Инфаркт миокарда у пациентов с ВИЧ-инфекцией: заболеваемость, факторы риска, особенности патогенеза, клиники и лечения

Аннотация

ВИЧ-инфекция увеличивает риск преждевременного развития инфаркта миокарда (ИМ) и других сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом, которые являются основной неинфекционной причиной смертности ВИЧ-инфицированных пациентов. В обзоре приведены результаты анализа литературы последних лет о заболеваемости, распространенности и факторах риска ИМ у ВИЧ-инфицированных. Установлено, что ИМ ассоциирован с комбинированным воздействием традиционных сердечнососудистых факторов риска, ВИЧ-инфекции и кардиометаболическими эффектами антиретровирусной терапии. Выделены особенности патогенеза острого коронарного синдрома при ВИЧ-инфекции в условиях системного иммуноопосредованного воспаления, гиперкоагуляции и прямого воздействия вируса. Описаны особенности клинической картины и поражения коронарных артерий при ИМ. В сравнительном аспекте приведены данные о методах лечения ИМ. Сделан вывод о недостаточном объеме и качестве оказания медицинской помощи пациентам с ВИЧ и ИМ. С позиции возможных лекарственных взаимодействий с антиретровирусной терапией проведен анализ эффективности и безопасности методов вторичной профилактики ИМ.

В настоящее время в мире ~39 млн людей живут с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). В 2022г зарегистрировано 1,3 млн вновь инфицированных пациентов, 28,9 млн получали антиретровирусную терапию (АРТ) ¹. В России в 2020г число людей, живущих с ВИЧ-инфекцией (ЛЖВ), составляло 1,1 млн человек ². Эпидемиологические исследования свидетельствуют о независимой ассоциации ВИЧ-инфекции с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1]. Метаанализ 80 исследований, включивший более чем 790 тыс. ВИЧ-инфицированных и 3,5 млн пациенто-лет наблюдения, показал увеличение риска развития ССЗ в 2,2 раза [2]. Медико-социальная значимость проблемы ССЗ у ВИЧ-инфицированных обусловлена и тем, что, наряду с непрерывным ростом числа ЛЖВ, увеличивается продолжительность их жизни. Ожидается увеличение среднего возраста ЛЖВ с 44 лет в 2010г до 57 лет в 2030г. Распространенность ССЗ среди них возрастёт с 28% до 78% [3]. Таким образом, среди пациентов с острыми сердечно-сосудистыми событиями, поступающих в общую лечебную сеть, количество ВИЧ-инфицированных будет неизбежно увеличиваться.

Цель настоящего обзора — представить анализ данных литературы последних лет о распространенности, факторах риска (ФР), особенностях патогенеза, клиники и лечения инфаркта миокарда (ИМ) у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Методология поиска

Обзор выполнен с использованием баз данных PubMed, MEDLINE, РИНЦ за период c 2017 по 2023гг. В единичных случаях использованы более ранние высокоинформативные публикации. Поиск проведен по следующим ключевым словам: ВИЧ-инфекция, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, антиретровирусная терапия, чрескожное коронарное вмешательство, статины, HIV, myocardial infarction, acute coronary syndrome, antiretroviral therapy, percutaneous coronary intervention, statins.

Результаты

Заболеваемость, распространенность и ФР ИМ у ВИЧ- инфицированных

Результаты многочисленных исследований указывают на более высокую частоту ИМ среди ЛЖВ по сравнению с неинфицированными людьми. По данным Masia M, et al. (2018), стандартизированный коэффициент заболеваемости ИМ среди ЛЖВ был выше, чем в общей популяции, в 1,4 раза в период 2004-2009гг и в 1,3 раза в последующее пятилетие [4]. При сравнении когорт NA-ACCORD ВИЧ-позитивных пациентов (n=29169) и ARIC, состоящей из представителей общей популяции (n=14308), скорректированное отношение рисков (ОР) развития ИМ при ВИЧ-инфекции составило 1,21 при 95% доверительном интервале [ 1,02-1,45] [5]. В крупной когорте VACS-VC, включающей 81322 пациента, 33% из которых инфицированы, за 5,9 лет проспективного наблюдения ИМ развился у 842 человек. Положительный ВИЧ-статус увеличивал ОР ИМ в 2,0 раза [ 1,0-3,9]. После поправки на ФР по Фрамингемской модели, коморбидность и прием препаратов ОР составило 1,48 [ 1,27-1,72] [6]. Данные о двукратном увеличении риска ИМ у ЛЖВ были подтверждены другими исследователями [2][7]. Развитие острого коронарного синдрома (ОКС) у ВИЧ-инфицированных наблюдается на 10 лет раньше, чем у людей без ВИЧ-инфекции [3][8]. Распространенность ВИЧ-инфекции среди пациентов с ОКС достигает 3,4% [9]. Вместе с тем заболеваемость ИМ в популяции ВИЧ-инфицированных с течением времени имеет тенденцию к уменьшению, что, вероятно, отражает улучшение качества лечения ВИЧ [4][7].

