Статьи Ad memoriam

Памяти Андрея Александровича Власова

Андрей Александрович Власов — замечательный врач, доктор по призванию, талантливый исследователь, светлый человек, прожил короткую, но яркую жизнь.Власов А. А. родился в 1984г в семье ...

Изображение статьи
0

Прогностическая значимость диагностических критериев семейной гиперхолестеринемии у мужчин и женщин с дислипидемией

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) — наследственное заболевание, обусловленное мутацией генов, оказывающих влияние на обмен холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛНП) и характеризующихся его высоким содержанием в плазме.

Пациенты с СГХС имеют больший риск атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (АССЗ), чем пациенты с эквивалентными уровнями ХС-ЛНП [1][2]. У пациентов с СГХС риск АССЗ выше в 3-13 раз [3], вероятность сердечно-сосудистой смертности — в 20 раз [4]. Распространенность СГХС существенно варьирует и составляет примерно 1:250 — 1:173 в общей популяции [5-8], в некоторых регионах нашей страны достигает 60% [9][10].

Для выявления потенциальных пациентов с СГХС были разработаны диагностические критерии Голландской сети липидных клиник (Dutch Lipid Clinic Network, DLCN), критерии Саймона Брума (Simon Broome Registry) (Великобритания) [11]. Диагностические критерии включают семейный анамнез, результаты клинического обследования, при доступности — генетического тестирования. Британские критерии помогают клиницистам диагностировать СГХС с различным уровнем достоверности, варьирующимся от «определенного» или «вероятного», а по голландским критериям от «определенного», «вероятного» до «возможного» [12].

Цель: проанализировать прогностическую значимость критериев скрининга (DLCN и S. Broome) для выявления СГХС у мужчин и женщин с дислипидемией.

Материал и методы

В исследование включено 1233 пациента с дислипидемией (общий холестерин (ОХС) >7,5 ммоль/л, ХС-ЛНП >4,9 ммоль/л), ранним АССЗ, отягощенным семейным анамнезом или рефрактерным к лечению нарушением липидного обмена.

Обследование пациентов с дислипидемией включало осмотр врача-кардиолога-липидолога, биохимический анализ крови, оценку тиреоидного статуса, гликозилированного гемоглобина, инструментальное обследование. Коррекцию дислипидемии проводили согласно действующим клиническим рекомендациям [8][11].

Исследование проведено в рамках реализации проекта «Раннее выявление семейной гиперхолестеринемии у пациентов трудоспособного возраста и членов их семей с целью снижения смертности от болезней системы кровообращения». Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом Казанского государственного медицинского университета (протокол № 2 от 9 декабря 2019г).

Образцы биоматериала 421 пациента с фенотипом наследуемой дислипидемии исследованы методом секвенирования нового поколения (Next Generation Sequencing (NGS)) для выявления носительства генов, ассоциированных с СГХС (лаборатория ФГАОУ ВО КФУ ИФМиБ). Генетические варианты описаны согласно рекомендациям the Human Genome Variation Society (HGVS), при интерпретации результатов (лаборатория Health in Code, Испания) использовали данные базы ClinVar.

Для статистической обработки данных исследования использовали методы описательной статистики. Характер распределения данных оценивался с помощью критерия Колмогорова-С мирнова. При непараметрическом распределении данные были выражены в виде Me (Q1-Q3), где Me — медиана, Q1 — 25% квартиль, Q3 — 75% квартиль. При проведении статистической обработки полученных данных использовали непараметрические критерии (критерий Манна-Уитни, χ², точный критерий Фишера, отношения шансов и относительный риск). За критерий значимости была взята p<0,05. Построение прогностической модели вероятности определенного исхода выполнялось при помощи метода логистической регрессии. Для оценки диагностической значимости количественных признаков при прогнозировании определенного исхода применялся метод анализа ROC-кривых. Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 3.1.6 (разработчик — ООО «Статтех», Россия).

Результаты и обсуждение

В исследуемой группе 777 женщин (63,02%, средний возраст 57,12±12,55) и 456 мужчин (36,98%, средний возраст 50,24±11,77). Средний уровень ОХС у мужчин и женщин составил 7,50 (6,23-8,20) ммоль/л и 7,60 (6,65-8,70) ммоль/л, ХС-ЛНП — 4,80 (3,81-5,50) ммоль/л и 4,80 (3,94-5,60) ммоль/л, соответственно. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) диагностирована у 169 (13,71%) пациентов, перенесенный острый инфаркт миокарда (ОИМ) — 39 (3,16%), коронарное шунтирование (КШ) — 43 (3,49%), стентирование коронарных артерий — 77 (6,24%), мозговой инсульт (МИ) — 26 (2,11%), атеросклероз брахиоцефальных артерий — 864 (72,61%).

