Новая концепция кардио-рено-гепато-метаболического синдрома: о чем размышляли эксперты

Аннотация

Кардио-рено-гепато-метаболический синдром (КРГМС) является актуальной проблемой здравоохранения. В настоящем междисциплинарном документе изложены ключевые аспекты и спорные положения, обсуждавшиеся при формировании новой концепции КРГМС — определение, критерии диагностики КРГМС, выделение фенотипов и стадий данного синдрома. Представлены современные представления о патогенезе, особенностях течения и ведения КРГМС, а также преимуществах введения унифицированного алгоритма ведения таких пациентов.

Новая концепция заболевания обычно формируется на основе новых научных данных, полученных в результате исследований, и переосмысления старых представлений. Это включает в себя уточнение механизмов развития патологии, выявление новых факторов риска, разработку новых методов диагностики и лечения, а также изменение подходов к профилактике. Естественно, что в процессе работы обсуждаются различные спорные аспекты и различные точки зрения экспертов. Итогом является сближение и согласование их позиций по дискуссионным вопросам.

Эксперты, работающие над консенсусом, посчитали целесообразным дать более развернутое представление по ключевым аспектам, обсуждавшимся при формировании новой концепции кардио-рено-гепато-метаболического синдрома (КРГМС).

Многие аспекты становятся более понятными, если исходить из «идеологических» предпосылок:

1. Для возвращения кода по метаболическому синдрому (МС) в МКБ-10 и подготовки клинических рекомендаций (КР) по нему необходима большая подготовительная работа, началом которой является создание нового междисциплинарного соглашения/консенсуса по МС. Но это возможно только после согласования концепции по нему. Поэтому предлагаемый документ не является финальной версией и будет дорабатываться с участием более широкого круга экспертов. Следовательно, наличие некоторых показателей и их количественные значения могут быть отличными от предлагаемых в конечной версии документа.
2. Принципиальная позиция состоит в том, что разрабатывается абсолютно новый национальный документ, который частично инкорпорирует в себя уже имеющиеся наработки, но не копирует их. Вполне логично, что он будет иметь существенные отличия от них по многим вопросам (критерии диагностики, стадии, фенотипы).
3. Гармонизация нового документа с существующими КР безусловно важна, но не должна быть догмой. Иначе мы не получим необходимого «сдвига влево» как по выявлению, так и по лечению МС. Представляется, что автоматический перенос «отсекающих» значений (но не целевых уровней) из утвержденных КР (по артериальной гипертензии (АГ), сахарному диабету (СД) 2 типа, ожирению) не совсем правильный подход, поскольку больной с указанной патологией и больной с ней же + МС — это несколько разные пациенты. Более того, более «жесткие» критерии диагностики при МС позволяют подойти к решению проблемы преморбидной патологии (предиабет, предожирение, высокое нормальное артериальное давление (АД)).

Для широкой медицинской аудитории, несомненно, будет представлять интерес выстраивание аргументации по наиболее обсуждаемым экспертной группы вопросам.

Тема обсуждения:

В предложенном новом определении МС абдоминальное ожирение или ожирение утрачивает ключевую роль (по факту уравнивается с АГ), т.к. новое определение позволяет диагностировать МС в их отсутствие. Предлагается считать абдоминальное ожирение (критерии по окружности талии требуют обсуждения и обоснования) или ожирение обязательными критериями для постановки диагноза МС. АГ, нарушение липидного и углеводного обменов, а также хроническая болезнь почек (ХБП) с умеренным снижением функции почек (также требует обсуждения) основными критериями. Остальные дополнительными. Среди дополнительных критериев вызывает вопросы включение мочевой кислоты и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП).

Пояснение:

АГ как обязательный критерий

Дискуссия о критериях диагностики МС продолжается на протяжении длительного времени и не привела к появлению его общепризнанного определения. Любое определение и классификация патологии есть предмет договоренности профессионального сообщества.

Впервые использование АГ, наряду с ожирением, как основного критерия при диагностике МС было предложено Российским филиалом Международного института МС [1].

Использование ожирения как основного диагностического критерия МС было предложено IDF в 2005г и в дальнейшем использовалось в различных национальных рекомендациях (Российская Федерация и Польша). Однако еще в 2009г при обсуждении критериев МС представителями IDF и AHA/NHLBI был достигнут консенсус в отношении того, что абдоминальное ожирение не должно выступать обязательным условием постановки диагноза МС, а является одним из пяти его критериев, и наличие любых трех из пяти факторов позволяет его идентифицировать как МС [2].