Можно выделить 3 группы факторов, ассоциированных с развитием ИМ и других сердечно-сосудистых событий у ВИЧ-инфицированных: традиционные сердечно-сосудистые ФР, факторы, ассоциированные с ВИЧ-инфекцией, а также эффекты АРТ.

Как показал анализ данных когорты NA-ACCORD, среди традиционных сердечно-сосудистых ФР с развитием ИМ 1 типа были связаны курение (ОР 1,5 [ 1,1-2,0]), артериальная гипертензия (ОР 2,5 [ 1,9-3,2]), прием статинов (ОР 1,9 [ 1,5-2,5]), сахарный диабет (СД) (ОР 2,5 [ 1,9-3,2]), хроническая болезнь почек (ОР 6,0 [ 4,1-8,9]) [5]. Хотя пациенты с ОКС и ВИЧ в среднем моложе, чем неинфицированные (50 vs 57 лет) [9], заболеваемость ИМ у ЛЖВ увеличивается с возрастом. Так, в когорте NA-ACCORD риск развития ИМ 1 типа в возрастных декадах 40-49, 50-59 и 60-69 лет был выше, соответственно, в 2,9 [ 1,9-4,5], 4,0 [ 2,6-6,4] и 6,5 [ 3,9-10,7] раз в сравнении с лицами моложе 40 лет [5]. Частота обнаружения традиционных сердечно-сосудистых ФР существенно ниже в странах Африки к югу от Сахары с наибольшей распространенностью ВИЧ-инфекции, по сравнению с Западной Европой и Северной Америкой [7].

Влияние пола на риск развития ИМ при ВИЧ-инфекции неоднозначно. Среди ЛЖВ с ИМ преобладают мужчины (67-90%) [8-10]. Прямое сравнение по гендерному признаку показало, что среди мужчин с ВИЧ в сравнении с женщинами выше как распространенность (1,16% vs 0,33%), так и заболеваемость ИМ (2,37 vs 0,66 на 1000 пациенто-лет) [10]. Однако прирост заболеваемости ИМ у ВИЧ-инфицированных женщин по отношению к неинфицированным женщинам гораздо выше, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин по отношению к мужчинам без ВИЧ (коэффициенты заболеваемости 2,35 и 1,33, соответственно) [11]. Кроме того, при анализе динамики заболеваемости ИМ оказалось, что у мужчин выявлена тенденция к ее снижению, тогда как у женщин этого не отмечалось [10].

При оптимальном профиле сердечно-сосудистого риска (ССР) (отсутствие больших ФР) абсолютная частота ИМ среди ЛЖВ, напротив, очень низка и мало отличается от общей популяции [7]. Учитывая увеличение выживаемости пациентов с ВИЧ, роль традиционных ФР в развитии ИМ будет увеличиваться, а контроль над ними будет иметь решающее значение для снижения абсолютного риска ИМ.

Роль ВИЧ-инфекции в патогенезе ИМ

Наблюдательные когортные исследования показали, что риск развития ССЗ у ЛЖВ остается повышенным после коррекции на традиционные сердечно-сосудистые ФР. В исследовании ветеранов из когорты VACS-VC выявлено, что заболеваемость ИМ ВИЧ-инфицированных с тремя и более большими сердечно-сосудистыми ФР была на 30 событий/10000 пациенто-лет выше, чем у неинфицированных людей с такой же величиной ССР по Фрамингемской шкале [9]. Это указывает на самостоятельное патогенетическое значение ВИЧ-инфекции в развитии атеросклероза и его осложнений. Интересно отметить, что традиционные сердечно-сосудистые ФР, такие как дислипидемия, явились предикторами ИМ 1 типа, в то время как факторы, связанные с ВИЧ-инфекцией, с бόльшей вероятностью предсказывали ИМ 2 типа [12].

