Обзор рекомендаций международной группы экспертов по липидам (2024) по гиполипидемической терапии при ишемической болезни сердца

Аннотация

Атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (АССЗ), в т.ч. острые коронарные синдромы, вносят существенный вклад в заболеваемость и смертность во всем мире. Посредством гиполипидемической терапии (ГЛТ) можно снизить до двух третей бремени АССЗ. Рекомендации Международной группы экспертов по липидам (ILEP) основаны на принципах управления уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности «чем ниже, тем лучше», «чем дольше, тем лучше» и «чем раньше, тем лучше». В условиях реальной клинической практики у большинства пациентов целевые уровни липидов не достигаются. Четверо из пяти пациентов с очень высоким и экстремально высоким риском не достигают целевых уровней липидов, что увеличивает риск возникновения сердечно-сосудистых событий. В рекомендациях отражены способы повышения эффективности ГЛТ у пациентов с различными сердечно-сосудистыми рисками. Пациентам с очень высоким и экстремально высоким риском рекомендована комбинированная терапия двумя или даже тремя препаратами с целью достижения целевых уровней.

Цель статьи — ознакомить клиницистов с рекомендациями Международной группы экспертов по липидам 2024г.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), связанные с атеросклерозом, являются самыми распространенными заболеваниями и главной причиной смертности во всем мире, в т.ч. в Европе и в нашей стране¹ [1-3]. По оценкам Европейского общества кардиологов в 2017г зарегистрировано ~35 млн. пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) в 54 странах Евросоюза, что привело к значительным расходам в системе здравоохранения в размере 59 млрд. евро [4].

Исследование глобального бремени болезней оценило распространенность случаев ИБС >315 млн. в 2022г, что привело к более чем 9 млн. смертей и стандартизированному по возрасту показателю потери 2275 лет жизни с поправкой на инвалидность (DALY) на 100 тыс. человек [3]. В данном сообщении отмечено, что 4,5 млн. смертей в год полностью связаны с холестерином липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП). В странах-членах Европейского общества кардиологов медианное число стандартизированных по возрасту DALY из-за ССЗ составило 4530 на 100 тыс. жителей, из которых 54% были связаны с ИБС [4]. Последний анализ показал, что в 1990-2021гг ИБС была самой распространенной причиной смерти в 2021г (108,7/100 тыс.), на втором месте — новая коронавирусная инфекция 2019г (COVID-19) (94,0/100 тыс.), а на третьем — инсульт (87,4/100 тыс.), что указывает на то, что 2 из 3 основных причин смерти связаны с атеросклерозом [5]. Европейская ассоциация чрескожных сердечно-сосудистых вмешательств (EAPCI) сообщила о ежегодном медианном количестве 2478 процедур чрескожного коронарного вмешательства на миллион человек [6]. Следует подчеркнуть, что большую часть бремени атеросклеротических ССЗ (АССЗ) можно изменить с помощью оптимальной гиполипидемической терапии (ГЛТ) [7][8]. В дополнение к статинам и эзетимибу или в виде их комбинированных фиксированных доз, бемпедоевая кислота [9v10] и моноклональные антитела (например, эволокумаб и алирокумаб) и малые интерферирующие РНК (siRNA) (например, инклисиран) [11], нацеленные на пропротеинконвертазу субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9), представляют дополнительную возможность снижения уровня ХС ЛНП >85% и риск АССЗ. Вышеназванная терапия гиполипидемическими препаратами (ГЛП) может быть назначена пациентам с очень высоким риском развития АССЗ, включая пациентов с семейной гиперхолестеринемией, с предшествующим развитием АССЗ и перенесшим острый коронарный синдром (ОКС) [12][13].

Действие ХС ЛНП на протяжении жизни человека определяет риск развития АССЗ, который возрастает с увеличением концентрации ХС ЛНП и продолжительности воздействия [7][14]. Низкая приверженность терапии статинами, особенно у пациентов с высоким риском ССЗ, в т.ч. у лиц, перенесших инфаркт миокарда, приводит к худшим конечным результатам сердечно-сосудистых событий (ССС) [15-17]. Следует также отметить, что более интенсивная ГЛТ приводит к меньшему количеству ССС, чем менее интенсивная статинотерапия [18][19].

При первичной профилактике для прогнозирования риска используется систематическая оценка коронарного риска (SCORE2 или SCORE2-OP или SCORE-2-Diabetes), где пациенты с АССЗ и перенесшие ОКС классифицируются как «очень высокий риск» [20-22] и определяются факторы риска для выявления лиц с экстремальным риском [23]. Данная группа лиц получат наибольшую пользу от инновационного лечения ингибиторами PCSK9, бемпедоевой кислотой и инклисираном [8][9].