Семейный анамнез отягощен АССЗ у 517 (41,93%) пациентов. Внешние признаки дислипидемии (ксантомы, липоидные дуги роговиц, ксантелазмы) выявлены у 285 пациентов (23,11%).

У 127 пациентов СГХС подтверждена по результатам генетического тестирования.

Группа пациентов с СГХС достоверно отличалась от группы пациентов без СГХС по следующим показателям: у пациентов с СГХС в 3,01 раз чаще семейный анамнез был отягощен ИБС, в 1,91 раза чаще пациенты с СГХС переносили ОИМ, в 6,29 — КШ, в 3,51 раза чаще диагностированы ксантомы сухожилий.

В настоящее время обсуждается неравнозначность получаемых данных при использовании диагностических критериев DLCN и S. Broom [13]. Согласно нашим результатам, в группе определенной СГХС (DLCN) патогенные мутации идентифицированы в 51,56% случаев, в группе вероятной — 41,28%, возможной — 11,14%, маловероятной — 0,37%. У пациентов с определенной СГХС (S. Broomе) диагноз подтвержден генетически в 58,82% случаев, с возможной — 12,99%, маловероятной — 1,83%.

В связи с тем, что одним из значимых факторов для развития АССЗ является менопауза пациентки [14], мы раздельно проанализировали прогностическую значимость диагностических критериев СГХС у пациентов с верифицированным носительством патогенных мутаций — мужчин, женщин до менопаузы и женщин, находящихся в менопаузе (табл. 1). Из числа пациентов с генетически подтвержденной СГХС (127 человек) у 7 выявлено носительство нескольких полиморфизмов, поэтому в анализ включили только 120 пациентов — носителей одной патогенной мутации.

Таблица 1

Основные характеристики пациентов — носителей патогенных мутаций генов, ассоциированных с СГХС

Показатель

Мужчины (n=58)

Менструирующие женщины (n=24)

Женщины в менопаузе (n=38)

Средний возраст, г, Ме (Q1-Q3)

46±10 (44-49)*

39 (32-44)

57 (52-61)*

Показатели липидного обмена, ммоль/л, Ме (Q1-Q3)

ОХС

8 (8-10)*

9±2 (8-9)*

9 (7-12)*

ХС-ЛНП

6 (5-7)*

6 (5-6)*

6±2 (5-7)*

Триглицериды

1 (1-2)

1 (1-1)

1 (1-2)

ХС-ЛВП

1 (1-2)

1 (1-2)

2 (1-2)*

ХС-неЛВП

7 (6-8)*

7±2 (6-8)*

7 (6-10)*

Ср. ИМТ, кг/м², Ме (Q1-Q3)

26 (24-27)

22 (21-26)

27 (22-29)

ГБ, абс. (%)

9 (15,5)*

1 (4,2)

11 (28,9)

АС БЦА, абс. (%)

39 (67,2)

10 (41,7)

28 (73,7)

ИБС, абс. (%):

ОИМ, абс. (%)

Стент, абс. (%)

КШ, абс. (%)

15 (25,9)

10 (17,2)

6 (10,3)

12 (20,7)*

1 (4,2)

0 (0,00)

0 (0,00)

0 (0,00)

6 (15,8)

5 (13,2)*

1 (2,6)

3 (7,9)*

МИ, абс. (%)

0 (0,0)

1 (4,2)

0 (0,0)

СД, абс. (%)

1 (1,7)

1 (4,2)

3 (7,9)

ИБС в сем. анамн., абс. (%)

26 (44,8)*

14 (58,3)*

13 (34,2)*

МИ в сем. анамн., абс. (%)

10 (17,2)

6 (25)

11 (32,4)

Ксантомы, абс. (%)

3 (5,2)

0 (0,00)

8 (28,9)*

Ксантелазмы, абс. (%)

4 (6,9)

0 (0,00)

1 (2,6)

Липоидные дуги, абс. (%)

4 (6,9)

1 (4,2)

6 (15,8)

DLCN**, баллы Ме (Q1-Q3)

4 (1-6)*

5 (4-8)*

5 (1-8)*

Примечание: * — различия показателей при сравнении пациентов с СГХС с пациентами без СГХС, сопоставимыми по полу и у женщин — менструальному статусу, статистически значимы (p<0,05), ** — >8 баллов (DLCN) — определенный диагноз СГХС, 6-8 баллов — вероятный, 3-5 баллов — возможный, <3 баллов — маловероятный.
Сокращения: АС БЦА — атеросклероз брахиоцефальных артерий, ГБ — гипертоническая болезнь, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ИМТ — индекс массы тела, КШ — коронарное шунтирование, МИ — мозговой инсульт, ОИМ — острый инфаркт миокарда, ОХС — общий холестерин, СГХС — семейная гиперхолестеринемия, СД — сахарный диабет 2 типа, ХС-ЛВП — холестерин липопротеинов высокой плотности, ХС-ЛНП — холестерин липопротеинов низкой плотности, ХС-неЛВП — холестерин не-липопротеинов высокой плотности, DLCN — критерии Dutch Lipid Clinic Network.

