Многообразие клинических проявлений гипертриглицеридемии: серия клинических случаев

Аннотация

На сегодняшний день не вызывает сомнений участие содержащих триглицериды липопротеинов в процессах атерогенеза. Однако многообразие клинических проявлений гипертриглицеридемии (ГТГ) не всегда позволяет вовремя распознать пациентов высокого сердечно-сосудистого риска для своевременного начала терапии. В статье представлены 3 клинических случая — пациента с изолированной ГТГ без клинических проявлений и с хорошим ответом на лечение, пациента с кожными проявлениями ГТГ и пациента с тяжелым мультифокальным атеросклерозом, сахарным диабетом и повторными панкреатитами. Также приведены литературные ссылки по каждому случаю.

Гипертриглицеридемия (ГТГ) — широко распространенное в современной человеческой популяции нарушение липидного обмена, которое встречается более чем у четверти населения [1][2]. Дискуссия о возможной проатерогенной роли ГТГ к настоящему времени может считаться практически завершенной: убедительно доказано участие триглицерид (ТГ)-богатых липопротеинов (липопротеинов очень низкой плотности, а также их ремнантов и ремнантов хиломикронов) в процессе атерогенеза [3]. С другой стороны, тяжелая ГТГ — хорошо известный фактор риска острого панкреатита [4].

Пять из шести типов дислипидемий, описанных в фенотипической классификации Фредриксона, включают повышенный уровень ТГ, и лишь один представляет собой «чистую гиперхолестеринемию». В то же время наибольшее внимание в медицинских публикациях уделяется прогностической роли и методам коррекции дислипидемии фенотипа IIA, а вопросы, относящиеся к ведению пациентов с различными фенотипами ГТГ, остаются менее известными практическому врачу. Цель настоящей публикации — представить разнообразие клинических ситуаций, сопровождающихся ГТГ, в форме клинических случаев.

Клинический случай № 1

Мужчина 32 лет обратился к кардиологу в связи с плохо контролируемой артериальной гипертензией: на фоне монотерапии небивололом 5 мг артериальное давление при домашних измерениях находилось в диапазоне 135-150/90-100 мм рт.ст. При росте 170 см масса тела составляла 105 кг, окружность талии — 114 см. В ходе обследования был выполнен ряд биохимических тестов, выявивших резкие нарушения углеводного и липидного обмена: глюкоза 13,3 ммоль/л, гликированный гемоглобин 9,4%, тиреотропный гормон 4,01 мкМЕ/мл, общий холестерин (ОХС) 25,3 ммоль/л, холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛВП) 0,4 ммоль/л, холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛНП) 2,2 ммоль/л, ТГ 46,7 ммоль/л. В лабораторном отчете описан хилез плазмы, в связи с чем было затруднено точное измерение уровня липидных фракций. В моче обнаружена микроальбуминурия 100 мг/л.

Эндокринолог констатировал впервые выявленный сахарный диабет (СД) 2 типа. В анамнезе у пациента не было госпитализаций по поводу острого панкреатита или приступов, которые можно было бы расценить как проявления острого панкреатита. Направлен на консультацию к липидологу в связи с выявленной тяжелой ГТГ. Нарушение липидного обмена было расценено как вторичное, связанное с СД, однако при столь высоких уровнях ТГ (>10 ммоль/л) высока вероятность сочетания моногенных причин и вторичных факторов, особенно у молодых людей [5]. В описанном случае можно полагать, что у пациента имеется дислипидемия V типа по фенотипической классификации Фредриксона. Данный фенотип представляет собой тяжелую ГТГ, связанную с повышением концентрации липопротеинов очень низкой плотности и хиломикронов. Установлена связь данного нарушения с мутациями генов липопротеинлипазы, аполипопротеинов CII и А5, а также фактора созревания липазы LMF1. Фенотипически (хилезная сыворотка за счет сочетания высоких концентраций хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности) V тип дислипидемии имеет сходство с I типом, встречающимся у детей, однако, в отличие от него, встречается у лиц взрослого возраста. Для точной верификации диагноза было бы предпочтительным выполнение генетического исследования.

В ходе консультации проведена беседа с акцентом на факторы образа жизни, вызывающие или усугубляющие ГТГ. Повторный биохимический анализ крови, выполненный через 3 дня после первого, на фоне исключения алкоголя и снижения потребления легкоусвояемых углеводов, а также продуктов с высоким содержанием жиров, продемонстрировал позитивные сдвиги в липидном профиле: ОХС 20,3 ммоль/л, ХС-ЛВП 0,6 ммоль/л, ХС-ЛНП 4,1 ммоль/л, ТГ 19,4 ммоль/л, что демонстрирует высокую вариабельность уровня ТГ в крови в течение нескольких дней и быстрый ответ на изменения в образе жизни.