Суммируя результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований, можно заключить, что повышение риска сердечно-сосудистых событий обусловлено вызванной ВИЧ-инфекцией хронической иммунной активацией Т-клеток, моноцитов и макрофагов. Это приводит к повышенной экспрессии провоспалительных и профибротических цитокинов (интерлейкин (ИЛ)-1β, ИЛ-6, растворимые рецепторы 1 и 2 фактора некроза опухоли-α, моноцитарный хемотаксический фактор (CCL2), растворимые CD163 и CD14), адипокинов (лептин и резистин), молекул клеточной адгезии (ICAM-1), снижению биодоступности оксида азота. Развивается хроническое воспаление, способствующее формированию проатерогенных механизмов, таких как окислительный стресс, эндотелиальная дисфункция, гиперкоагуляция, увеличение жесткости артерий, нарушение метаболизма липидов, инсулинорезистентность [3][7][13][14]. Часто встречающаяся ко-инфекция ВИЧ с гепатитом С, цитомегаловирусом, герпетической инфекцией усиливает хроническое воспаление [7][8]. Белки, синтезируемые ВИЧ, такие как транс-активатор транскрипции (Tat), гликопротеин-120 (gp120), негативный регуляторный фактор (Nef), p17, p24 и gp41 оказывают самостоятельный проатерогенный эффект, вызывая иммунную активацию, хроническое воспаление и повреждение эндотелия [15].

Установлена важная роль кишечной транслокации бактерий в поддержании системного воспаления при ВИЧ-инфекции. Потеря CD4+ Т-лимфоцитов в сочетании с гибелью макрофагов приводит к снижению продукции ИЛ-17 и ИЛ-22 и увеличению местной продукции провоспалительных цитокинов, что повышает проницаемость кишечного эпителия. В сочетании с истощением иммунной защиты это делает возможной микробную транслокацию — проникновение бактерий и их эндотоксинов через эпителиальный барьер слизистой кишечника в системный кровоток [16].

Выявлено самостоятельное патогенетическое значение ВИЧ-инфекции в развитии СД 2 типа — общепризнанного ФР ИМ. У ЛЖВ наблюдаются изменения в распределении жира и метаболические нарушения, определяемые как липодистрофия при ВИЧ-инфекции. Повышение уровня провоспалительных цитокинов и липодистрофия способствуют развитию инсулинорезистентности и СД 2 типа [3][17].

Интерес представляют особенности основных механизмов ОКС — разрыва/эрозии атеромы и последующего тромбоза коронарной артерии — у ЛЖВ. У ВИЧ-инфицированных взрослых, чаще, чем у неинфицированных, наблюдаются нестабильные некальцинированные атеросклеротические бляшки [15][18]. Установлена ключевая роль воспаления, опосредованного моноцитами и макрофагами, в механизме разрыва уязвимых бляшек при ВИЧ-инфекции. При хроническом ВИЧ моноциты остаются инфицированными, несмотря на АРТ. Повышенная экспрессия маркеров активации моноцитов растворимых CD163 и CD14 ассоциирована с обнаружением уязвимых бляшек у ВИЧ-инфицированных [15][19].

В отличие от разрыва уязвимой бляшки, которая богата пенистыми клетками, эрозия бляшки, как одна из причин коронарного тромбоза, возникает в очагах с меньшим количеством воспалительных клеток, обильным внеклеточным матриксом и нейтрофильными внеклеточными ловушками (NET — neutrophil extracellular traps) [20]. ВИЧ является одним из немногих вирусов, вызывающих NETоз — программируемую гибель нейтрофилов, сопровождаемую выбрасыванием NET, что может способствовать повреждению эндотелия на поверхности атеромы и тромбозу [21]. Кроме того, избыточная при ВИЧ-инфекции экспрессия врожденного иммунного толл-подобного рецептора 2 (TLR2) приводит к апоптозу эндотелиальных клеток, рекрутированию и адгезии нейтрофилов, что также вызывает оголение эндотелия и эрозивное поражение бляшки [22]. Таким образом, NETоз и активация TLR2 могут быть потенциальными механизмами, посредством которых ВИЧ приводит к эрозии бляшек и запуску тромбообразования.

ВИЧ-инфекция является протромботическим состоянием. У ВИЧ-инфицированных с ОКС по данным коронарографии чаще обнаруживаются свежие тромбы коронарных артерий без выраженного атеросклеротического поражения, по сравнению с пациентами с ОКС без ВИЧ. Высокий тромбогенный риск, вероятно, обусловлен ВИЧ-ассоциированным воспалением. В некоторых субпопуляциях моноцитов ВИЧ-инфицированных отмечена повышенная экспрессия как тканевого фактора (основного активатора каскада коагуляции при разрыве бляшки), так и провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6 и фактора некроза опухоли-α. Также у ВИЧ-инфицированных снижается содержание в крови физиологического антикоагулянта протеина С и повышаются уровни фактора свертывания VIII и D-димера [15][23]. Тромбоциты играют центральную роль в формировании артериального тромба. В норме сосудистые эндотелиальные клетки предотвращают активацию тромбоцитов, экспрессируя CD39 и CD73. При вызванной ВИЧ-инфекцией дисфункции эндотелия снижается экспрессия CD39 и CD73, синтез оксида азота и простациклинов — ингибиторов активации тромбоцитов. В то же время у ВИЧ-инфицированных наблюдаются процессы, активирующие тромбоциты: экспрессия CD62P, экспозиция фосфатидилсерина и образование комплексов тромбоцит — Т-клетка. Кроме того, исследования in vitro продемонстрировали способность тромбоцитов поглощать вирионы ВИЧ, что приводит к их активации в клеточной культуре. Все это повышает риск коронарного тромбоза при разрыве атеромы у ЛЖВ [16].

