аллель D гена ACE, который также был связан с повышенными уровнями общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности [19]. Кроме того, имеются данные о повышенном риске развития диабетической нефропатии у лиц, в генотипе которых присутствует ID/DD аллель [20].

Существует генетическая гипотеза об участии данного полиморфизма гена и в патогенезе развития новой коронавирусной инфекции-19 (COVID-19), в частности в предопределении тяжести течения заболевания. Было установлено, что наличие в генотипе полиморфизма D/D гена АСЕ ассоциировано с более тяжелым течением и повышенной летальностью среди европеоидной расы. Вероятнее всего, это связано с чрезмерной активацией РААС после заражения SARS-CoV-2, в основном за счет взаимодействия вируса с АПФ-2 и проникновением, таким образом, в клетки мишени [21].

Клиническое значение полиморфных вариантов T207M C>T (rs4762) и М268Т Т>С (rs699) гена ан — гиотензиногена (AGT). Ген AGT расположен в 1-й хромосоме (1q42). Данный ген кодирует белок ангиотензиноген, сывороточный глобулин, образующийся клетками печени, из которого под действием ренина образуется ангиотензин I — предшественник АТ-ІІ, обладающего мощным вазоконстрикторным действием. На сегодняшний день известно >15 полиморфных вариантов гена AGT, большая часть которых приводит к аминокислотным заменам [22].

С уровнем ангиотензиногена в крови ассоциированы следующие полиморфные варианты гена AGT: T207M C>T (rs4762) — замена нуклеотида цитозин на тимин, приводящая к замене аминокислоты треонин на метионин в 207 положении белка и М268Т Т>С (rs699) — замена нуклеотида тимина на цитозин, приводящая к замене аминокислоты метионина на треонин в 268 положении белка. Частота встречаемости в популяции данных полиморфных вариантов гена AGT составляет 34-43%. Наличие в генотипе аллелей риска 207М и 268Т данного гена связано с повышенным уровнем экспреccии ангиотензиногена и развитием гипертонии [23]. Кроме того, имеются данные о взаимосвязи аллелей 207М и 268Т с другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, в частности полиморфизм М268Т (rs699) гена AGT статистически достоверно связан со значительным увеличением риска ИБС [24-26].

Наличие в генотипе аллелей риска 207М и 268Т было ассоциировано также с развитием фибрилляции предсердий в исследовании, проводимом в г. Синьцзяне (Китай) [27].

Более того, полиморфизм М268Т Т>С гена AGT был связан с повышенным сердечно-сосудистым риском у пациентов с акромегалией [28].

Также полиморфизм 268Т гена AGT определяет эффективность ингибиторов АПФ при лечении гипертензии и застойной сердечной недостаточности [29]. Имеются данные об ассоциации данного полиморфизма с развитием почечной тубулярной дисгенезии, с формированием и степенью тяжести портальной гипертензии у больных гепатитом С, риском развития диабетической нефропатии у азиатов [30-32].

Данные полиморфные варианты гена AGT были ассоциированы и сосудистыми осложнениями при беременности и гормонзаместительной терапии (поскольку экспрессия гена AGT повышается в ответ на действие этинил-эстрадиола) [33-37].

Клиническое значение полиморфизма A1166C A>С (rs5186) гена рецептора 1 типа к ангиотензину-ІІ (AGTR1). Ген AGTR1 локализован на 3 хромосоме (3q24) и кодирует рецепторы первого типа к АТ-ІІ, расположенные в эндотелии сосудов и опосредующих все основные сердечно-сосудистые эффекты ангиотензина. Как и другие компоненты РААС, этот ген участвует в регуляции АД [4]. Известно >50 его полиморфных вариантов. Наибольшее клиническое значение имеет полиморфизм A1166C A>С (rs5186). При этом происходит замена нуклеотида аденин на цитозин в положении 1166 ДНК.