Помимо рекомендаций, касающихся образа жизни (питание, контроль массы тела, физические тренировки), пациенту была назначена гипотензивная терапия (фиксированная комбинация телмисартана 80 мг и гидрохлоротиазида 12,5 мг), гиполипидемическая терапия (фиксированная комбинация фенофибрата 145 мг и розувастатина 10 мг), а также, по назначению эндокринолога, метформин продленного действия в дозе 1000 мг/сут.

На повторном визите к липидологу через 2 мес.: масса тела 93 кг (снижение на 12 кг), окружность талии 108 см (снижение на 6 см), глюкоза 6,37 ммоль/л, ОХС 2,33 ммоль/л, ХС-ЛВП 0,97 ммоль/л, ХС-ЛНП 1,05 ммоль/л, ТГ 0,69 ммоль/л. Таким образом, уровень ТГ на фоне лечения за 2 мес. снизился в 68 раз от исходного. В большей степени мы относим это на счет кардинальных изменений в образе жизни пациента, нежели эффекта медикаментозной терапии, который, как известно, не превышает обычно двух-трехкратного снижения ТГ. Полный отказ от алкоголя, регулярные физические тренировки (аэробные и тренировки с отягощениями), снижение массы тела, резкое ограничение в пище легкоусвояемых углеводов и значительное ограничение любых жиров, в т.ч. растительных — всё это обеспечило многократное снижение уровня ТГ в крови, а также значительное улучшение гликемического профиля.

Клинический случай № 2

В некоторых случаях первыми клиническими проявлением ГТГ, заставляющими пациента обратиться за медицинской помощью, являются кожные симптомы. Нами наблюдается мужчина, 35 лет, который обратился изначально к дерматологу по поводу массивных бляшек розоватого цвета в области локтей, на передней поверхности живота, в поясничной области с переходом на ягодичную область, а также в подмышечных областях. Бляшки без признаков шелушения, безболезненные, однако вызывают эстетический дискомфорт (рис. 1). По клиническим признакам у пациента исключены экзема и псориаз, рекомендовано выполнение биопсии.

Результат биопсии — ксантоматоз (туберозная ксантома) (рис. 2).

Туберозные ксантомы представляют собой твердые, безболезненные, красно-желтые узелки, которые развиваются в местах сдавливания, таких как колени, локти и пятки. Они могут соединяться вместе, образуя большие многодольчатые массы. Туберозные ксантомы часто связаны с гиперлипопротеинемией III типа [6].

В дальнейшем пациент направлен к врачу-кардиологу.

По данным липидограммы: ОХС — 12,5 ммоль/л, ХС-ЛНП 1,88 ммоль/л, ХС-ЛВП 1,66 ммоль/л, ТГ 10,3 ммоль/л, липопротеин (а) 0,11 мг/дл.

Из факторов риска ишемической болезни сердца у пациента курение 15 пачка/лет, ожирение II степени, неправильное питание с употреблением большого количества жирной пищи.

У пациента нет СД и не было в анамнезе приступов острого панкреатита.

По данным ультразвукового исследования брахиоцефальных артерий и артерий нижних конечностей признаков атеросклероза не выявлено. По данным компьютерной томографии органов грудной клетки Ca Score 0, признаков стенозов коронарных артерий не выявлено.

Таким образом, единственным признаком ГТГ у пациента явился туберозный ксантоматоз.

В большинстве случаев ксантомы протекают бессимптомно; если они не увеличиваются в размерах и не вызывают компрессию соседних структур, что может вызвать боль и проблемы с подвижностью. Гистологически туберозная ксантома содержит большое количество ксантомных клеток, располагающихся диффузно или в виде очаговых скоплений, и обилие мелких сосудов, молекулы холестерола [7][8].

Дифференциально-диагностический ряд при туберозном ксантоматозе должен включать в себя псориаз, ревматоидные узелки, подагрические тофусы и генерализованную кольцевидную гранулему. Повышенный уровень ТГ, а также биопсия кожи являются ключом к постановке правильного диагноза.

Для клиницистов общей практики и дерматологов крайне важно распознать кожные проявления ГТГ для своевременного направления к липидологу и начала лечения, а значит ранней первичной профилактики сосудистых катастроф и снижения риска развития острого панкреатита.

Нормализация липидного профиля может приводить к постепенному разрешению кожных проявлений, однако на это могут уйти месяцы и даже годы.