Представленные практические рекомендации следует учитывать клиницистам, кардиологам, липидологам, диабетологам и врачам различных специальностей при ведении пациентов с различными рисками нарушений липидного обмена. При проведении мероприятий по первичной и вторичной профилактике необходим индивидуализированный подход к пациенту, при этом важно проинформировать пациента и/или его опекуна.

Цель статьи — ознакомить клиницистов с новыми практическими рекомендациями Международной группы экспертов по липидам (ILEP) 2024г, ориентированными на индивидуализированном подходе к пациенту.

Методология исследования

Систематический поиск проведен за последние 5 лет в базах PubMed и Google Scholar с использованием ключевых слов «атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания», «холестерин липопротеинов низкой плотности», «острый коронарный синдром», «гиполипидемическая терапия», «сердечно-сосудистые риски», либо по отдельности, либо в сочетании.

Результаты

Рекомендации по оптимальной ГЛТ у пациентов с АССЗ, включая лиц с очень высоким/экстремально высоким риском, таких как лица с ОКС, представлены в качестве основного подхода лечения с дополнительными рекомендациями для некоторых конкретных клинических сценариев. Подход к ГЛТ основан на принципах снижения ХС ЛНП: «чем раньше, тем лучше», «чем ниже, тем лучше» и «чем дольше, тем лучше» [24][25]. Основные принципы ГЛТ приведены в рекомендациях EAS/ESC по лечению дислипидемий [22], где делается акцент на снижение уровня липидов, особенно у тех лиц, которые имеют наибольший риск первых и повторных событий.

При проведении ГЛТ важно, чтобы и пациенты, и врачи были уверены в безопасности достижения целевых уровней ХС ЛНП, что подчеркивается в клинических рекомендациях. Особо указывается, что неэффективность связана не только с отсутствием адекватных доз статинов (в основном назначаются слишком низкие дозы), но и является результатом отсутствия широкого назначения комбинированной терапии статина и эзетимиба. В реальной клинической практике врачи недостаточно назначают относительно недорогую и эффективную терапию статинами, моно- или в комбинации с эзетимибом (особенно в форме фиксированных доз). Данный подход комбинированной ГЛТ способствует достижению целевых показателей ХС ЛНП у >70% пациентов с АССЗ [26]. Поэтому важным является поиск методов эффективного обучения пациентов и убеждения их назначения оптимальной ГЛТ. Эффективный контроль терапии клиницистами должен осуществляться желательно в рамках координированных комплексных медицинских программ и с использованием всех доступных электронных инструментов. Врачи должны эффективно бороться с непереносимостью статинов и эффектом ноцебо/друцебо, а также должны постоянно обучать врачей, чтобы избежать терапевтической инертности (рис. 1) [16]. В рекомендациях особое внимание уделяется персонализированному подходу при ГЛТ. Персонализированный подход при индивидуализации терапии может быть использован для повышения вовлеченности пациента в процесс лечения и, таким образом, улучшения приверженности.

Реализация в клинической практике приведенных различных мероприятий, указанных на рисунке 1, может эффективно улучшить соблюдение режима приема статинов, избежать отмены и привести к оптимальной ГЛТ [27].

В рекомендациях делается акцент на достижении оптимальной ГЛТ на практике. Общий путь оптимальной ГЛТ можно разделить на три этапа: 1) Диагностика и стратификация риска; 2) Целенаправленная ГЛТ; 3) Поддержка и последующее наблюдение-контроль.

На рисунке 2 приведены рекомендации по оптимальной ГЛТ у пациентов с АССЗ.

На каждом этапе ГЛТ необходимо тщательно контролировать соблюдение режима лечения и мониторирование липидного спектра для контроля достижения целевых значений липидного спектра. Кроме того, необходимо проведение мероприятий по повышению приверженности пациентов к ГЛТ.

Следует особо отметить, что для пациентов с чрезвычайно высоким риском ССС предусмотрены специальные пути лечения, включая и пациентов с семейной гиперхолестеринемией, непереносимостью статинов и сахарным диабетом (СД)/метаболическими нарушениями.

ГЛТ больных с чрезвычайно высоким сердечно-сосудистым риском

Согласно рекомендациям международной группы экспертов по липидам 2024г (ILEP), к пациентам с экстремально высоким сердечно-сосудистым риском (ССР) относятся лица, не достигшие целевого уровня ХС ЛНП, несмотря на интенсивную/максимально переносимую терапию (статинами и эзетимибом), и соответствующие любому одному из нижеследующих критериев:

А) Пациенты, перенесшие инфаркт миокарда и сосудистое событие в анамнезе за последние 2 года;

Б) Больные с ОКС и микрососудистой дисфункцией;

В) Пациенты с ОКС и заболеванием периферических артерий или периферических сосудов;

Г) Пациенты с ОКС и семейной гиперхолестеринемией;

Д) Лица с ОКС и СД и одним дополнительным фактором риска: высокочувствительный С-реактивный белок >2 мг/л и/или хроническое заболевание почек [21] и/или липопротеин (а) >50 мг/дл (125 нмоль/л).

