Частота гемодинамического ответа и симптомов в ортостазе при хронической сердечной недостаточности с низкой фракцией выброса, ассоциации с клиническим артериальным давлением

Распространенность низкого артериального давления (АД) или гипотонии при сердечной недостаточности (СН) составляет 10-15% по данным клинических исследований, и еще выше в реальной практике [1]. Гипотония является прогностически неблагоприятным фактором вне зависимости от фенотипа СН [2][3]. При СН с низкой фракцией выброса левого желудочка (СНнФВ) гипотония может ограничивать инициацию и титрование доз препаратов оптимальной медикаментозной терапии (ОМТ). При этом, если бессимптомная гипотония чаще транзиторная и не требует коррекции терапии, то наличие симптомов указывает на гемодинамическую значимость низкого АД и риск осложнений и может потребовать уменьшения доз или отмены препаратов, улучшающих прогноз, ввиду их влияния на уровень АД [1]. В связи с этим для определения тактики ведения пациента необходимо оценивать симптомы гипотонии, а также степень их выраженности, частоту и условия возникновения.

Развитие симптомов при переходе из горизонтального в вертикальное положение может указывать на наличие ортостатической гипотонии (ОГ) и требует выполнения активной ортостатической пробы (АОП). АОП (из положения лежа в вертикальное положение) рекомендована при первичном обследовании всех пациентов старше 65 лет [4] и пациентов с обмороками [5], а также всем пациентам с артериальной гипертонией на первом и последующих визитах при наличии факторов риска ОГ [6].

У пациентов с СН данные о гемодинамическом ответе в ортостазе ограничены. Частота классической ОГ при СН варьирует от 8 до 83% [7], а данные о вариантах ответа, выявляемых на первой минуте ортостаза, отсутствуют.

Цель данного исследования — оценить варианты гемодинамического ответа в АОП с непрерывным мониторированием АД, их ассоциацию с клиническим уровнем АД и симптомами ортостатической непереносимости.

Материал и методы

Представленные данные получены в подисследовании проспективного наблюдательного исследования показателей гемодинамического ответа в АОП у пациентов с СНнФВ, выполняемого в ФГБУ “НМИЦ им. В. А. Алмазова” Минздрава России. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом (№ 23032020, заседание № 03-20). Все пациенты подписали добровольное информированное согласие.

Критерии включения в исследование: амбулаторные пациенты с СН с фракцией выброса <40%, документированной по данным эхокардиографии в течение 12 мес. до включения в исследование, без признаков декомпенсации СН, которых наблюдают специалисты по СН ФГБУ “НМИЦ им. В. А. Алмазова” Минздрава России. На момент включения все пациенты получали максимально переносимые дозы ОМТ. В исследование не включали пациентов с амилоидозом, онкологическим заболеванием, тяжелыми заболеваниями опорно-двигательного аппарата, не позволяющими пациенту принимать устойчивое вертикальное положение в течение 5 мин, первичными заболеваниями нервной системы, ассоциированными с автономной дисфункцией, острым коронарным синдромом в течение <3 мес. до включения в исследование, кардиохирургическим вмешательством или имплантацией устройства сердечной ресинхронизирующей терапии, выполненной <1 мес. до включения или планируемой в течение ближайших 6 мес., наличием пороков сердца, подлежащих хирургической коррекции, или при выполненном ранее протезировании клапанов.

Всем пациентам выполняли стандартное и расширенное клинико-инструментальное обследование, а также кардиореспираторное тестирование. В день исследования участники принимали все назначенные для приема утром препараты, за исключением петлевого диуретика. Была разработана структурированная карта опроса, которая в т.ч. включала оценку в анамнезе эпизодов головокружения, обмороков, а также симптомов ортостатической непереносимости при переходе в вертикальное положение.

Для оценки ОМТ вычисляли суммарный балл согласно ранее предложенным шкалам оценки медикаментозной терапии при СНнФВ [8][9] (табл. 1).

