Фибрилляция предсердий как полигенное заболевание современности

Аннотация

Ведущими факторами риска развития фибрилляции предсердий (ФП) являются пожилой возраст, структурные заболевания сердца, высокое артериальное давление и чрезмерное употребление алкоголя. В других случаях предикторы развития ФП установить невозможно, что отражает генетическую основу ФП. Генетическая предрасположенность на 40% увеличивает риск развития ФП в молодом возрасте. Важно отметить, что ФП не является строго наследственным заболеванием, а относится к мультифакторным заболеваниям. На сегодняшний день установлено более 160 генетических локусов, ассоциированных с ФП по результатам нескольких исследований, в частности GWAS (Genome-Wide Association Studies). Благодаря данным исследованиям стало понятно, что ФП имеет сложную генетическую архитектуру. Изучение генетической основы ФП может привести к выявлению новых молекулярных механизмов ФП и, как следствие, способно улучшить качество существующих методов лечения и разработать новые направления терапевтического лечения изолированных форм ФП, обеспечив более персонализированный подход и снизив затраты системы здравоохранения. Целью представленного литературного обзора явилось представление последних достижений и открытий в области генетического полиморфизма ФП.

Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространенной тахиаритмией, частота её встречаемости в общей популяции составляет 1-2% среди всех сердечных аритмий [1-3].

Распространенность ФП варьирует в зависимости от географического региона, уровня социально-демографического индекса, образованности населения, коэффициента рождаемости, а также от общих факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [1][4]. ФП увеличивает общую летальность в 1,9 раз, риск инсульта и системных тромбоэмболий в 5 раз [1][5].

Примерно у 15% пациентов ФП развивается в молодом возрасте при отсутствии факторов риска. Данная форма относится к «семейной» или «одиночной/изолированной» ФП и обусловлена наследственностью [6].

Семейное наследование ФП впервые было описано Wolff L. в 1943г [7] и лишь в 2003г была открыта первая мутация в гене KCNQ1, ответственная за развитие наследственной ФП [8].

Генетическая предрасположенность на 40% увеличивает риск развития ФП в молодом возрасте [9]. Согласно данным Фрамингемского исследования, риск развития ФП в 1,85 раз выше у людей, имеющих хотя бы одного родственника первой линии с ФП, и увеличивается до 3,23 при начале ФП до 75 лет [10]. Наследуемость распространенных вариантов генов ФП по ряду работ достигает 23% в общей популяции [6].

Согласно последним результатам межпопуляционного метаанализа GWAS, выполненного Roselli C, et al. (2025) [11], установлено 525 локусов ФП. В Европейской популяции открыто 493 генетических локуса с общегеномным значением. Частота общих вариантов для ФП составила 11,2% (95% доверительный интервал (ДИ): 9,2-13,2%), при частоте распространенности заболевания в популяции 2% [11].

Поиск морфологического субстрата ФП продолжается до сих пор. В 1998г Haïssaguerre M, et al. [12] сделали общемировое открытие, что основой патогенеза ФП является эктопическая активность в устьях легочных вен. Легочные вены стали основной мишенью катетерных аблаций. К сожалению, несмотря на совершенствующиеся технологии в области интервенционной кардиологии, отдаленная эффективность катетерных аблаций прогрессивно снижается с каждой последующей процедурой [13][14].

Существующие направления хирургического и торакоскопического подходов аблации сопряжены с высокими рисками интраоперационных осложнений, являются высокотравматичными процедурами и обладают ограниченной эффективностью в отдаленном периоде наблюдения [15][16].

Лучшее понимание генетических основ ФП позволит более детально изучить патогенез ФП на молекулярном уровне, что, в свою очередь, расширит возможности терапевтического и хирургических подходов лечения изолированных устойчивых форм ФП у пациентов молодого возраста [17].

В связи с вышесказанным, в представленном литературном обзоре мы стремились систематизировать данные полигенетического характера ФП по следующим направлениям: общие варианты генов ФП, мутации генов ионных (натриевых и калиевых) каналов.