Пациентам с чрезвычайно высоким риском необходимо достижение более низких значений целевых уровней ХС ЛНП (<40 мг/дл (1 ммоль/л)). Таким пациентам изначально и немедленно рассмотреть двойную ГЛТ, используя максимально переносимую дозу статина и эзетимиба. При данной ситуации предпочтительно следует рассмотреть тройную терапию (если это осуществимо) [28], чтобы были более низкие уровни ХС ЛНП и как можно раньше. Когда целевой уровень ХС ЛНП не достигается (например, у пациентов с высоким исходным уровнем ХС ЛНП, не отвечающих на терапию, пациентов с непереносимостью статинов и/или пациентов с семейной гиперхолестеринемией), следует назначить четвертый ГЛП. В этом случае рекомендуется использовать фиксированные комбинированные дозы для сокращения количества препаратов и улучшения соблюдения режима лечения (рис. 3).

На рисунке 3 представлены пошаговые рекомендации по оптимальной липидснижающей терапии у пациентов с чрезвычайно высоким ССР.

Как и при пошаговой оптимальной ГЛТ у пациентов с АССЗ и при липидснижающей терапии у пациентов с чрезвычайно высоким ССР на каждом этапе ГЛT необходимо тщательное мониторирование липидного спектра, переносимости терапии и мероприятия по повышению приверженности пациентов.

В анализируемом документе имеются специальные рекомендации для пациентов с объективно подтвержденной частичной или полной непереносимостью статинов. Согласно заявлению Национальной липидной ассоциации (NLA, 2022), появление одного или нескольких побочных эффектов, связанных с приемом статинов, является признаком непереносимости препаратов данной группы. Эти нежелательные явления проходят или уменьшаются при прекращении приема или снижении дозы статина. Выделяют полную или частичную непереносимость статинов, при этом под полной непереносимостью статинов подразумевают непереносимость любой дозы статина, а частичной — непереносимость дозы, необходимой для достижения терапевтической цели у определенной категории пациентов [29].

Поэтапный подход у лиц с подтвержденной частичной/полной непереносимостью статинов представлен на рисунке 4.

Если полная непереносимость статинов устанавливается при наличии объективных критериев, то лечение статином должно быть прекращено и немедленно продолжено с использованием нестатиновой ГЛТ, включая комбинированную терапию с фиксированными дозами бемпедоевой кислоты/эзетимибом, если это возможно (рис. 4).

В случае частичной непереносимости статинов основной путь допускает комбинированную терапию с максимально переносимой дозой статина и дополнительными липидснижающими препаратами. В этой ситуации следует рассмотреть возможность предварительного начала дополнительных ГЛТ в сочетании с низкой или умеренной дозой статина (в идеале в виде комбинированных фиксированных доз для улучшения приверженности), а не откладывать достижение цели путем медленного, постепенного титрования дозы статина. Такой подход позволяет снизить риск вариабельности ХС ЛНП от визита к визиту и способствует значительному уменьшению повторных ССС [30].

ГЛТ у лиц с АССЗ и диабетом/метаболическими нарушениями

В представленных рекомендациях [1] подчеркивается, что терапия ГЛП может быть не только эффективной в отношении снижения уровня ХС ЛНП, но и может оказывать нейтральное влияние на уровень глюкозы или даже предупредить от развития впервые выявленного СД. В данных рекомендациях дается предпочтение персонализированному подходу для этой группы пациентов. Этот подход является важным, поскольку в настоящее время наблюдается эпидемия ожирения и диабета. Так, распространенность избыточного веса и ожирения достигает 40% среди населения, а диабета превысит 10% (и удвоится к 2050г) в большинстве стран мира с высоким уровнем дохода [31][32].

У пациентов с очень высоким риском АССЗ и диабетом или метаболическими нарушениями (с ожирением, предиабетом и/или метаболическим синдромом) следует рассмотреть назначение комбинированной терапии с целью снижения уровня липидов (питавастатином, эзетимибом), которая может снизить уровень ХС ЛНП на 47% и, кроме того, снижает риск впервые выявленного СД [33], или более низкую дозу статина высокой интенсивности (розувастатин 20 мг или аторвастатин 40 мг) и эзетимиба (в виде FDC) — для значительного снижения уровня ЛНП, не увеличивая риск впервые выявленного СД и уменьшая другие побочные эффекты и/или необходимость отмены (рис. 5). Если цель не может быть достигнута, следует рассмотреть возможность применения бемпедоевой кислоты (если она доступна), которая также может помочь оптимизировать как терапию ХС ЛНП, так и натощаковый сахар/гликированный гемоглобин, бемпедоевая кислота значительно увеличивает вероятность достижения как целевых показателей ХС ЛНП, так и гликированный гемоглобин [34]. На рисунке 5 представлена пошаговая ГЛТ у пациентов с AССЗ и метаболическими нарушениями.