Учитывая прямое участие ВИЧ в атерогенезе и развитии ОКС, неудивительно, что заболеваемость ИМ растет по мере увеличения тяжести заболевания — снижения CD4+ Т-лимфоцитов и повышения вирусной нагрузки. Среди ЛЖВ северо-американской когорты NA-ACCORD риск развития ИМ 1 типа существенно увеличивался при нарастании иммунодефицита: при снижении CD4+ до 200-349/мкл ОР составило 1,4 [ 1,01-1,9], при уровне CD4+ 100-199/мкл — 1,6 [ 1,1-2,3] и при CD4+ <100/мкл — 2,2 [ 1,4-3,3] [5]. У 66 ВИЧ-инфицированных проводили внутрикоронарное ультразвуковое исследование и оценивали частоту больших сердечно-сосудистых событий. При тяжелом иммунодефиците и уровне CD4+ <200/мкл чаще, чем при уровне CD4+ ≥200/мкл, выявлялись гипоэхогенные (мягкие, уязвимые) бляшки (7 vs 0%; р<0,05). Чаще регистрировались большие сердечно-сосудистые события (17,4 vs 9,1%), повторный ИМ (17,2 vs 0%) и тромбозы стента (6,7 vs 0,3%; все р<0,05) [18].

Влияние вирусной нагрузки на частоту ИМ изучалось в проспективном наблюдении ЛЖВ из когорты CNICS (n=11324; 8 центров США). За 10 лет наблюдения у 218 пациентов развился ИМ. При высокой исходной вирусной нагрузке (75 перцентиль), в сравнении с низкой (25 перцентиль), риск ИМ был выше (ОР 1,6 [ 1,3-2,0]) [24]. В экспериментальных работах величина вирусной нагрузки прямо коррелировала с плазменной концентрацией молекул клеточной адгезии (VCAM-1, ICAM-1, Е-селектина), фактора фон Виллебранда, и обратно коррелировала со степенью поток-зависимой вазодилатации, что указывает на связь вирусной нагрузки с тяжестью дисфункции эндотелия — механизма атерогенеза и атеротромбоза [13]. С другой стороны, анализ базы данных Франции (n=71204, 663 случая ИМ) показал, что при контролируемой на АРТ вирусной нагрузке (≤500 копий/мл) и отсутствии иммунодефицита (CD4+ ≥500/мкл) стандартизированные коэффициенты заболеваемости ИМ у ВИЧ-инфицированных не отличались от таковых у лиц без ВИЧ [10].

Влияние АРТ на риск ИМ

Метаанализ 32 исследований 8130 ВИЧ-инфицированных показал, что у получающих АРТ пациентов вероятность развития ИМ была существенно выше, чем у неинфицированных людей (ОР 1,8 [ 1,2-2,8]), в отличие от нелеченных ВИЧ-позитивных пациентов, у которых увеличение риска было статистически незначимым (ОР 1,25 [ 0,9-1,7]) [25]. Таким образом, АРТ может увеличивать риск ИМ, особенно ингибиторы протеазы (ИП) первого поколения (индинавир, лопинавир, ампренавир/фосампренавир) [8][26]. Вероятно, этим объясняется тот факт, что наибольшая частота ИМ наблюдалась в период широкого использования ИП первого поколения, с последующим снижением по мере появления более современных методов лечения [4][7].

Негативное влияние ИП на сердечно-сосудистый прогноз объясняется более частым развитием на фоне их приема дислипидемии, липодистрофии, инсулинорезистентности [7][8][27]. Более поздние ИП (атазинавир, дарунавир) в меньшей степени влияют на липидный обмен [26].