Анализ полигенетической структуры ФП в таком структурированном изложении, на наш взгляд, позволит практикующим специалистам ознакомиться с основными генетическими аспектами ФП и применить данные в клинической практике для обеспечения персонализированного лечения данной когорты больных.

Таким образом, целью настоящего литературного обзора явилось представление последних достижений и открытий в области генетического полиморфизма ФП.

Методология исследования

В поисковых системах eLibrary, PubMed, MEDLINE, Scopus и Web of Science за период с 1 января 2000г по июль 2025г был проведен поиск соответствующих исследований на русском и английском языках.

Для поиска медицинской литературы были использованы следующие ключевые слова: фибрилляция предсердий, генетика, полигенность, полиморфизм, факторы риска, гены ионных (натриевых, калиевых) каналов, мутации генов. Также были сформулированы поисковые запросы: гены натриевых ионных каналов, гены калиевых ионных каналов, наследственная (семейная) форма ФП, гены ФП, предсердная кардиомиопатия, данные мировых биобанков, в частности GWAS и UK Biobank и многие другие вариации.

В общей сложности было найдено 1456 научных публикаций по данной проблеме.

Критерии включения: (1) генетические исследования, проведенные на больных ФП; (2) пациенты с изолированной формой ФП; (3) оригинальные исследования, рандомизированные клинические исследования, когортные исследования, данные ведущих биобанков, данные метаанализов; (4) публикации на русском и английском языке; (5) статьи в свободном доступе.

Критерии исключения: (1) исследования со значительными недостатками в диагностике ФП; (2) ФП ишемического или клапанного генеза; (3) ФП пожилого возраста; (4) мнения экспертов или статьи аналогичного характера, клинические рекомендации; (5) платные статьи.

После скрининга на соответствие критериям включения было исключено 1385 научных публикаций, 64 исследования отобрано для детального анализа.

Результаты

Общие генетические варианты

Все чаще появляются исследования, подтверждающую высокий генетический компонент ФП [18]. Секвенирование целого генома (whole-genome sequencing, WGS) и секвенирование целого экзома (whole-exome sequencing, WES) обеспечивают наибольшую разрешающую способность для анализа кодирующих белок областей и позволяют обнаруживать редкие варианты, оказывающие значительный генетический вклад в развитие ФП [6][19].

В настоящее время сформирован Centers for Common Disease Genomics (CCDG) с целью проведения углубленного анализа данных WGS и WES для изучения генетических основ распространенных заболеваний, в частности ФП [20].

Ещё одной генетической организацией, на сегодняшний день, является Британский биобанк (UK Biobank), в котором хранится >200 тыс. образцов WES [21].

В последние годы в ходе GWAS исследований были выявлены однонуклеотидные полиморфизмы (single nucleotide polymorphisms, SNP), ассоциированные с ФП [18].

Изучая частоту встречаемости SNP по всему геному у отдельных людей, GWAS показывает, являются ли геномные локусы более или менее распространенными в случаях заболевания по сравнению с контрольной группой. Тысячи людей были включены в ассоциативные исследования для изучения корреляции между генотипом и фенотипом. В основе GWAS лежит теория «общий вариант, распространенного заболевания» («common variant, common disease»), предполагающая, что распространенные заболевания связаны с вариантами, присутствующими более чем у 1-5% населения в целом [18][22].

Во всех исследованиях значимой ассоциацией с ФП обладает SNP, локализованный в некодирующей области хромосомы 4q25, выше гена PITX2 [23]. Парноподобный гомеодоменный фактор (PITX) — это белок, который относится к семейству гомеобоксов RIEG/PITX и выполняет регуляторные функции в процессе эмбриогенеза миокарда [24].

На сегодняшний день в ряде работ представлены данные о вариантах на хромосоме 4q25, прилегающей к PITX2, которая известна своей важной ролью в эмбриогенезе легочных вен [24][25].

В 2007г Gudbjartsson DF, et al. [26] сообщили, что распространенный вариант на хромосоме 4q25 увеличивает риск развития ФП в 1,72 раза. Данные, полученные на моделях мышей, указывают на высокую экспрессию PITX2 у взрослых особей и сокращение потенциала действия кардиомиоцита, что участвует в запуске ФП [27].