Методика выполнения АОП

Для определения уровня клинического АД после 5 мин в положении сидя на руке с более высокими значениями АД выполняли два последовательных измерения при помощи валидированного автоматического осциллометрического тонометра OMRON M-II со стандартной манжетой.

АОП выполнялась в утренние часы (до 12:00). АД измеряли методом непрерывной неинвазивной регистрации АД (“beat to beat”) с использованием прибора “Кардиотехника-САКР” (Инкарт, Россия, регистрационное удостоверение РЗН 2022/16496) на правой руке, а также стандартным методом на левой руке. Правая рука была зафиксирована на уровне груди. На протяжении всей пробы регистрировалась электрокардиограмма в 12 стандартных отведениях.

Протокол АОП включал:

1) 10 мин в положении лежа с четырехкратным измерением АД на левой руке (на 4, 6, 7 и 9 мин) и непрерывной регистрацией АД на правой руке;

2) Переход в вертикальное положение по команде с предварительным уведомлением и обратным отсчетом от 5 до 1;

3) 5 мин в вертикальном положении с трехкратным измерением АД на левой руке (на 1, 3 и 5 мин) и непрерывной регистрацией АД на правой руке.

Во время пробы оценивались симптомы ортостатической непереносимости (сильное сердцебиение, потемнение в глазах, чувство дурноты, нарушение слуха, головокружение, предобморочное состояние, потеря сознания, усталость слабость, боль в области шеи и/или спины, усиление одышки, боль в грудной клетке/стенокардия, судороги, повышенное потоотделение), их время появления и продолжительность.

Варианты гемодинамического ответа оценивали в соответствии с критериями, предложенными Европейской Федерацией научных ассоциаций по изучению автономной нервной системы (European Federation of Autonomic Societies) [10][11]:

1. Классическая ОГ — устойчивое снижение систолического АД (САД) на ?20 мм рт.ст. и/или диастолического АД (ДАД) на ?10 мм рт.ст. в течение 3 мин в вертикальном положении. При непрерывном мониторировании АД устойчивым считается удовлетворяющее вышеуказанным критериям снижение АД с 60 по 180 сек ортостаза.

2. Постуральная ортостатическая тахикардия (ПОТ) — устойчивое повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС) на >30 уд./мин или до уровня >120 уд./мин в вертикальном положении при отсутствии классической ОГ.

3. Ранняя ОГ — транзиторное снижение САД на >40 мм рт.ст. и/или ДАД на >20 мм рт.ст. в первые 15 сек в  вертикальном положении с  последующим его восстановлением в течение первых 30 сек ортостаза.

4. Замедленное восстановление АД в ортостазе — восстановление уровня САД до стабильного уровня в  вертикальном положении после исходного снижения САД на ?20 мм рт.ст., более чем за 30 сек, но не соответствующее критериям классической ОГ.

5. Отстроченная ОГ — устойчивое снижение САД на ?20  мм рт.ст. и/или ДАД на ?10  мм рт.ст., возникающее после 3 мин в  вертикальном положении.  Изучение данного варианта гемодинамического ответа не входило в задачи работы.

Следует подчеркнуть, что замедленное восстановление АД в  ортостазе часто сопровождается характерным для ранней ОГ выраженным снижением САД на >40  мм рт.ст. при переходе в  вертикальное положение (по данным литературы до 60% [12]), однако, учитывая принципиально разные патофизиологические механизмы постурального контроля до и  после 30 сек ортостаза [13], данные варианты ответа считаются взаимоисключающими.

В качестве критериев ортостатической гипертонии учитывали устойчивое повышение САД в вертикальном положении на ?20 мм рт.ст. в период 60-180 сек ортостаза [14][15].