Мужчины-носители патогенных СГХС-ассоциированных мутаций моложе мужчин без СГХС (46±10 (44-49) vs 50±12 (49-52), р=0,02), у них выше уровень ОХС (8 (8-10) vs 7 (6-8) ммоль/л, р<0,001), ХС-ЛНП (6 (5-7) vs 5 (4-5) ммоль/л, р<0,001), холестерин нелипопротеинов высокой плотности (ХС-неЛВП) (7 (6-8) vs 6 (5-7) ммоль/л, р<0,001). Среди мужчин с СГХС в 2,18 раза реже, чем у мужчин без СГХС, диагностирована гипертоническая болезнь (отношение шансов 0,46; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,28-0,97), 4,34 раза чаще мужчины с СГХС переносили КШ (95% ДИ: 2,03-9,26), в 5,37 раза чаще указывали на ИБС в семейном анамнезе (95% ДИ: 2,93-9,84).

По остальным анализируемым показателям группы пациентов-мужчин с СГХС и без СГХС оказались однородными.

Прогностически значимые предикторы генетической верификации СГХС у мужчин с дислипидемией представлены в таблице 2 (p<0,001). Площадь под ROC-кривой 0,82±0,04 с 95% ДИ: 0,75-0,89 (p<0,001). СГХС прогнозировалась при значении логистической функции P≥0,11, чувствительность и специфичность модели — 74,5% и 78,8%.

Таблица 2

Характеристики связи предикторов модели с вероятностью выявления носительства СГХС-ассоциированных мутаций у мужчин

Предикторы

Нескорректированный

Скорректированный

 

COR; 95% ДИ

p

AOR; 95% ДИ

p

ХС-ЛНП

1,84; 1,48-2,28

<0,001*

1,78; 1,43-2,21

<0,001*

КШ

4,16; 1,89-9,12

<0,001*

4,05; 1,65-9,91

0,002*

ИБС в семейном анамнезе

5,35; 2,90-9,87

<0,001*

6,26; 3,16-12,41

<0,001*

Примечание: * — влияние предиктора статистически значимо (p<0,05).
Сокращения: ДИ — доверительный интервал, ИБС — ишемическая болезнь сердца, КШ — коронарное шунтирование, ХС-ЛНП — холестерин липопротеинов низкой плотности, AOR — adjusted odds ratio, скорректированное отношение шансов, COR — crude odds ratio, нескорректированное «грубое» отношение шансов.

Группы менструирующих пациенток с СГХС и без СГХС различались по среднему уровню ОХС (9±2 (89) vs 7±2 (7-8), p<0,001), ХС-ЛНП (6 (5-6) vs 5 (4-5), p<0,001), ХС-неЛВП (7±2 (6-8) vs 6±2 (6-6), p<0,001). Пациентки с СГХС в 3,29 раза чаще, чем без СГХС, указывали на ИБС в семейном анамнезе (95% ДИ: 1,31-8,29).

Обе группы пациенток (с СГХС и без СГХС) оказались сопоставимыми по остальным анализируемым показателям.

Предикторы верификации СГХС у женщин с сохранной репродуктивной функцией представлены в таблице 3 (p<0,001). Площадь под ROC-кривой составила 0,79±0,06 с 95% ДИ: 0,68-0,91 (p<0,001). СГХС у менструирующих женщин прогнозировалась при значении логистической функции P≥0,13, чувствительность и специфичность модели — 72,7% и 76,9%, соответственно.

Таблица 3

Характеристики связи предикторов модели с вероятностью подтверждения носительства патогенной мутации СГХС-ассоциированного гена у менструирующих женщин с нарушениями липидного обмена

Предикторы

Нескорректированный

Скорректированный

COR; 95% ДИ

p

AOR; 95% ДИ

p

ХС-ЛНП

1,78; 1,29-2,46

<0,001*

1,77; 1,28-2,45

0,001*

ИБС в семейном анамнезе

3,29; 1,31-8,29

0,011*

3,31; 1,26-8,69

0,015*

Примечание: * — влияние предиктора статистически значимо (p<0,05).
Сокращения: ДИ — доверительный интервал, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ХС-ЛНП — холестерин липопротеинов низкой плотности, AOR — adjusted odds ratio, скорректированное отношение шансов, COR — crude odds ratio, нескорректированное «грубое» отношение шансов.