На сегодняшний день изучено, что PITX2 кодирует 3 изоформы: PITX2A, PITX2B и PITX2C, где PITX2C является наиболее заметной изоформой на стадии формирования миокарда [28]. Экспрессия PITX2 была значительно снижена у пациентов с ФП, что указывает на связь между потерей функции PITX2 и ФП [29].

Collins MM, et al. (2019) изучили PITX2 у рыбок Danio rerio (CRISPR-Cas9), нарушение функции которого сопровождалось потерей свойств саркомера, фибротическими изменениями миокарда и более чем в 4 раза увеличивалась экспрессия гена HCN4. Повышенная экспрессия HCN4 может объяснять эктопическую активность, характерную для пациентов с ФП [30].

Особый интерес представляют результаты GWAS по вариантам транскрипционного фактора PITX2 [31]. Экспрессия данного белка осуществляется в левом предсердии. На этапе эмбриогенеза данный белок участвует в дифференцировке сердца [28][31].

Другим высокозначимым SNP в исследовании GWAS является rs2106261, локализованный на хромосоме 16q22, интронной к гену фактора транскрипции ZFHX3 [32]. Функция ZFHX3 в миокарде человека не изучена. Он экспрессируется в сердцах мышей и связан с миогенной и нейрональной дифференцировкой [33].

Roselli C, et al. (2025) в своем последнем метаанализе [11] открыли 379 незарегистрированных локусов ФП по результатам анализа GWAS. Анализ 153980 пациентов с ФП Европейской популяции установил 493 генетических локуса с общегеномным значением. В ходе ряда анализов частота общих вариант для ФП составила 11,2% (95% ДИ: 9,2-13,2%), при частоте распространенности заболевания в популяции 2% [6][11].

Было подтверждено, что PITX2 выполняет важную роль в патогенезе ФП, участвуя в электрическом и структурном ремоделировании кардиомиоцитов. В данном метаанализе впервые была установлена связь ФП с генами SORCS3, POLD1, AC126283.1 и FAM241A [11].

Другой локус, ассоциированный с ФП, был обнаружен на хромосоме 10q22 (rs10824026), расположенной выше SYNPO2L и выше MYOZ1. Данный локус был идентифицирован в исследовании GWAS с участием 6707 пациентов с ФП и 52426 человек контрольной группы (при отношении рисков (ОР) 0,85). SNP регулирует экспрессию MYOZ1, хотя он наиболее близок к SYNPO2L [34]. MYOZ1 кодирует кальсарцин-2, белок, который расположен на линии Z и взаимодействует с альфа-актинином, гамма-филамином и кальциневрином. Он в основном экспрессируется в ткани скелетных мышц, но присутствует и в сердечной ткани [35].

Интересное открытие сделали Clausen AG, et al. (2021) [34], которые провели анализ Финского биобанка (FinnGen) 12859 больных ФП и 73341 здоровых людей, установили потерю функции (loss-of-function, LOF) гена SYNPO2L, который был связан со значительно повышенным риском ФП (ОР 0,972) [34]. Ранее аналогичные результаты были представлены в метаанализе Rentzsch P, et al. (2019) [36].

Thorolfsdottir RB, et al. (2018) описали взаимосвязь ФП с двумя распространенными вариантами гена RPL3L на 16‑й хромосоме и одним вариантом гена MYZAP на 15‑й хромосоме. Ген RPL3 кодирует рибосомный белок, экспрессирующийся в основном в скелетных мышцах и миокарде. Ген MYZAP кодирует белок MYOZAP, который связывает миокардиальные кольца у человека. Мышиный гомолог был обнаружен на интеркалированных дисках [37].