Статистический анализ. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета программного обеспечения Statistica 12 (TIBCO Sftware, США). Проверка на нормальность распределения проводилась с  помощью критерия КолмогороваСмирнова. Среднее значение и стандартное отклонение рассчитывались для параметров с  нормальным распределением, медиана и  межквартильный размах — для параметров с ненормальным распределением. В связи с ненормальным распределением данных при сравнении средних значений использовали непараметрический критерий Манна-Уитни. Для сравнения частот признаков и качественных переменных использовали критерий хи-квадрат Пирсона. Различия между группами и корреляционные связи считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

Результаты

Характеристика популяции. В  исследование включено 87 пациентов, которые получали стандартную терапию СНнФВ в максимально переносимых дозах (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/блокаторы рецепторов ангиотензина II/ангиотензиновых рецепторов и  неприлизина ингибитор (АРНИ) — 100%, из них АРНИ — 69,0%, бета-блокаторы  — 95,4%, антагонисты минералокортикоидных рецепторов — 65,6%, петлевые диуретики — 86,2%), имели импланированный кардиовертер-дефибриллятор –44,8%, устройства сердечной ресинхронизирующей терапии  — 13,8%. Средний балл по шкале Composite Medical Therapy Score составил 5,4±1,4, по шкале Treatment score  — 62,1±19,5. Клиникодемографическая характеристика пациентов представлена в таблице 2.

Гемодинамические параметры в покое и при АОП. Средние уровни АД и ЧСС в положении сидя, лежа, в  вертикальном положении при проведении АОП стандартным методом и  методом непрерывной неинвазивной регистрации АД представлены в  таблице 3. В  положении сидя клиническое САД <90  мм рт.ст. отмечалось у  4 (4,6%) пациентов, 90-100  мм рт.ст.  — у  15 (17,2%), >140  мм рт.ст.  — у  11 (12,6%) (рис.  1). ОМТ не отличалась по шкалам Composite Medical Therapy Score и  Treatment Score как в  группах пациентов с САД ?100 и >100 мм рт.ст. (5,0 [ 4,0; 7,0] и 5,0 [ 4,0; 7,0] баллов, p=0,947 и 62,5 [ 50,0; 75,0] и  62,5 [ 50,0; 68,8] баллов, p=0,950), так и  в  группах пациентов с САД ?140 и >140 мм рт.ст. (5,0 [ 4,5; 5,5] и 5,0 [ 4,0; 7,0] баллов, p=0,232 и 75 [ 45,0; 75,0] и 62,5 [ 50,0; 75,0] баллов, p=0,623).

При проведении АОП нормальный гемодинамический ответ в ортостазе отмечался у 36 (41,4%) пациентов, ранняя ОГ — у 29 (33,3%) пациентов, замедленное восстановление АД — у 18 (20,7%), классическая ОГ — у 4 (4,6%). ПОТ — у 2 (2,3%). Два случая патологического ответа АД в ортостазе (один случай с ранней ОГ и один — с замедленным восстановлением АД) также сопровождались ПОТ. Ортостатическая гипертония по критерию повышения САД на ?20 мм рт.ст. отсутствовала (рис. 2).

ОМТ не отличалась в группе пациентов с ранней ОГ и с нормальным гемодинамическим ответом по шкалам Composite Medical Therapy Score (6,0 [ 5,0; 7,0] и 5,5 [ 4,0; 7,0] баллов, p=0,557) и Treatment Score (70,0 [ 60,0; 75,0] и 62,5 [ 50,0; 75,0] баллов, p=0,663). У пациентов с замедленным восстановлением АД по сравнению с нормальным гемодинамическим ответом ОМТ не отличалась по шкале Treatment Score (62,5 [ 38,1; 71,9] и  62,5 [ 50,0; 75,0] баллов, p=0,216), однако была менее полной по шкале Composite Medical Therapy Score (4,5 [ 4,0; 5,0] и  5,5 [ 4,0; 7,0] баллов, p=0,055).

Ассоциации симптомов ортостатической непереносимости и уровня клинического АД с патологическими вариантами гемодинамического ответа в ортостазе. При переходе в вертикальное положение симптомы отмечались у 43 (49,4%) пациентов, были непродолжительными (5 [ 3; 13,5] с) и не требовали прекращения АОП ни у  одного пациента. Наиболее часто встречалось головокружение — в 79,1% (n=34), кратковременное потемнение в глазах — 23,3% (n=10) и чувство дурноты  — 14,0% (n=6).

