Статьи Инфаркт миокарда

Нерешенные вопросы повышения физической активности после инфаркта миокарда

По данным Федеральной службы государственной статистики России уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) на протяжении последних 20 лет имел тенденцию ...

Д. Ю. Седых О. Н. Хрячкова еще 2

Изображение статьи
0
531
Статьи

Обоснование и дизайн открытого проспективного рандомизированного исследования эффективности терапии дефицита железа c использованием препаратов железа для внутривенного введения по сравнению с приемом пероральных препаратов железа с целью улучшения систолической функции левого желудочка у пациентов с инфарктом миокарда (OPERA-MI)

0
305
Изображение статьи

Железо является важным микроэлементом, необходимым для основных клеточных процессов, а его гомеостаз строго регулируется. Железо необходимо для транспорта кислорода и его хранения, функционирования митохондрий, метаболизма скелетной мускулатуры и сердечной мышцы, синтеза и деградации белков, липидов и рибонуклеиновых кислот, а также функционирования иммунной и нервной систем [1]. Железо может оказывать защитное действие на мышечные клетки в период гипоксии. Было показано, что дефицит железа (ДЖ) на фоне гипоксии в большей степени снижает жизнеспособность сердечных и скелетных миоцитов по сравнению с избытком железа [2]. ДЖ также напрямую влияет на функцию кардиомиоцитов человека и нарушает митохондриальное дыхание, снижая сократимость и ухудшая расслабление [3]. Было показано, что ДЖ, независимо от анемии, является важным предиктором неблагоприятных исходов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (СН), ухудшая не только прогнозы, но и качество жизни данных пациентов [4-9].

В ходе недавних исследований установлено негативное влияние ДЖ на систолическую функцию левого желудочка (ЛЖ), качество жизни и исходы пациентов, перенесших острый коронарным синдромом (ОКС) [10-14]. Однако эффекты применения препаратов железа при ДЖ у пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) до конца не изучены.

Цель исследования: определить эффективность внутривенного введения железа карбоксимальтозата (ЖКМ) по сравнению с пероральным железом (сульфатом железа) в отношении систолической функции ЛЖ, оцениваемой с помощью эхокардиографии (ЭхоКГ).

Гипотеза: внутривенное введение ЖКМ эффективнее по сравнению с пероральным железом способствует улучшению систолической функции ЛЖ у пациентов с ДЖ после ИМ, оцененной по суммарному индексу сократимости миокарда (ИСПМ) ЛЖ.

Материал и методы

Дизайн исследования. Это открытое проспективное рандомизированное одноцентровое исследование, включающее 360 пациентов с наличием или отсутствием ДЖ, госпитализированных по поводу ИМ в  клиническую базу Казанского государственного медицинского университета  — городскую клиническую больницу № 7 города Казани. Пациенты с ДЖ (n=240) будут распределены (1:1) случайным образом, методом блоковой рандомизации распределены в  группу коррекции ДЖ внутривенным введением ЖКМ и  группу перорального приема сульфата железа. Пациенты без ДЖ (n=120) составят контрольную группу (рис.  1). Исследование соответствует стандартам надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и положениям Хельсинкской Декларации. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом. Регистрационный номер исследования ClinicalTrials.gov NCT05309499.

Рис. 1. Дизайн исследования.
Сокращения: АЛТ — аланинаминотрансфераза, АСТ — аспартатаминотрансфераза, ДЖ — дефицит железа, ЖКМ — железа карбоксимальтозат, ИМ — инфаркт миокарда, КНТЖ — коэффициент насыщения трансферином железа, ОАК — общий анализ крови, ОЖСС — общая железосвязывающая способность сыворотки, ОКС — острый коронарный синдром, СЖ — сывороточное железо, СулЖ — сульфат железа, СФ — сывороточный ферритин, ЭхоКГ — транстарокальная эхокардиография, Hb — гемоглобин, KCCQ — Канзасский опросник больных кардиомиопатией, м — месяцы.

Популяция. В  соответствии с  протоколом, в  исследование включаются мужчины и  женщины старше 18 лет, госпитализированные с диагнозом острый ИМ, выставленным согласно IV универсальному определению ИМ (2018г) [15], с выявленными по результатам трансторакальной ЭхоКГ зонами акинезии и/или гипокинезии миокарда ЛЖ.