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) вызывают митохондриальную дисфункцию в адипоцитах и подобно ИП способствуют развитию липодистрофии, инсулинорезистентности и абдоминального ожирения [22][28]. Как показало Тайваньское когортное исследование (n=4797), при высокоактивной АРТ (в основном 2 НИОТ в сочетании с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ или ИП) существенно увеличивается риск развития СД 2 типа (скорректированное отношение шансов (ОШ) 2,4 [ 1,4-4,2]) [27]. По данным метаанализа НИОТ абакавир, диданозин, ламивудин статистически значимо увеличивают риск ИМ при недавнем воздействии в 1,7, 1,3 и 1,5 раза, соответственно [25]. Прирост заболеваемости ИМ при приеме абакавира в 1,4 раза выявлен в исследовании RESPOND [29].

Данные о связи ННИОТ эфавиренза и невирапина с ИМ противоречивы. По результатам метаанализа Eyawo O, et al. (2019), прием последних не связан с риском ИМ [25]. В то же время в когорте Veterans Health Administration Clinical Case Registry, состоящей из 24510 ВИЧ-инфицированных, применение эфавиренза повышало частоту сердечно-сосудистых событий (ИМ, инсульт, коронарная реваскуляризация) (ОШ 1,4 [ 1,2-1,7]) [30].

АРТ ингибиторами интегразы связана с увеличением массы тела, однако прием долутегравира и ралтегравира был связан с улучшением липидного профиля [3][28]. Среди 20242 пациентов с вновь начатой АРТ у 25% применялись схемы лечения, основанные на ингибиторах интегразы (ралтегравир, элвитегравир, долутегравир). Такая терапия незначительно уменьшала частоту ИМ (с 0,43 до 0,32%) [31].

Клинические особенности ИМ у ВИЧ-инфицированных

Среди ВИЧ-инфицированных больных с ОКС на долю ИМ с подъемом сегмента ST на электрокардиограмме (ИМпST) приходится от 14,1-46,7% случаев, меньше, чем ИМ без подъема ST — 22,9-58% [32, 33]. Однако по сравнению с неинфицированными лицами ИМпST при ВИЧ-инфекции в структуре ОКС встречается чаще (в 58% vs 14% случаев) [18]. Данные о тяжести поражения коронарных артерий у ВИЧ-инфицированных с ОКС неоднозначны. В ретроспективном наблюдательном исследовании (92 ВИЧ-инфицированных пациента с ОКС и 184 пациента с ОКС без ВИЧ) многососудистое заболевание у больных с ВИЧ встречалось чаще, чем в контрольной группе (47,8% vs 39,1%; р=0,05) [34]. По другим данным среди 86 пациентов с ВИЧ однососудистое поражение наблюдалось в 36% случаев, тогда как в контрольной группе только в 4% (у 8 из 263). Однако степень и распространенность стеноза артерии по индексу Gensini при однососудистом поражении были более выражены [35]. При ВИЧ-ассоциированном ОКС меньше риск по TIMI и выше вероятность поражения проксимальных отделов коронарных артерий в сравнении с неинфицированными [36].

Особенностью ИМ у ЛЖВ является высокая частота ИМ 2 типа. Так, по данным Feinstein MJ, et al. (2019), из 596 случаев ИМ более половины (50,8%) приходилось на ИМ 2 типа. Среди них было больше женщин, афроамериканцев, внутривенных наркоманов, реже применялась АРТ, был ниже уровень CD4+ и выше вирусная нагрузка в сравнении с пациентами с ИМ 1 типа. В 35% случаев причиной ИМ 2 типа был сепсис, в 14% — применение наркотических препаратов. Именно поэтому смертность ВИЧ-инфицированных после ИМ 2 типа существенно выше, чем после ИМ 1 типа (22,2 и 8,2 на 100 пациенто/лет, соответственно) [37].

Несмотря на бόльшую тяжесть ИМ, ВИЧ-инфицированным реже оказывается медицинская помощь в соответствии с клиническими рекомендациями. У пациентов с ИМ и ВИЧ-инфекцией на стадии СПИД по сравнению с ранними стадиями заболевания больше длительность госпитализации, чаще встречаются дыхательная недостаточность и потребность в механической вентиляции [38]. ВИЧ-позитивные пациенты характеризуются высокой частотой тромбоза стента (3,4% vs 2,2% в общей популяции) и повторной реваскуляризации (10,5%) за 2 года, что можно объяснить увеличением тромбогенности при ВИЧ-инфекции [39]. Частота неблагоприятных исходов ИМ в виде стент-тромбоза, повторного ИМ и таргетной реваскуляризации выше у пациентов с агрессивным течением заболевания (CD4+ <200/мкл) [18].