Симптомы в  ортостазе чаще возникали у  пациентов с  обмороками (46,5% и  27,3%, p=0,063), головокружениями (32,6% и 2,3%, p<0,001) в анамнезе, а также отмечавших ранее симптомы ортостатической непереносимости при переходе в вертикальное положение (58,1% и  25,0%, p=0,002) по сравнению с пациентами, их не имевшими. Симптомы не были ассоциированы с  низким клиническим САД (САД ?100 vs >100  мм рт.ст.  — 52,6% и  48,5%, p=0,752, в  т.ч. у  3 из 4 пациентов с  САД <90  мм рт.ст.), однако реже встречались при САД >140 vs ?140 мм рт.ст. — 27,3% и 52,6%, p=0,116, однако различия не были статистически значимыми. Пациенты с  патологическими вариантами ответа в первую минуту ортостаза по сравнению с нормальным гемодинамическим ответом не отличались по частоте наличия симптомов при ранней ОГ (48,3% и  44,4%, p=0,758) и  замедленном восстановлении АД (61,1% и  44,4%, p=0,248). При классической ОГ симптомы присутствовали у 2 из 4 пациентов.

Клиническое САД ?100  мм рт.ст. по сравнению с  САД >100  мм рт.ст. в  положении сидя не было ассоциировано с  патологическими вариантами гемодинамического ответа при АОП (42,1% и  63,2%, p=0,098). При уровне клинического САД <90  мм рт.ст. (n=4) у 2 пациентов отмечался нормальный гемодинамический ответ в ортостазе, у 1 — ранняя ОГ и у 1 — замедленное восстановление АД. Напротив, при клиническом САД >140 мм рт.ст. по сравнению с  САД ?140  мм рт.ст. чаще наблюдались патологические варианты ответа в  ортостазе (90,9% и  53,9%, p=0,020), из них у  2 пациентов  — классическая ОГ, у  2  — замедленное восстановление АД, у  6  — ранняя ОГ. Ранняя ОГ по САД или ДАД регистрировалась статистически незначимо чаще, чем при САД ?140 мм рт.ст. (54,5% и 28,9%, p=0,110; отдельно ранняя ОГ по САД — 36,4% и 19,7%, p=0,212, ранняя ОГ по ДАД — 54,5% и 27,6%, p=0,071).

Обсуждение

Изучение гемодинамики у пациентов с СН может иметь ключевое значение для принятия решения о  необходимости коррекции или отмены терапии. Наличие гипотонии при СНнФВ ассоциировано с  более высокими рисками неблагоприятных исходов, в  то время как ОМТ оказывает положительное влияние вне зависимости от уровня АД [2], а потому сохранение максимально переносимых доз препаратов имеет особенно важное значение. В  то же время ОГ при СН может быть индуцирована приемом препаратов, служить маркером специфических патофизиологических изменений и  тяжести состояния, а  также предсказывать неблагоприятный прогноз, ввиду ее ассоциации с  риском падений, снижением когнитивной функции, сердечно-сосудистой заболеваемостью и  смертностью [7], что подчеркивает ее клиническую значимость.

Представленная работа является актуальным исследованием гемодинамического ответа при АОП с  непрерывным мониторированием АД в  относительно однородной подгруппе пациентов с  СНнФВ. Впервые изучены частота вариантов гемодинамического ответа, возникающих на первой минуте ортостаза, и  их ассоциации с  клиническим уровнем АД и  симптомами ортостатической непереносимости. Нами установлен гетерогенный спектр гемодинамического ответа в  ортостазе. Нормальный гемодинамический ответ наблюдался всего у  36 (41,4%) пациентов. Классическая ОГ отмечалась у  4 (4,6%), ПОТ  — у  2 (2,3%) пациентов. С  высокой частотой встречались варианты гемодинамического ответа, выявляемые только при непрерывном мониторировании АД: ранняя ОГ — у 29 (33,3%) и замедленное восстановление АД — у 18 (20,7%) пациентов.