Christophersen IE, et al. (2017) с помощью GWAS идентифицировали 12 новых локусов ФП, которые включают гены, участвующие в сердечном и структурном ремоделировании [38]. Позже, Nielsen JB, et al. (2018) завершили исследование GWAS, в котором подтвердили 13 из 16 известных локусов ФП [39]. Статистически значимая новая ассоциация была выявлена в локусе 2q31, содержащем 7 сильно коррелирующих миссенс-вариаций. Эти миссенс-варианты попадают в I-, A- и M-диапазоны TTN, сильного биологического гена ФП из-за его роли в структурной целостности и эластичности мышц сердца [39][40]. Ген TTN — кодирует очень большой саркомерный белок титин, участвующий в структурировании саркомеров, сокращении миокарда и участвует в поддержании эластичности. Мутации, ассоциированные с укорочением гена TTN, приводят к развитию дилатационных кардиомиопатий [41], а также в ряде исследований было отмечено, что данная мутация приводит к другим миопатиям сердца и скелетной мускулатуры [6][11][42].

Кроме того, в исследовании GWAS было доказано, что регуляция транскрипции является ключевым фактором при ФП, связав локусы, близкие к генам, кодирующим факторы транскрипции, например, TBX3, TBX5 и NKX2-5 с ФП. Эти гены участвуют в развитии проводящей системы сердца [11].

В другом метаанализе под руководством Nielsen JB, et al. (2018) были описаны варианты генов риска развития ФП, расположенные вблизи генов, которые были связаны с серьезными пороками сердца у людей: GATA4, MYH6, NKX2-5, PITX2 и MYH7 [43]. В 111 областях генома был идентифицирован по крайней мере один вариант, ассоциированный с ФП. Кроме того, авторы обнаружили связь между более молодым возрастом возникновения ФП и высоким генетическим риском развития ФП [43].

Секвенирование нового поколения выявило два новых варианта тяжелой цепи миозина 6 (myosin heavy chain 6) [44] и легкой цепи миозина 4 (myosin light chain 4) [45], которые ассоциированы с семейной формой ФП, что подчеркивает важную роль структурных белков миокарда в патогенезе ФП.

Choi SH, et al. (2018) выявили связь между потерей функции TTN и ФП [46][47], аналогичные результаты были получены в Британском биобанке [48].

Позже Choi SH, et al. (2020) [48] выполнили генотипирование и секвенирование экзомов >43 тыс. пациентов (1500 пациентов с ФП) при использовании UK Biobank, что позволило изучить вклад распространенных и редких генетических вариаций в развитие ФП. Было установлено, что LOF-TTN является наиболее часто встречающимся геном при ФП. Во-вторых, было отмечено, что 29 ген TTN имеет высокую корреляционную связь с ФП, вне зависимости от сердечной недостаточности. В-третьих, большая доля пациентов с ФП имеет полигенный риск развития ФП, несмотря на высокую частоту корреляции мутаций в гене TTN до 14%. Последнее повышает частоту распространенности ФП среди носителей мутаций гена TTN. Мутации TTN связаны с ФП в семьях, в случаях раннего начала заболевания, а теперь и в популяционном биобанке [48].

Важно, что в работе Choi SH, et al. (2020) даже после исключения всех пациентов с сердечной недостаточностью была получена статистически значимая связь между мутацией LOF-TTN и ФП (отношение шансов (ОШ) 5,35 (95% ДИ: 3,39-8,13), р=1,12×10⁻¹⁰) [48].

В работе Choi SH, et al. было уделено особое внимание полигенности риска развития ФП. Полигенный риск ФП увеличивает частоту развития ФП до 4,7% [48].

Результаты метаанализа Choi SH, et al. (2025) [49] подтверждают высокую взаимосвязь ФП и различными наследственными формами кардиомиопатий. В более широком смысле, данная работа отражает высокую диагностическую значимость крупномасштабного секвенирования для понимания редких генетических основ сложных заболеваний [49].

Метаанализ выполнялся на основе следующих биобанков: TOPMed-CCDG, CCDG-WES, FOURIER и UK Biobank. Всего в анализ было включено 52416 пациентов с ФП и 267772 было в контрольной группе. ФП до 65 лет диагностировалась у 19925 пациентов (58,3%) [49].