Следует также отметить, что мониторинг ХС ЛНП до и после начала терапии имеет решающее значение, в конечном итоге увеличивает количество пациентов, достигших целевого уровня ХС ЛНП, снижает количество побочных эффектов и прекращений (улучшает приверженность) и снижает бремя ССЗ.

Приверженность пациентов к ГЛТ

Согласно концепции «чем ниже, тем лучше и дольше», наилучшие результаты для пациентов будут достигнуты, когда снижение уровня липидов поддерживается в течение длительного периода времени. Крайне важно подчеркнуть, что в случае, когда низкие или даже очень низкие уровни ХС ЛНП достигаются при ГЛТ, не рекомендуется деэскалация лечения (если оно хорошо переносится), например, снижением дозы статинов или отменой эзетимиба или прекращением таргетной терапии PCSK9. Рекомендуется продолжить терапию, поскольку она обеспечивает дальнейшее снижение риска сердечно-сосудистых исходов и смертности без каких-либо последствий, связанных с безопасностью. Подход «чем ниже, тем лучше и дольше» требует соблюдения терапии, что может быть сложной задачей. Было показано, что медианное время до отмены после начала терапии статинами составляет 15 мес. [16], а недавнее исследование SANTORINI показало, что 22% пациентов с высоким или очень высоким ССР вообще не получали ГЛТ [17]. Следует также отметить факт, что иногда врачи и пациенты необоснованно снижают дозу статинов при комбинации с эзетимибом. А это еще одна форма неоптимальной приверженности, при которой пациенты не получают максимальную интенсивную ГЛТ, которую они могут переносить. Причины этого многофакторны, и включают терапевтическую инертность, а также обеспокоенность по поводу развития побочных эффектов. В данных рекомендациях изложено, как можно улучшить приверженность с помощью обучения и тщательного выявления истинной непереносимости статинов [35]. Наиболее распространенные причины несоблюдения рекомендаций по ГЛТ представлены на рисунке 6 [26].

Заключение

АССЗ, в т.ч. ОКС, вносят существенный вклад в заболеваемость и смертность во всем мире. С помощью ГЛТ до двух третей бремени АССЗ можно изменить. Данные рекомендации основаны на ключевых принципах управления уровнем ХС ЛНП «чем ниже, тем лучше», «чем дольше, тем лучше» и «чем раньше, тем лучше». Наряду со статинотерапией эффективными ГЛП, особенно у лиц с очень высоким и экстремально высоким рисками, являются эзетимиб, бемпедоевая кислота и их фиксированные дозовые комбинации, ингибиторы PCSK9 и инклисиран. В условиях реальной клинической практики у большинства пациентов не достигаются целевые уровни липидных показателей. Четверо из пяти пациентов с очень высоким и экстремально высоким рисками не достигают целевых значений ХС ЛНП, что увеличивает риск возникновения ССС. Новые рекомендации Международной группы экспертов по липидам (ILEP) 2024г основаны на последних достижениях в области ГЛТ, где указаны пути повышения эффективности ГЛТ у пациентов с различными категориями ССР. У пациентов с очень высоким и/или экстремально высоким риском рекомендуется начинать комбинированную терапию с двумя или даже тремя, четырьмя ГЛП с целью достижения целевых значений липидного спектра. Кроме того, в рекомендациях также представлены различные пути реализации по персонализированной комбинированной терапии, направленной на достижение целевых значений липидов у пациентов с различными категориями АССЗ, а также у лиц с метаболическими нарушениями и непереносимостью статинов.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

Права и разрешения. Настоящий обзор представляет собой независимый аналитический материал, основанный на публикации: Banach M, et al. 2024 Recommendations on the Optimal Use of Lipid-Lowering Therapy in Established Atherosclerotic Cardiovascular Disease and Following Acute Coronary Syndromes: A Position Paper of the International Lipid Expert Panel (ILEP). Drugs. 2024;84(12):1541-77. doi: 10.1007/s40265-024-02105-5.

Оригинальная статья распространяется на условиях лицензии Creative Commons Attribution–NonCommercial 4.0 International (CC BY-NC 4.0), которая разрешает некоммерческое использование, распространение, адаптацию и воспроизведение в любом формате при условии указания авторов и источника, размещения ссылки на лицензию и обозначения произведённых изменений. http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.