Критерии включения. Пациенты старше 18 лет, способные дать информированное добровольное согласие, госпитализированные с  диагнозом острый ИМ, выставленным согласно IV универсальному определению ИМ (ESC, 2018г) [15], с  явлениями акинезии и/или гипокинезии как минимум в  двух соседних сегментах миокарда ЛЖ по результатам ЭхоКГ, полученные в  течение 24 ч после ИМ, уровень гемоглобина >9,0 г/дл и  <15,0 г/дл, уровень ферритина сыворотки <100 мкг/л или 100-299 мкг/л при коэффициенте насыщения трансферрина железом (КНТЖ) <20%. Пациенты с  уровнем гемоглобина >120 г/л для женщин и 130 г/л для мужчин и уровнем ферритина сыворотки >299 мкг/л или от 100-299 при КГТЖ 20%
и более будут включены в группу контроля.

Критерии невключения/исключения. В исследование не включаются пациенты с реакциями гиперчувствительности на компоненты сульфата железа или ЖКМ; с приобретённым гемосидерозом или гемотрансфузией в анамнезе; пациенты, применявшие парентеральные препараты железа и/или стимуляторы эритропоэза за последние 3 мес.; пациенты с СН II-IV класса по Killip на скрининговом визите; с гемодиализом или перитонеальным диализом, проводимым на момент включения или планируемым в последующие 6 мес., или скоростью клубочковой фильтрации <15 мл/мин/1,73 м2; с установленным заболеванием печени или активным гепатитом; с текущим или недавним (в предыдущие 3 года) злокачественным новообразованием, за исключением плоскоклеточного рака кожи, базальноклеточного рака и цервикальной интраэпителиальной неоплазии; с активным желудочно-кишечным кровотечением; беременные, кормящие женщины или женщины детородного возраста, не желающие использовать адекватные меры контрацепции во время исследования и в течение 5 дней после последней запланированной дозы исследуемого препарата; пациенты без возможности явиться на запланированные визиты, поддерживать связь в течение необходимого периода времени; пациенты с наличием противопоказаний к препаратам, используемым в исследовании, согласно локальным инструкциям по применению.

Определение ИМ. Диагноз ИМ выставляется согласно 4 универсальному определению ИМ, предполагающему нарастание и/или снижение уровня сердечного тропонина (при условии, что хотя бы одно значение превышало 99 перцентиль от верхней границы нормы) в сочетании с одним из следующих признаков: симптомы ишемии миокарда, вновь возникшие ишемические изменения на электрокардиограмме, появление патологического зубца Q на электрокардиограмме, выявление по данным ЭхоКГ новых участков нежизнеспособного миокарда, либо новых участков нарушения локальной сократимости предположительно ишемической этиологии [15].

Определение ДЖ. ДЖ определяется как уровень ферритина <100 мкг/л (абсолютный ДЖ) или от 100 до 299 мкг/л при КНТЖ <20% (функциональный ДЖ) [9].

Определение систолической функции ЛЖ. Систолическая функция будет оцениваться путем проведения ЭхоКГ с расчетом ИСПМ ЛЖ с использованием 16-ти сегментной модели [16].

Определение качества жизни. Качество жизни будет оценено с использованием Канзасского опросника больных кардиомиопатией (KCCQ) [17].

Скрининг. На этапе отбора в исследование пациенту, соответствующему критериям включения/исключения, описывается цель и задачи исследования, подробно разъясняются все риски и польза от участия. В случае согласия участвовать в исследовании, пациент подписывает 2 экземпляра информированного согласия и получает один из них на руки, а также получает форму, содержащую информацию для участника исследования. Скрининг пациентов будет осуществляться в течение 24 ч после госпитализации по поводу ИМ и будет включать в себя: сбор анамнеза; физикальное исследование; проведение ЭхоКГ с оценкой ИСПМ ЛЖ; заполнение KCCQ; проведение лабораторных обследований (сывороточное железо, ферритин, КНТЖ, общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС), общий анализ крови (ОАК), определение аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, креатинина плазмы крови). Данные каждого участника заносятся в специально разработанные для каждого визита индивидуальные регистрационные карты пациента. Все пациенты во время скрининга и при последующем наблюдении будут получать базовую терапию, рекомендуемую для пациентов с ИМ [18].