Для чего необходимо выделять группу пациентов с МС? Для снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений и появления или прогрессирования отдельных его симптомов [3].

Является ли повышение АД самостоятельным фактором риска развития МС и его компонентов? Да, является, т.к. способствует развитию характерных для него метаболических изменений [4] и повышает риск развития его компонентов [5]. Кроме этого, у пациентов с АГ четыре симптома МС присутствуют у 3,6%, три у 13,7%, два у 24,8% и только один у 33,7%. У лиц с тремя и более компонентами МС при АГ риск кардиальных осложнений выше в 3 раза, церебральных в 2,6 и всех сердечно-сосудистых в 2,3 раза [6].

Отдельно необходимо заострить внимание на том, что повышение АД способствует увеличению риска развития предиабета [7], СД 2 типа [8][9] и инсулинорезистентности [10][11], причем пропорционально длительности существования АГ [12].

Кроме того, частота АГ и ожирения как компонентов МС вполне сопоставима и зависит от возраста пациентов [13].

И наконец, у лиц с повышением АД, глюкозы, триглицеридов, снижением липопротеинов высокой плотности и отсутствием ожирения нет МС, а при наличии ожирения и повышением триглицеридов и снижением липопротеинов высокой плотности он есть?!

Следовательно, отсутствие АГ в качестве основного критерия диагностики МС, наряду с ожирением, существенно снизит «профилактическую» направленность его выделения.

ХБП с умеренным снижением функции почек

Эта стадия присутствует во многих рекомендациях [14][15].

Кроме того, умеренная ХБП при МС встречается от 39% до 70% [16][17] и предварительные результаты ПРИОРИТЕТ-ХБП как раз указывают на преобладание и на несвоевременное выявление этой стадии ХБП. Помимо этого, выделение ранних стадий ХБП при МС оказывает существенное влияние на медикаментозную тактику ведения этих пациентов [18].

НАЖБП

Доказано негативное влияние НАЖБП как на риск развития сердечно-сосудистых осложнений, так и на течение и взаимосвязь с отдельными компонентами МС [19-22], в т.ч. в молодом возрасте [23].

Диагностические критерии нового понятия «метаболически ассоциированной жировой болезни печени» (МАЖБП) и МС очень близки. У 90% пациентов с НАЖБП есть хотя бы один симптом МС, а у 33% есть все компоненты МС [24]. Фактически, МАЖБП можно рассматривать как проявление МС [25-27].

В настоящее время подходы к лечению МАЖБП и МС как немедикаментозные, так и медикаментозные во многом схожи (агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, статины) [21][22][28].

Выделение МАЖБП как компонента МС позволит повысить ее выявляемость и эффективность в первичном звене здравоохранения.

Повышение уровня мочевой кислоты

Повышенный уровень мочевой кислоты прямо коррелирует с компонентами МС (АГ, гипертриглицеридемией, ожирением) и присутствует при всех фенотипах ожирения [29, 30]. Причем чем выше ее уровень, тем выше вероятность наличия МС [31]. Имеются публикации, указывающие на то, что гиперурикемия может быть одним из факторов развития МС [32]. Все это и данные метаанализа прямо указывают на целесообразность включения повышенного уровня мочевой кислоты в критерии диагностики МС [33-36].

Тема обсуждения:

Предлагаемая концепция существенно отличается от оригинальной версии по принципиальному вопросу стадирования. В оригинальном документе [15] оно основано на концепции сердечно-сосудистого, а позже сердечно-почечно-метаболического континуумов с логичной комплексной оценкой компонентов МС для комп- лексного определения риска осложнений. Предлагаемый вариант представляется моноцентричным и нереализуемым на практике (разные стадии по разным критериям) без четкой привязки к оценке риска.

Пояснение:

Предлагаемая стадийность МС не противоречит идеологии кардио-рено-гепато-метаболического континуума, для чего как раз и выделяются стадии процесса, поскольку каждая из них будет предполагать особенности медикаментозной терапии, на что изначально сделан акцент в документе AHA [15].

Многовекторность (центричность) процессов при МС предполагает, что у пациента могут быть различные стадии на них. Тогда при его ведении учитывается более тяжелая стадия процесса. Например, у больного есть высокое нормальное АД и ожирение. Следовательно пациент будет иметь 2 стадию заболевания. Представляется важным для персонализированного подхода иметь представление о том, на какой стадии процесса находится пациент по каждой из возможных траекторий развития патологического процесса, что критично важно для дальнейшего динамического диспансерного наблюдения за ним.