Частота классической ОГ в  исследуемой популяции была значительно ниже, чем в  других исследованиях. Стоит отметить, что сама по себе СН характеризуется рядом патофизиологических механизмов, способствующих как возникновению ОГ, так и  повышению устойчивости к  ортостатическому стрессу [7]. При этом ОГ ассоциирована с  автономной дисфункцией и  чаще возникает при тяжелой СН. В единственном небольшом исследовании гемодинамического ответа в  ортостазе с  непрерывным мониторированием АД у  33 пациентов с  СН с  фракцией выброса <35% была получена высокая частота классической ОГ (48%) [16].  Исследуемая нами популяция отличается относительной однородностью: это амбулаторные пациенты преимущественно среднего возраста без признаков выраженной декомпенсации СН, получающие наиболее полную терапию ОМТ, в т.ч. АРНИ — 69%, в максимально переносимых дозах, титрование которых выполняется на регулярных визитах к специалистам по СН.

Исследование гемодинамики в ортостазе на фоне современной ОМТ СН ранее не проводилось, а  потому тактика ведения таких пациентов в  настоящее время остается неоднозначной. Традиционно считается, что медикаментозная терапия СН сама по себе способна индуцировать ОГ [7]. Однако метаанализ рандомизированных клинических исследований различных режимов антигипертензивной терапии свидетельствует не только об отсутствии ассоциаций между ее назначением и ОГ, но и о снижении риска развития ОГ при более интенсивном контроле уровня АД [17].

Данные о частоте ранней ОГ и замедленного восстановления АД в популяции пациентов с СН отсутствуют. В единственном небольшом (n=33) исследовании гемодинамического ответа в ортостазе с непрерывным мониторированием АД [16] отмечалось большее снижение АД при переходе в вертикальное положение и медленным его восстановлением относительно здоровых добровольцев (n=10) и пациентов с артериальной гипертонией (n=10), однако частота вариантов гемодинамического ответа не анализировалась.

В общей популяции пожилых пациентов частота ранней ОГ варьирует от 25 до 70%. В настоящее время обсуждается, можно ли, с учетом высокой частоты, считать данный вариант патологическим, а также необходимость пересмотра критерия снижения САД более, чем на 40 мм рт.ст. за первые 15 сек ортостаза [12]. При этом ранняя ОГ является частой причиной необъяснимых обмороков (7-14%), однако в отсутствие клинической симптоматики не ассоциирована с неблагоприятным прогнозом [13], напротив — с лучшим физическим и когнитивным статусом [18].

Замедленное восстановление АД связано с нарушением функции барорефлекса, что подтверждается воспроизведением этого гемодинамического варианта после хирургической денервации каротидного синуса и низкой частотой при естественном старении. Данный вариант гемодинамического ответа в популяции пожилых пациентов ассоциирован со снижением когнитивной функции, падениями и более высокой смертностью [13], а потому у пациентов с СН требует проспективного наблюдения и изучения ассоциаций с прогнозом.