Процедура рандомизации и режим дозирования препаратов. Пациенты с ДЖ будут распределены в группы ЖКМ и сульфата железа случайным образом с помощью блоковой рандомизации после скрининга. Доза ЖКМ будет рассчитана с учетом веса пациента и уровня гемоглобина, выявленного на скрининге (табл. 1). Вся доза препарата будет введена пациенту во время госпитализации согласно инструкции по применению. Сульфат железа будет назначен во время госпитализации в дозе 100 мг 2 раза/сут., продолжительность приема составит 2 мес. Последующая коррекция ДЖ во время повторных визитов не предусматривается.

Таблица 1

Режим дозирования ЖКМ


Сокращение: Hb — гемоглобин.

Конечные точки. Первичная конечная точка — любое уменьшение ИСПМ ЛЖ через 12 мес. Вторичная конечная точка — составная конечная точка, включающая смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальные ИМ и инсульт, госпитализацию по поводу декомпенсации СН.

Наблюдение за пациентами. Проспективная часть предполагает наблюдение за пациентами в течение 12 мес. с помощью телефонных звонков ежемесячно для оценки вторичных конечных точек и личными повторными визитами через 3, 6 и 12 мес. после выписки из стационара. Во время визитов будут проведены следующие процедуры: ЭхоКГ с оценкой ИСПМ ЛЖ, заполнение KCCQ, определение уровня ферритина, сывороточного железа, ОЖСС, КНТЖ и ОАК. В течение наблюдения будут оцениваться первичная и вторичная конечная точки в рандомизированных группах и группе контроля. Планируемые сроки включения в исследование: до декабря 2023г.

Статистический анализ. Расчет размера выборки исходит из ожидаемой частоты возникновения первичной конечной точки (p) 10%, при надежности вывода 95%, t=1,96, максимальной ошибке ∆=5%. Ежегодно в клинику, в которой будет проводится набор участников, поступает ~1 тыс. пациентов с ИМ.

Расчет производился по формуле:

Статистическая обработка данных будет проводиться с использованием стандартных методов описательной статистики. Категориальные переменные будут представлены в сводных таблицах количества и процентной доли участников в каждой категории по соответствующему параметру. Непрерывные переменные будут проверены на нормальное распределение и представлены их средние значение или медиана, стандартное отклонение или первый и третий квартили, а также минимальное и максимальное значения. Будут оценены клинико-лабораторные ассоциации, а также ассоциации с исходами (построение кривых выживаемости КапланаМейера в подгруппах). Показатель р<0,05 будет считаться значимым.

Текущий статус исследования. В настоящее время начат набор пациентов в исследование.

Обсуждение

Ранее железодефицитные состояния рассматривалась исключительно совместно с анемией. Однако после того, как стало понятно, что снижение уровня гемоглобина является конечным результатом длительного процесса истощения запасов железа в организме, исследователи стали обращать внимание на проблему латентного ДЖ, под которым понимают истощение его транспортных и органных запасов при сохраняющихся еще в нормальных пределах показателях красной крови [19]. ДЖ встречается вдвое чаще, чем железодефицитная анемия и, согласно данным Всемирной организации здравоохранения, от скрытого ДЖ страдает около одной трети населения Земли [20]. Распространенность ДЖ у пациентов с ОКС достигает 60% [10].

В рекомендациях Европейского общества кардиологов для диагностики ДЖ предлагается совместное измерение и оценка концентрации ферритина в сыворотке и КНТЖ. Согласно рекомендациям, ДЖ определяется при уровне ферритина <100 мкг/л (абсолютный ДЖ), от 100 до 299 мкг/л при КНТЖ <20% (функциональный ДЖ) [9].