Тема обсуждения:

Много сомнений по предлагаемому фенотипированию МС. Основной и связующий этиопатогенетический механизм МС видится пониженным до одного из фенотипических вариантов. Предложенные фенотипические варианты — это скорее «точки входа» для диагноза, которые требуют системной оценки компонентов МС. МС — всегда синдемия компонентов.

Фенотип — совокупность характеристик. Здесь — скорее драйвер, определяющий преобладание особенностей клинического течения. Симптоматика может быть схожей при разных фенотипах.

Пояснение:

Фенотип позволяет учитывать индивидуальные особенности организма при диагностике, лечении и профилактике заболеваний. Применительно к заболеванию он учитывает выраженность симптомов, специфические осложнения и течение заболевания. Фенотипы заболевания позволяют выделить группы пациентов со схожими характеристиками, у которых есть особенности патогенеза, и идентифицировать наиболее эффективные цели и способы лечения. Выделение фенотипов позволяет персонализировать лечение.

Общепринятого подхода к выделению фенотипов пациентов при различных заболеваниях нет. Часто разделение на группы пациентов идет на основании одного или двух каких-либо признаков. В настоящее время предпринимаются многочисленные попытки выделения фенотипов пациентов при ожирении, СД 2 типа, ХБП, АГ [37-46]. Традиционно выделяют метаболически здоровый и метаболически нездоровый фенотипы на фоне нормальной массы тела или ожирения. Такой подход для МС трудно реализуем, поскольку в критериях его диагностики практически всегда присутствует компонент, связанный с нарушением метаболизма липидов, глюкозы и мочевой кислоты. Также предпринимались попытки выделить фенотипы при МС [47], но они вряд ли могут применяться в реальной клинической практике.

Предлагаемые фенотипы позволяют выделить доминирующую клиническую проблему. При этом естественно, что МС — это всегда совокупность симптомов с общим патогенезом.

Использование термина смешанный фенотип (метаболическая синдемия) логично. В этом случае речь идет о сочетании трех и более других фенотипов. Доминирующий фенотип определяется более тяжелой стадией процесса.

Тема обсуждения:

При НАЖБП стеатоз, стеатогепатит и фиброз протекают одновременно (критерии стадий?). В КР Минздрава России по НАЖБП от 2024г [48] в качестве метода диагностики стеатоза — контролируемый параметр затухания с пороговым значением 294 дБ/м, а в качестве диагностики фиброза эластометрия печени с помощью аппарата фиброскан. Для диагностики стеатогепатита индексов в текущих рекомендациях нет, в основе — биопсия печени. Индекс стеатоза печени (Fatty liver index, FLI) >60 является предиктором стеатоза и не приемлем для оценки стеатогепатита. FLI от 30 до 60 — это серая зона и ни о чем не говорит. В КР по НАЖБП от 2024г этот индекс отсутствует. Любых индексов для диагностики стеатоза в текущих КР нет. FIB4 и NFS используются для диагностики только фиброза, не используется для диагностики стеатоза и стеатогепатита. Индекс NAFLD-LFS (NAFLD liver fat score) для диагностики форм НАЖБП исключен из КР 2024г.

Пояснение:

Представляется, что в новом документе логичнее и целесообразнее использовать термин «метаболически ассоциированная жировая болезнь печени». МАЖБП, которая имеет количественные и доступные критерии диагностики, позволяет выделить эту группу пациентов вне зависимости от коморбидной патологии [49] и вне зависимости от наличия избыточной массы тела/ожирения, СД 2 типа и иных метаболических факторов риска [50][51]. Более того, использование термина МАЖБП и ее критериев диагностики позволяет выделить группу лиц с высоким риском метаболических нарушений и рассматривать ее как с позиции повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений, так и прогрессирования от стеатоза печени до стеатогепатита и фиброза. Концепция МАЖБП позволяет улучшить диагностику и тактику ведения пациентов. Однако в настоящее время в нормативных документах, в т.ч. в КР, утвержденных Минздравом России, используется термин НАЖБП [48]. Поэтому в настоящее время имеется параллелизм в использовании этих двух терминов при понимании того, что МАЖБП — более современный и адекватный имеющимся представлениями о заболевании термин. За последние 2 года определение МАЖБП стало все чаще использоваться в медицинской литературе, и недавние исследования показали, что глобальная распространенность МАЖБП выше, чем НАЖБП (39 vs 33%) [27], и у пациентов с МАЖБП больше метаболических сопутствующих заболеваний по сравнению с пациентами с НАЖБП, а новые данные также свидетельствуют, что смертность от всех причин и сердечно-сосудистых заболеваний может быть выше при МАЖБП по сравнению с НАЖБП.