Пациентки в менопаузе с верифицированной СГХС моложе, чем женщины без СГХС (57 (52-61) vs 61 (5667), р=0,001), с более высоким уровнем ОХС (9 (7-12) vs 8 (7-9), p<0,001), ХС-ЛНП (6±2 (5-7) vs 5±1 (5-5), p<0,001), ХС-ЛВП (2 (1-2) vs 1 (1-2), р=0,02), ХСнеЛВП (7 (6-10) vs 6 (5-7), p<0,001). ОИМ в группе носительниц в менопаузе диагностирован в 3,33 раза чаще, чем у пациенток без СГХС (95% ДИ: 1,16-9,37), КШ — в 7,77 раза (95% ДИ: 1,865-32,58). На ИБС в семейном анамнезе пациентки с СГХС указывали в 2,88 раза чаще, чем пациентки без СГХС (95% ДИ: 1,39-5,98). Ксантомы в группе пациенток с СГХС выявлены в 3,98 раза чаще, чем у пациенток без СГХС (95% ДИ: 1,68-9,45).

По остальным анализируемым показателям группы пациенток, находящихся в менопаузе, с верифицированной СГХС и без нее, не различались.

Предикторы генетической верификации СГХС у женщин в менопаузе представлены в таблице 4 (p<0,001). Площадь под ROC-кривой составила 0,86±0,05 с 95% ДИ: 0,77-0,95 (p<0,001). СГХС у женщин в менопаузе прогнозировалась при значении логистической функции P≥0,14, чувствительность и специфичность модели 70,4% и 90,2%, соответственно.

Таблица 4 

Характеристики связи предикторов модели с вероятностью верификации СГХС у женщин с нарушениями липидного обмена, находящихся в менопаузе

Предикторы

Нескорректированный

Скорректированный

COR; 95% ДИ

p

AOR; 95% ДИ

p

Возраст

0,93; 0,89-0,97

0,002*

0,92; 0,87-0,98

0,010*

ОХС

1,46; 1,22-1,75

<0,001*

1,79; 1,39-2,31

<0,001*

ТГ

0,72; 0,42-1,23

0,23

0,48; 0,25-0,93

0,030*

ИБС в семейном анамнезе

3,49; 1,58-7,75

0,002*

6,52; 2,33-18,29

<0,001*

ОНМК в семейном анамнезе

1,79; 0,78-4,15

0,17

6,04; 1,98-18,45

0,002*

Ксантомы

4,12; 1,68-10,13

0,002*

4,24; 1,22-14,75

0,023*

Примечание: * — влияние предиктора статистически значимо (p<0,05).
Сокращения: ДИ — доверительный интервал, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения, ОХС — общий холестерин, ТГ — триглицериды, AOR — adjusted odds ratio, скорректированное отношение шансов, COR — crude odds ratio, нескорректированное «грубое» отношение шансов.

Применяемые в настоящее время диагностические критерии СГХС не учитывают эстрогеновый фон женщин-потенциальных носительниц патологических мутаций. В то же время результаты исследований свидетельствуют о том, что половые гормоны, молекулярные механизмы, специфичные для пола, влияют на метаболизм глюкозы и липидов [15], участвуют в относительной защите от сердечно-сосудистых событий у женщин в пременопаузе. После менопаузы распространенность АССЗ постепенно увеличивается до уровней, наблюдаемых у мужчин [16].

Таким образом, прогностически значимыми в диагностике СГХС у пациентов-мужчин с дислипидемией оказались уровень ХС-ЛНП, наследственная отягощенность по ИБС, многососудистое поражение коронарных артерий, у женщин до менопаузы — уровень ХС-ЛНП и ИБС в семейном анамнезе, у женщин в менопаузе — уровень ОХС, ИБС и/ или МИ в семейном анамнезе, наличие ксантом. При скрининге потенциальных носителей СГХС с помощью диагностических критериев DLCN или S. Broomе возможна недооценка вероятности заболевания в связи с несоответствием критериев шкалы прогностическому вкладу клинических или анамнестических данных. Такие составляющие диагностических критериев, как раннее АССЗ, а именно ОИМ и/или стентирование коронарных артерий, внешние признаки дислипидемий (липоидные дуги роговиц, ксантелазмы), своей прогностической значимости не подтвердили.

Заключение

Диагностические критерии для выявления потенциальной СГХС различны для разных групп пациентов; их диагностическая значимость зависит от пола, а у женщин — репродуктивного статуса.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.