По данным объединенного анализа 9 исследований, включавших 8724 пациентов, госпитальная летальность при ОКС у ВИЧ-инфицированных достигает 4,2 (2,6-5,9)% [39], 30-суточная летальность — 20% [38]. Сообщается как о более высокой [18][33][40], так и, наоборот, более низкой [41] госпитальной летальности у ВИЧ-инфицированных в сравнении с больными без ВИЧ. Указанные несоответствия, вероятно, объясняются гетерогенностью выборок по тяжести заболевания и методам лечения. Так, по данным Clement ME, et al. (2018), на стадии СПИД увеличивался риск госпитальной летальности (ОШ 2,2 [ 1,9-2,7]), тогда как у асимптомных ВИЧ-инфицированных этот риск был недостоверно ниже (ОШ 0,76 [ 0,6-1,0]) [42]. Среди ЛЖВ высока частота повторных сердечно-сосудистых событий. В проспективном многоцентровом исследовании, включившем 103 ВИЧ-инфицированных и 195 пациентов без ВИЧ с ОКС, риск повторного ИМ в первые 12 мес. и в течение 3 лет после индексного события был выше у ВИЧ-инфицированных: ОР 7,1 [ 1,96-26,0] и 6,3 [ 1,3-30,2], соответственно [43].

Особенности лечения ИМ у ВИЧ-инфицированных

Первичное чрескожное коронарное вмешательство

Первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) у ВИЧ-инфицированных, как и в общей популяции, улучшает прогноз при ИМ [33]. В работе Smilowitz NR, et al. (2016) показано, что госпитальная летальность в группе инвазивного лечения ИМ составила 3%, при консервативном лечении — 8,2%, (ОШ 0,34 [ 0,21-0,56]). Снижение госпитальной летальности при инвазивном лечении наблюдалось как при ИМпST, так и при ИМ без подъема ST [40].

Доля пациентов с ВИЧ, подвергаемых инвазивным вмешательствам при ОКС, в последние годы увеличивается [40]. Анализ крупной базы данных NIS показал, что ЧКВ при ОКС проведено у 53,8% больных с ВИЧ и у 47,2% без ВИЧ (р<0,001). Независимой связи между ВИЧ-инфекцией и проведением реваскуляризации не обнаружено [42]. В ретроспективном когортном исследовании Parks MM, et al. (2020), включавшем 6612 ВИЧ-инфицированных, наличие инфекции снижало шанс выполнения инвазивных процедур (ОШ 0,87 [ 0,83-0,92]), но не при ИМпST, когда ЧКВ выполнялось с одинаковой частотой: 59,4 vs 59,7%; скорректированное ОШ 0,93 [ 0,81-1,07] [33].

Итак, в настоящее время наличие инфекции в целом мало влияет на частоту выполнения первичного ЧКВ. Однако по мере утяжеления заболевания вероятность проведения инвазивных вмешательств уменьшается. Так, наличие СПИД на 52% снижало шанс выполнения инвазивной процедуры (ОШ 0,48 [ 0,43-0,55]), в отличие от более ранних стадий ВИЧ, которые не влияли на лечебную тактику. Меньшая частота проведения инвазивного лечения в группе больных со СПИД может быть связана с более частой встречаемостью ИМ 2 типа, когда нет показаний для вмешательства [42].

Преимущества стентов с лекарственным покрытием (СЛП) у ВИЧ-инфицированных продемонстрированы в метаанализе 9 исследований, включавшем 8724 ВИЧ-инфицированных, подвергшихся ЧКВ. Частота больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий была в 2 раза выше при имплантации голометаллического стента в сравнении с СЛП (28,9 (10,0-47,1) vs 13,9 (2,0-25,9)%) [39]. Несмотря на это наличие ВИЧ-инфекции ассоциировано со снижением частоты имплантации СЛП [33][40][42]. Причиной тому могут быть технические сложности выполнения процедуры из-за аномальной активности тромбоцитов, коагулопатии, персистирующего воспаления, лекарственных взаимодействий. Это приводит к высокой частоте неблагоприятных исходов после ЧКВ, включая повторную реваскуляризацию, ИМ и смерть [44]. Более того, женщины с ВИЧ реже, чем мужчины с ВИЧ, подвергаются инвазивным вмешательствам [36].