Наличие аллеля риска С в полиморфизме А1666С A>C приводит к повышенной чувствительности рецепторов 1 типа к нормальному уровню АТ-ІІ и, следовательно, более высоким цифрам АД. Распро — страненность данного полиморфизма среди европеоидной расы достаточно широка и составляет 27%. Исследования показали, что лица, страдающие АГ, достоверно чаще имели генотип А/С или С/С гена AGTR1 по сравнению со здоровыми людьми [38-40].

Присутствие данного полиморфизма ассоциировано с изменением регуляции экспрессии гена AGTR1 посредством взаимодействия с микроРНК miR155, которая представляет собой некодирующую молекулу РНК, способную комплементарно связываться с нетранслируемыми участками мРНКмишени. МикроРНК miR155 негативно регулирует экспрессию гена AGTR1, что приводит к увеличению синтеза белка и ассоциировано с развитием гипертонии [41]. Помимо этого, существуют еще 3 аспекта регуляции рецептора І типа АТ-ІІ. Во-первых, активация рецептора І типа АТ-ІІ уменьшает количество рецептора в клетке. Во-вторых, длительная стимуляция АТ-ІІ вызывает уменьшение продукции АТ-ІІ через протеинкиназы. В-третьих, модуляция экспрессии гена AGTR1 [42].

Также было показано, что ген AGTR1 играет важную роль в генезе атеросклероза. В проведенном среди пациентов с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей исследовании было выявлено, что носители генотипа CC гена AGTR1 имеют значительно более высокие уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (р=0,034) и триглицеридов (р=0,007) [34]. Исследование, проведенное в Китае, показало, что генотип AC гена AGTR1 может являться дополнительным независимым фактором риска рестеноза после имплантации стента с лекарственным покрытием у пациентов с ИБС старше 60 лет [16].

Одним из важнейших факторов, способствующих реализации той или иной генетической информации, является эпигенетическое влияние. Одним из эпигенетических механизмом регуляции экспрессии генов является метилирование ДНК, которое представляет собой метилирование цитозина до 5-метилцитозина, в первую очередь по сайтам CpG-динуклеотидов [43]. Недавнее исследование показало, что уровень метилирования AGTR1 был значимо связан с риском ИБС у мужчин, предполагая его гендерзависимые эффекты в патогенезе ИБС. Было показано, что гиперметилирование AGTR1 ассоциировано с риском развития ИБС у мужчин, но не у женщин [44].

Также проводилось исследование по изучению взаимосвязи особенностей внутрипочечного кровотока и полиморфизма A1166C гена AGTR1 у пациентов с эссенциальной АГ 1-2 степени и хронической болезнью почек I-III стадии. Было выявлено снижение систолической, диастолической и усредненной максимальной скоростей кровотока и увеличение времени ускорения кровотока у больных с более высокой стадией хронической болезни почек, что может свидетельствовать о повышенном риске раннего развития хронической болезни почек у пациентов с эссенциальной АГ 1-2 степени, имеющих в генотипе аллель риска 1166С гена AGTR1 [45].

Заключение

Таким образом, на основании представленных данных очевидна важная и несомненная роль полиморфизма генов РААС в развитии гипертонии. Кроме того, показано, что изученные полиморфные варианты генов РААС участвуют в развитии атеросклероза и связанных с ним заболеваний, патологии почек, центральной нервной системы, сосудистых осложнений при беременности и гормонзаместительной терапии, определяют эффективность ингибиторов АПФ при лечении гипертензии (табл. 2). Большинство работ посвящено изучению влияния какого-либо одного полиморфизма гена на уровень АД. Учитывая, что вклад каждого из них в отдельности сравнительно небольшой, очевидно, что точное прогнозирование степени риска развития АГ будет возможно на основании изучения совокупного воздействия этих множественных вариантов. Это осуществляется путем полигенной оценки риска — polygenic risk score (PRS), которая представляет собой математическую совокупность рисков развития заболевания, связанную со всеми SNP, участвующими в регуляции АД [1]. В связи с этим весьма перспективным представляется дальнейшее изучение совместного влияния нескольких полиморфных вариантов генов РААС и других систем, участвующих в регуляции АД, на развитие гипертонии.

Таблица 2

Клиническое значение изученных полиморфных вариантов