Самая значимая корреляция ФП была установлена с TTN (ОШ 2,0; 95% ДИ: 1,8-2,2; p=2,0×10⁻⁴⁷) [49].

В работе также было установлено 4 новых гена, ассоциированных с ФП. Редкий вариант MYBPC3 (ОШ 3,5; 95% ДИ: 2,6-4,9; p=2,1×10⁻¹⁵). MYBPC3 кодирует миозин-связывающий белок C3, саркомерный белок, варианты которого являются важной причиной гипертрофической кардиомиопатии [49].

Ген PKP2, редкие варианты которого вносят значительный вклад в развитие аритмогенной кардиомиопатии правого желудочка, был ассоциирован с ФП (ОШ 1,9; 95% ДИ: 1,5-2,4; p=5,2×10⁻⁸) [49].

Ионные каналы

Натриевые ионные каналы

Основополагающим механизмом в патогенезе ФП выделяют мутации генов, кодирующих ионные каналы кардиомиоцитов.

Выделяют мутации, ассоциированные с LOF-ионных каналов [50][51] или усилением функции (gain-of-function, GOF) [52][53].

Варианты гена SCN5A α-субъединицы натриевых ионных каналов помимо ФП связаны с несколькими другими сердечно-сосудистыми заболеваниями: дилатационная кардиомиопатия, синдром удлиненного интервала QT, Синдром Бругада, фибрилляция желудочков [54]. Частота встречаемости при ФП редких и распространенных вариантов SCN5A составляет 6% [55].

SCN5A кодирует сердечный натриевый канал Nav1.5. Olesen MS, et al. (2012) установили 10 редких вариантов в гене SCN5A при раннем начале ФП у 192 пациентов [56].

Частота мутации гена SCN5A у молодых пациентов с ФП достигает 5% в общей популяции [57].

Пять β-субъединиц натриевого вольтажного канала (кодируемые SCN1B—SCN4B и SCN1Bb) экспрессируются в предсердиях и ассоциированы с развитием ФП [55]. При генетическом скрининге пациентов с изолированной формой ФП было выделено 2 LOF-варианта в SCN1B и 2 LOF-варианта в SCN2B, не связанные с вариантами гена SCN5A [55].

При вариантах гена SCN1B (R85H и D153N) было зарегистрировано снижение натриевого тока, тогда как при варианте гена SCN2B (R28W и R28Q) было исключительно снижение пиковой амплитуды натриевого тока. Варианты гена SCN1Bb характерны для синдрома Бругада, в некоторых работах упомянуты у пациентов с ранним началом изолированной ФП (R214Q) [55][57].

В другом исследовании были обнаружены 3 LOF-варианта SCN3B (R6K, L10P и M161T), которые влияют на натриевый ток, изменяя инактивацию в устойчивом состоянии, снижая пиковый ток [55].

Варианты в SCN4B (V162G и I166L) влияют на натриевый ток и вольтажную зависимость активации или инактивации натриевого канала.

SCN10A кодирует канал Nav1.8, связанный с напряжением, и был ассоциирован с ФП [58][59].

Jabbari J, et al. (2015) обнаружили 10 редких миссенс-вариантов SCN10A у 225 сопоставимых пациентов с ФП и показали, что распространенный вариант c.3218T>C увеличивает риск развития ФП [60].

Характеристика редких вариантов выявила сниженную активность в Nav1.8, в то время как распространенный вариант c.3218T>C имел фенотип усиления функции, что, по-видимому, повышает риск развития ФП [60].

Эти данные о редких вариантах и общих вариантах c.3218T>C позволяют предположить, что как усиление, так и ослабление функции тока Nav1.8 может быть фактором развития ФП [60], однако для подтверждения участия редких вариантов в SCN10A необходимы последующие исследования [59][60].

Таким образом, снижение функции натриевого канала влияет на инициацию и длительность потенциала действия, укорачивая рефрактерный период и замедляя проводимость, что создает субстрат для «re-entry» и является возможным механизмом возникновения ФП.