Антитромбоцитарная терапия

Влияние АРТ на активность ацетилсалициловой кислоты отсутствует. Последняя при ВИЧ назначается в стандартных дозах с любыми антиретровирусными препаратами (АРП) [45]. Вместе с тем только 52% ЛЖВ с ИБС принимают ацетилсалициловую кислоту, что значительно меньше, чем среди неинфицированных пациентов (65%) [36]. Тикагрелор метаболизируется CYP3A4. ИП, а также ингибитор интегразы элвитегравир увеличивают концентрацию тикагрелора, а значит и геморрагический риск [44-46]. ННИОТ эфавиренз, этравирин и невирапин являются индукторами CYP3A4, что при совместном приеме с тикагрелором может вызвать снижение его концентрации [45][46]. Клопидогрел метаболизируется главным образом с помощью CYP2C19 и CYP3A4, в меньшей степени — в CYP2B6. ННИОТ эфавиренз и этравирин ингибируют CYP2C19, что может подавить образование активного метаболита клопидогрела [45]. Исследование влияния мощных ингибиторов CYP3A4 ритонавира и кобицистата на антитромбоцитарную активность клопидогрела и прасугрела у здоровых добровольцев и пациентов с ВИЧ показало, что прасугрел подавлял агрегацию тромбоцитов в обеих группах, тогда как клопидогрел в дозе 300 мг был неэффективен у 44% ВИЧ-инфицированных [47]. Хотя прасугрел является пролекарством, превращение его в активные метаболиты происходит как через CYP3A4, так и при участии CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19. Это минимизирует риск взаимодействия прасугрела с АРТ и определяет возможность его применения в качестве препарата выбора [44-46].

Так как ВИЧ-инфекция повышает тромботический риск, прием двойной антитромбоцитарной терапии может быть продолжен после 12 мес. при отсутствии высокого риска кровотечения [48].

Гиполипидемическая терапия

Выраженные антиатерогенный, противовоспалительный, эндотелиотропный эффекты статинов обусловливают целесообразность их применения в условиях, ассоциированных с ВИЧ хронического воспаления, иммунной активации и высокого риска повторных сердечно-сосудистых событий после ИМ и ЧКВ. В то же время ВИЧ-инфицированным пациентам после ОКС реже, чем неинфицированным лицам (15% vs 45%), назначается высокоинтенсивная терапия статинами. Соответственно, в меньшей степени снижается уровень холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛНП) (на 0,57 и 0,91 ммоль/л, соответственно; р=0,04) [36][43].

Выбор статина при лечении ВИЧ-инфицированных определяется его потенциальными лекарственными взаимодействиями с АРТ. Аторвастатин является субстратом CYP3A4 и OATP1B1 (полипептида, транспортирующего органические анионы), в связи с чем отмечается его выраженное взаимодействие с ИП. При применении атазанавира, усиленного кобицистатом, аторвастатин противопоказан [45]. Также не рекомендована комбинация симвастатина и ловастатина с любыми ИП или эфавирензом [49]. Правастатин в незначительной степени метаболизируется через цитохром Р450, что обеспечивает его безопасность при АРТ [49]. Однако он не обладает достаточной мощностью для достижения целевого уровня ХС ЛНП у пациентов после ИМ.

Питавастатин не взаимодействует с АРТ [45]. Исследования препарата у ВИЧ-инфицированных показали, что при умеренном действии на уровень ХС (снижение на 31% в течение 12 нед. в дозе 4 мг в сут.) [50] питавастатин уменьшал сывороточные маркеры иммунной активации и воспаления, такие как растворимая форма рецептора моноцитов/макрофагов CD14 (sCD14), окисленные ЛНП и липопротеин-ассоциированная фосфолипаза A2, но не влиял на уровень ИЛ-6 и высокочувствительного С-реактивного белка [51]. Влияние питавастатина на частоту кардиоваскулярных событий у лиц с хорошо контролируемым течением ВИЧ-инфекции и низким или умеренным ССР будет оценено в продолжающемся рандомизированном контролируемом исследовании REPRIEVE [52]. Однако результаты исследования будут применимы для первичной сердечно-сосудистой профилактики.

Розувастатин хорошо изучен в популяции людей с ВИЧ. Помимо гиполипидемического действия он способен снижать уровни биомаркеров иммунной активации и воспаления [53]. Розувастатин частично метаболизируется CYP2C9, транспортируется ОАТР1В1 и белком устойчивости рака молочной железы (BCRP). При совместном приеме с ИП, подавляющими активность ОАТР1В1, концентрация розувастатина растет [54]. Поэтому начало терапии розувастатином у пациентов, получающих ИП, должно быть с минимальной дозы (5 мг). Наибольшее влияние на уровень розувастатина наблюдается при приеме атазанавира, усиленного ритонавиром или кобицистатом. В этом случае максимальная доза препарата не должна превышать 10 мг. Даруновир и ингибитор интегразы элвитегравир также увеличивают концентрацию розувастатина, но в меньшей степени. У лиц, получающих даруновир или элвитегравир, максимальная доза розувастатина составляет 20 мг. Взаимодействие между розувастатином и ННИОТ отсутствует [45].