Для диагностики МАЖБП у пациентов из групп высокого риска (МС, ожирение, СД 2 типа) целесообразно использовать ступенчатый подход, в максимальной степени используя неинвазивные подходы. Для скрининга рекомендуется использовать различные индексы, для расчета которых используются рутинные клинико-лабораторные данные (табл. 1).

Индексы FIB-4, APRI и NFS позволяют определить стадию фиброза, мониторировать его динамику в процессе лечения. Следующей диагностической ступенью является эластография печения. Магнитно-резонансная томография является конечной диагностической ступенью.

Выбор наиболее оптимальных подходов к диагностике стадий заболевания и оптимального диагностического алгоритма будет одной из важных задач при разработке междисциплинарного консенсуса/соглашения по МС с привлечением гепатологов.

Тема обсуждения:

Требуется согласованный всеми и утвержденный термин, например, как в тексте «Метаболический (кардио-рено-гепато-метаболический) синдром». Без этого шага трудно двигаться вперед. Упоминание в тексте МС или КРГМС отдельно будет требовать объяснений. Например, КРГМС патогенетическая «расшифровка» МС.

Пояснение:

С учетом стратегической задачи по восстановлению позиции «Метаболический синдром» в МКБ-10 отходить от него нецелесообразно именно с «бюрократической» точки зрения (обосновать новый термин будет сложно, тем более в МКБ-11 используется именно он). В публикации дано объяснение почему в тексте используются термины КРГМС и его взаимоотношение с МС.

Тема обсуждения:

Предлагается учесть новый консенсус по ожирению [52]. Масса тела и индекс массы тела (ИМТ) не говорят об ожирении и вопрос оценки мышечной массы очень важен. Сейчас выпущена лавина работ о том, что имеет значение только жировая масса и при большой мышечной массе негативный эффект ожирения вообще исчезает, и получается, что тощая масса — важнейший прогностический критерий [53][54].

Пояснение:

Очень важный аспект. Поэтому как компромисс- ный вариант предложено использование сочетания ИМТ и объема талии. Главный вопрос — как оценивать мышечную массу в первичном звене здравоохранения и определение валидных методов ее оценки.

Тема обсуждения:

Очень важно сделать специальный раздел о том, что МАЖБП — не то состояние, которое может расцениваться как противопоказание к терапии статинами. Есть данные о том, что установление этого диагноза приводит к страху врачей и пациентов перед терапией статинами, может повлиять на приверженность к такому лечению и приводить к недодозированию. И кажущийся позитивный эффект от более активного использования МАЖБП в новой концепции КРГМС может в реальности привести к ухудшению контроля гиперлипидемии в масштабе популяции.

Пояснение:

Безопасность статинов хорошо установлена у лиц с MAЖБП [55][56]. Статины можно безопасно использовать, и они не противопоказаны пациентам с МАЖБП с нормальной функцией печени, умеренно повышенным уровнем аминотрансфераз [57][58]. В целом у людей, получающих низкие и умеренные дозы статинов, вероятность повышенного уровня аминотрансфераз составляет в среднем 1%. Не более чем у 3% пациентов, принимающих статины, развивается повышение уровня аминотрансфераз в сыворотке крови. Эффект, как правило, зависит от дозы, при этом более высокие дозы статинов увеличивают вероятность повышения уровня аминотрансфераз. Эти незначительные повышения обычно не указывают на серьезную токсичность [59].

Повышение уровня аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы в ≥3 раза выше верхней границы нормы и повышение общего уровня билирубина в сыворотке крови в >2 раза выше верхней границы нормы без какой-либо другой выявленной причины повышения биохимических проб печени на фоне терапии статинами расценивается как лекарственное повреждение печени. В этом случае требуется прервать терапию. Если у пациента развилось лекарственное повреждение печени или острая печеночная недостаточность из-за статинов, этот класс лекарств не следует использовать у этого пациента снова, и можно попробовать альтернативный класс гиполипидемических препаратов [60].

В статье, посвященной новой концепции КРГМС, такое развернутое объяснений безопасности применения статинов при нем кажется излишним, а вот в полноценном документе будет обязательным разделом.