В приведенном примере туберозный ксантоматоз развился при повышенных, но не критически высоких значениях ТГ крови. Пациенту было назначено лечение гиперлипидемии — розувастатин 10 мг + фенофибрат 145 мг/сут., даны рекомендации по снижению веса и модификации питания, повышения уровня физических нагрузок.

Через 4 мес. пациент снизил вес на 10 кг (со 131 кг до 121 кг). Результаты липидограммы: ОХС: 12,56, ХС-ЛНП: 9,05, ХС-ЛВП: 1,12, ТГ: 4,15.

Кожные проявления на момент контрольного осмотра без существенной динамики.

Клинический случай № 3

Мужчина, 58 лет, поступил планово в сосудистый центр с клиникой стенокардии III функционального класса. Ранее, в 2017г (в 52 года) у пациента была экстренная реваскуляризация миокарда методом чрескожного коронарного вмешательства передней нисходящей артерии по поводу нестабильной стенокардии. СД с 42 лет, на момент поступления пациент на комбинированной сахароснижающей терапии — инсулин + метформин 100 мг + эмпаглифлозин 25 мг.

В анамнезе у пациента 3 эпизода острого панкреатита, не связанных со злоупотреблением алкоголем или грубыми нарушениями пищевого поведения.

С 55-летнего возраста происходило постепенное снижение переносимости бытовых физических нагрузок до 300 м ходьбы в умеренном темпе. По данным триплексного сканирования артерий нижних конечностей выявлен гемодинамически значимый атеросклероз с окклюзией передней большеберцовой артерии слева.

При выполнении коронароангиографии выявлен стеноз передней нисходящей артерии до 80%.

При дальнейшем обследовании по данным магнитно-резонансной томографии обнаружен очаг перенесенного инсульта правого полушария мозжечка, свидетельствующий об атеросклерозе церебральных артерий.

По данным липидограммы: ОХС: 10,17 ммоль/л, ХС-ЛНП: 2,35 ммоль/л, ХС-ЛВП: 1,23 ммоль/л, ТГ: 28,16 ммоль/л.

Таким образом, в данном случае у пациента наблюдается часто встречающаяся при тяжелой ГТГ триада нарушений — СД, рецидивирующие панкреатиты и тяжелый системный (коронарный, церебральный, периферический) атеросклероз. По поводу коронарной болезни сердца пациенту было выполнено маммарокоронарное шунтирование.

Еще в работах конца 60-х — начала 70-х годов ХХв была продемонстрирована связь между тяжелой ГТГ и рецидивирующими панкреатитами [9-12]. В современных европейских рекомендациях по лечению дислипидемий указывается, что риск развития панкреатита повышается при значениях ТГ >5 ммоль/л и коррелирует с их дальнейшим повышением в плазме крови [13].

Принято считать, что ГТГ является причиной до 10% панкреатитов [14].

Патогенез острого панкреатита при ГТГ продолжает оставаться предметом дискуссий. Одна из гипотез сводится к микрососудистой ишемии самой ткани поджелудочной железы за счет высокой концентрации хиломикронов. Другой рассматриваемый механизм — повреждение ацинарных клеток и капиллярного эндотелия железы свободными жирными кислотами, образующихся при гидролизе ТГ. Наконец, определенную роль в патогенезе панкреатита может играть дисбаланс тромбоксана и простагландина в пользу вазоконстрикторного эффекта первого их них, что также приводит к ишемии и некрозу поджелудочной железы [15].

Заключение

Представленные случаи демонстрируют многообразие клинических проявлений ГТГ, что, в свою очередь, формирует разнообразие клинических сценариев ее диагностики. Первоначально, в зависимости от превалирующего симптома в дебюте заболевания, пациент может оказаться в компетенции общего хирурга, гастроэнтеролога, дерматолога, кардиолога, невролога, эндокринолога и других специалистов. При этом важно, чтобы под маской относительно безобидных кожных проявлений ГТГ не упускались потенциально жизнеугрожающие осложнения в виде панкреонекроза и острых сосудистых катастроф.

Фармакотерапия ГТГ в настоящее время остается во многих случаях недостаточно эффективной, в связи с чем разрабатывается и проходит клинические испытания ряд новых лекарственных препаратов на основе как малых молекул, так и антисмысловых олигонуклеотидов. Терапевтический аферез, как возможный метод коррекции тяжелой ГТГ, остается малодоступным для многих пациентов в России. Тем не менее даже имеющиеся фармакологические агенты в сочетании с модификацией образа жизни позволяют добиваться успешной коррекции ГТГ и предотвращать ее осложнения.

У всех пациентов было получено письменное информированное согласие на размещение информации в публикации.

Отношения и деятельность. Исследование проведено при поддержке Кубанского научного фонда в рамках научного проекта № МФИ-20.1/63.