Таким образом, для вторичной сердечно-сосудистой профилактики у пациентов с ВИЧ предпочтение следует отдавать питавастатину и розувастатину.

Эзетимиб не взаимодействует с АРТ и не метаболизируется в CYP3A4 [55]. В исследовании 43 пациентов с ВИЧ продемонстрированы преимущества комбинации розувастатина 10 мг и эзетимиба 10 мг перед монотерапией розувастатином 20 мг в снижении общего ХС (-1,0 и -0,5 ммоль/л; p=0,03), триглицеридов (-0,62 и -0,17 ммоль/л; p=0,03) и ХС не-липопротеинов высокой плотности (-0,97 и -0,53 ммоль/л; p=0,03) при 12-нед. приеме [56].

Эффективность и безопасность ингибитора PCSK9 эволокумаба оценивалась в рандомизированном контролируемом исследовании BEIJERINCK среди 467 пациентов с ВИЧ умеренного или высокого ССР на максимально переносимой терапии статинами, рандомизированных в группы PCSK9 и плацебо. За весь период наблюдения в 52 нед., включивший двойную слепую и открытую фазы, уровень ХС ЛНП снизился на 57,8% по сравнению с плацебо. Частота требующих вмешательства неблагоприятных явлений в группах не различалась [57]. Таким образом, при отсутствии контроля ХС на максимальных дозах статинов или их непереносимости ингибиторы PCSK9 могут использоваться у пациентов с ВИЧ [58].

Учитывая неблагоприятное влияние некоторых АРП на липидный обмен, дополнительный эффект при лечении дислипидемии у ВИЧ-инфицированных может оказать изменение АРТ: переключение с усиленного режима, содержащего ритонавир или кобицистат, на режим без усиления, использование ИП нового поколения (атазанавир и дарунавир), использование липидно-нейтральных АРП, таких как рилпивирин, доравирин, этравирин, тенофовир дизопроксил фумарат, ламивудин, эмтрицитабин, ралтегравир, долутегравир и биктегравир [55].

Бета-адреноблокаторы и блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

При назначении бета-блокаторов у ВИЧ-инфицированных пациентов с ИМ нужно учитывать возможное увеличение концентрации карведилола, метопролола и бисопролола у пациентов, получающих ИП, усиленные ритонавиром или кобицистатом, а также элвитегравир. В этом случае необходимо снижение дозы и мониторирование эффекта. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента назначаются в стандартных дозах со всеми АРП. Валсартан рекомендован при непереносимости ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, возможно увеличение его концентрации при взаимодействии с ИП. Спиронолактон не взаимодействует с АРП, назначается в стандартной дозе. Эплеренон противопоказан пациентам, получающим ИП, усиленный ритонавиром или кобицистатом, а также элвитегравир [45].

Заключение

В связи с увеличением числа и продолжительности жизни ЛЖВ актуальность проблемы ВИЧ-ассоциированного ИМ растет. Риск ИМ и других сердечно-сосудистых событий у ВИЧ-инфицированных выше общепопуляционного в 1,2-2 раза. Необходимо учитывать три группы факторов, ассоциированных с развитием ИМ у ЛЖВ: традиционные сердечно-сосудистые ФР, факторы, связанные с ВИЧ-инфекцией, и влияние АРТ. Риск ИМ возрастает по мере увеличения тяжести основного заболевания, оцениваемой по уровню CD4+ лимфоцитов и вирусной нагрузке, а также при приеме некоторых АРП, прежде всего ИП первого поколения и НИОТ абакавира. Клиническими особенностями ИМ у ВИЧ-инфицированных являются бόльшая частота ИМ 2 типа и ИМпST в структуре ОКС, более частое развитие тромбозов стента, повторных ИМ и реваскуляризаций. Первичное ЧКВ пациентам с ВИЧ и неинфицированным выполняется одинаково часто. Вместе с тем ВИЧ-инфицированным реже проводится имплантация СЛП, высокоинтенсивная терапия статинами, антитромбоцитарная терапия. С учетом потенциальных лекарственных взаимодействий с АРТ питавастатин и розувастатин могут быть препаратами выбора гиполипидемической терапии. Требуется проведение специально спланированных рандомизированных контролируемых исследований по лечению ИМ у пациентов с ВИЧ. Особенности течения ИМ и высокий риск межлекарственных взаимодействий определяют необходимость мультидисциплинарного подхода к ведению пациентов с ИМ и ВИЧ с участием врачей-кардиологов, инфекционистов и клинических фармакологов.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.