Калиевые каналы

Гены калиевых каналов, мутации которых ассоциированы с развитием ФП: ABCC9 (IKATP), HCN4 (If), KCNA5 (IKur), KCND3 (IKs), KCNE1 (IKs), KCNE2 (IKs), KCNE3 (IKs), KCNE4 (IKs), KCNE5 (IKs), KCNH2 (IKr), KCNJ2 (IK1), KCNJ5 (IKAch), KCNJ8 (IKATP), KCNN3 (IAHP) и KCNQ1 (IKs) [31].

KCNJ2 считается геном синдрома Андерсена, однако он был также выявлен у пациентов с синдромом короткого интервала QT и семейной ФП [61].

Ген KCNQ1 кодирует порообразующую α-субъединицу сердечного калиевого канала IKs, который участвует в реполяризации кардиомиоцитов. Первая ассоциация между редкими вариантами в KCNQ1 и семейной ФП была обнаружена в 2003г, а функциональный анализ варианта c.418A>G (p.(Ser140Gly)) показал эффект усиления функции [6][62].

В отличие от IKs, который имеет 6 трансмембранных доменов, β-субъединицы IKs являются однотрансмембранными единицами и кодируются генами KCNE, KCNE1-KCNE5 [62].

GOF-варианты в KCNQ1 укорачивают потенциал действия предсердий и участвуют в создании re-entry. Миссенс-вариант S140G был идентифицирован в трансмембранном сегменте S1 KCNQ1 вблизи внеклеточной поверхности плазматической мембраны. Самостоятельно S140G не обеспечивает значимый ток, однако при коэкспрессии с KCNE1/2 наблюдается значительное увеличение плотности тока [63].

Активация канала IKs регистрируется при миссенс-варианте KCNQ1 (G229D) у пациентов с ФП в возрасте до 50 лет. С ФП также ассоциированы варианты KCNQ1 (R14C, S209P, R231C, R231H), расположенные в N-конце, S3 и S4. GOF-варианты в KCNE2 (M23L и I57T), KNCE4 (E145D) и KCNE5 (L65F) повышают активность канала IKs, создавая субстрат для ФП [62][63].

KCNJ5 кодирует связанный с G-белком белок внутреннего выпрямляющего калиевого канала подтипа 4 (Kir3.4), который необходим для формирования ацетилхолин/аденозин-индуцированного калиевого тока, IKACh. Варианты в KCNJ5 были выявлены у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT и при ФП [64].

В метаанализе GWAS, проведенном Roselli C, et al. (2018) [65] с включением полумиллиона человек, из которых 65446 пациентов с ФП, два идентифицированных локуса были расположены близко к генам, которые являются мишенями для современных антиаритмических препаратов. SCN5A кодирует канал Nav1.5, который является мишенью для блокаторов натриевых каналов, таких как флекаинид. Аналогичным образом, KCNH2 кодирует канал Kv11.1, который является мишенью для препаратов, ингибирующих калиевые каналы, таких как амиодарон [65].

Высокую корреляционную связь с ФП показал также SNP rs13376333, который коррелирует с ФП, локализован в интроне KCNN3 на хромосоме 1q21. Этот ген кодирует калиевый канал (SK3) и участвует в реполяризации предсердий [11][66]. Блокирование каналов SK3 приводит к антиаритмическому эффекту за счет избирательного увеличения потенциала действия в предсердиях. Это является новым направлением в лечении ФП [66]. Также, ген KCNH2 кодирует каналы SK2, которые взаимосвязаны с каналами SK3, и также были связаны с ФП в исследовании GWAS [43].

Заключение

Представленный литературный обзор, на наш взгляд, затрагивает наиболее актуальные аспекты современного понимания патогенеза ФП на генетическом уровне. Вся представленная информация открывает ряд направлений для исследований и последующего поиска субстрата ФП.

В ближайшей перспективе интересно на этапе планирования лечения первично-выявленной ФП установить частоту встречаемости мутаций генов, на сегодняшний день, продемонстрировавших высокую частоту диагностирования у пациентов с изолированной ФП.

В завершение, интересным направлением является молекулярно-генетическая или персонифицированная фармакотерапия ФП, с учетом задействованных генов.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.