Рядом крупных исследований было показано, что ДЖ, независимо от анемии, является важным предиктором неблагоприятных исходов у пациентов с СН, влияя на их прогнозы и качество жизни. Установлено, что коррекция ДЖ внутривенными препаратами железа улучшает прогноз и качество жизни данных пациентов [6-8][10], что отражено в Европейских рекомендациях по лечению больных с СН. В качестве внутривенного препарата рекомендовано применение ЖКМ [9]. Стоит отметить, что в данных исследованиях распространенность ишемической болезни сердца (ИБС), в частности пациентов с ИМ, достигала 61% [4-8]. Однако, несмотря на достаточно высокую распространённость [10-12], роль ДЖ в прогнозе пациентов с ИБС до конца не установлена.

Согласно проведенным исследованиям, пациенты с ОКС и анемией подвержены более высокому риску дополнительных осложнений, чем пациенты без анемии [14]. Наиболее частой причиной анемии у пациентов с ОКС является ДЖ [14], распространенность которого достигает 60% [10].

ДЖ отрицательно влияет на прогнозы пациентов с ОКС, увеличивая риск возникновения ИМ, сердечно-сосудистой смерти как во время госпитализации, так и при более длительном наблюдении [12][21]. В свою очередь, в исследовании Сosentino N, et al. (2019) были продемонстрированы лучшие результаты госпитализации у пациентов с ИМ и повышенным уровнем железа [11].

ДЖ влияет на качество жизни и функциональную способность пациентов с ОКС. В исследовании Meroño O, et al. (2016) пациенты с ДЖ достигали меньшей дистанции в тесте 6-мин ходьбы, показывали худшие результаты тредмил теста, а также демонстрировали снижение качества жизни через 30 дней после ОКС по сравнению с пациентами без ДЖ [10]. Кроме того, даже после рассмотрения традиционных факторов риска, уровень железа в организме оказался прогностически значимым в отношении функции ЛЖ, определявшейся по фракции выброса (ФВ) ЛЖ через 6 мес. после первичной ангиопластики у пациентов с ИМ [14]. Пациенты с ОКС и уровнем ферритина ниже 100 нг мл изначально и через 30 дней после коронарного события имели более низкую ФВ ЛЖ по сравнению с пациентами с уровнем ферритина >100 нг/мл [13]. Однако данные о более долгосрочном влиянии ДЖ на ФВ ЛЖ у пациентов с ОКС не сообщались.

Нет достаточного количества данных и о влиянии применения препаратов железа при ОКС в сочетании с ДЖ. Мы нашли только одно исследование, изучавшее лечение ДЖ пероральными препаратами железа на фоне ИБС. По данным Белоусовой Н. С. и др. (2011г), применение препаратов железа вместе с базисной терапией ИБС при ДЖ влияло на процессы ремоделирования миокарда, способствуя значимому уменьшению индекса массы миокарда ЛЖ, увеличению толерантности к физической нагрузке у пациентов после перенесенного ИМ [22]. Однако на сегодняшний день нет других данных о влиянии коррекции ДЖ на систолическую функцию ЛЖ, качество жизни и прогнозы пациентов с ДЖ и ИМ.

Заключение

OPERA-MI является первым исследованием, направленным на изучение влияния применения ЖКМ по сравнению с сульфатом железа на систолическую функцию ЛЖ и исходы в течение 12 мес. у пациентов с ИМ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

Изрбражение pdf документа

Чтобы скачать статью войдите с логином и паролем от scardio.ru

Войти

Чтобы читать статью войдите с логином и паролем от scardio.ru

Ключевые слова

дефицит железа инфаркт миокарда карбоксимальтозат железа систолическая функция левого желудочка суммарный индекс сократимости миокарда левого желудочка

Для цитирования

Хастиева Д.Р., Малкова М.И., Закирова Э.Б., Закирова И.И., Валеева И.Х., Хасанов Н.Р. Обоснование и дизайн открытого проспективного рандомизированного исследования эффективности терапии дефицита железа c использованием препаратов железа для внутривенного введения по сравнению с приемом пероральных препаратов железа с целью улучшения систолической функции левого желудочка у пациентов с инфарктом миокарда (OPERA-MI). Российский кардиологический журнал. 2022;27(2S):4961. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2022-4961

Скопировать

Авторы

Обсуждение

Подписаться
Уведомить о
0 комментариев
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии

Читать дальше