В исследуемой популяции при проведении АОП симптомы возникали у 41% пациентов, однако не были клинически значимыми и не ассоциировались с отдельными вариантами гемодинамического ответа. По данным анализа исследования ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities) [19] (n=11429, 54% женщины, средний возраст 54±6 лет), ОГ, выявленная только на первой минуте после перехода в вертикальное положение, была ассоциирована с эпизодами головокружения при вставании, наблюдавшимися у 13,5% пациентов. А данные систематического обзора исследований ранней ОГ в популяции пожилых пациентов свидетельствуют о высокой частоте сопутствующих симптомов ортостатической непереносимости, варьирующей от 24 до 100% в зависимости от используемого определения и методики АОП [20]. Важно отметить, что СН и ОГ характеризуются общими симптомами (головокружение, слабость, усталость, снижение концентрации внимания, ощущение сердцебиения, одышка, предобморочное состояние) [7], а потому отличить их проявления может быть крайне сложно. Кроме того, симптомы ортостатической непереносимости не всегда согласуются с наличием патологических вариантов гемодинамического ответа [5]. По данным проспективного исследования 89 пациентов с первичной автономной недостаточностью и ОГ (средний возраст 69 лет, 57% мужчины) было показано, что ОГ часто носит бессимптомный характер (43%) либо симптомы не выражены (24%), а степень снижения АД в ортостазе не коррелирует с наличием симптомов [21], что может быть связано со снижением перфузии головного мозга и адаптацией его к гемодинамическим нарушениям. Можно предположить развитие аналогичных механизмов адаптации и при СН, при которой снижение сердечного выброса способствует развитию хронической гипоперфузии головного мозга и автономной дисфункции [22], что также может усугублять разобщение клинических симптомов и гемодинамического ответа в ортостазе. Однако важно подчеркнуть, что в отличие от низкого клинического АД в положении сидя, бессимтомная ОГ может иметь не менее важное клиническое значение. В частности, у пациентов с болезнью Паркинсона и ОГ чаще возникают падения, ниже качество жизни и повседневная активность вне зависимости от наличия или отсутствия симптомов ортостатической непереносимости [23]. Аналогичных исследований у пациентов с СН не проводилось.

Несмотря на существующее представление о связи гипотонии и ОГ, в исследуемой популяции частота патологических вариантов ответа в ортостазе при низком АД в положении сидя не отличалась от таковой при более высоком АД. Напротив, именно у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертонией значительно чаще — в 91% случаев — регистрировались патологические гемодинамические варианты ответа, отличающиеся высокой гетерогенностью. Несмотря на низкую частоту классической ОГ в исследуемой группе, половина пациентов с данным вариантом ответа оказалась в группе с недостаточным контролем АД, в то время как в группе с гипотонией — отсутствовала. Можно предположить, что при СНнФВ именно ОМТ, назначенная и аккуратно оттитрованная до максимально переносимых доз даже при низком АД, способствует предотвращению развития выраженных нарушений гемодинамики, в т.ч. за счет сохранения функции барорефлекса и улучшения нейрогуморального баланса, в то время как плохой контроль АД при артериальной гипертонии способствует возникновению патологических вариантов гемодинамического ответа в ортостазе. При отсутствии клинической значимости симптомов ортостатической непереносимости важно сохранить ОМТ без снижения дозы, обращаясь при необходимости к немедикаментозным методам борьбы с непереносимостью ортостаза — обучению медленному плавному вставанию и физическим контрманеврам, сну с приподнятым изголовьем и эластической компрессии нижних конечностей [7].

Ограничения исследования. Данное одноцентровое исследование проводилось в отобранной когорте пациентов с СНнФВ, получающих максимально переносимые дозы ОМТ и регулярно наблюдающихся специалистами по СН, а потому не может отражать частоту вариантов ответа при АОП в общей популяции пациентов с СН. Для оценки гемодинамического ответа в ортостазе при СН требуется проведение крупных многоцентровых исследований [24]. В то же время изучение гемодинамики на фоне приема ОМТ необходимо и при сопоставлении с данными общей популяции может помочь оценить влияние терапии, а также клиническое и прогностическое значение разных вариантов ответа в ортостазе.

Заключение

У амбулаторных пациентов с СНнФВ, получающих ОМТ, наиболее частыми вариантами патологического гемодинамического ответа при АОП были ранняя ОГ и замедленное восстановление АД, доступные для выявления только при непрерывном (beat-to-beat) мониторировании АД, в то время как классическая ОГ встречалась редко. Не получено их ассоциаций с наличием симптомов ортостатической непереносимости и гипотонией, однако они чаще встречались при неконтролируемой гипертонии. Требуется дальнейшее изучение ассоциаций выявленных гемодинамических вариантов ответа с клинико-лабораторными показателями тяжести СН и определение их прогностического значения.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.