Статьи Инфаркт миокарда

Нерешенные вопросы повышения физической активности после инфаркта миокарда

По данным Федеральной службы государственной статистики России уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) на протяжении последних 20 лет имел тенденцию ...

Д. Ю. Седых О. Н. Хрячкова еще 2

Изображение статьи
0
536

Возможности антикоагулянтной терапии у наиболее уязвимых групп пациентов

Фибрилляция предсердий (ФП) — это заболевание преимущественно пожилых и коморбидных пациентов. Имеющиеся сопутствующие заболевания и ФП взаимно утяжеляют течение друг друга и ухудшают прогноз. Особому вниманию часто подвергаются пациенты старческого возраста, со сниженной функцией почек, пациенты с высоким риском кровотечений, поскольку возможные геморрагические осложнения антикоагулянтной терапии вызывают опасения как у врача, так и у самого больного. Пациенты детского возраста, независимо от показания к назначению антикоагулянтной терапии, также входят в группу, для которой безопасность играет решающее значение. Именно поэтому подход к лечению пациента, которому необходимо назначение прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) (например, больной ФП), должен быть многофакторным, учитывающим множество различных аспектов [1][2]. Наличие ФП опасно не только с точки зрения развития инсульта, но и системных эмболий, которые могут проявляться в различных сосудистых бассейнах (коронарные, почечные, периферические артерии и т.д.) и могут иметь фатальные риски для пациента. Для обеспечения наиболее благоприятного прогноза нужно подходить к терапии комплексно, т.е. нивелировать целый ряд рисков, каждый из которых может привести к необратимым исходам: предотвратить инсульт, что возможно лишь при высокой приверженности к лечению; снижать риски неблагоприятных почечных исходов, защищать от сердечно-сосудистых катастроф [3-5]. Следует отметить, что наряду с эффективностью, безопасность является одним из важнейших направлений комплексной защиты пациента с ФП.

ПОАК: новые возможности и новые риски

Появление ПОАК значительно расширило арсенал врачей, у которых появилась возможность выбора препаратов для профилактики и лечения тромбозов и эмболий у различных категорий больных. ПОАК предлагают возможность более удобного контроля лечения без необходимости постоянного мониторинга показателей свертываемости крови [1]. Однако, с другой стороны, оценка риска геморрагических осложнений у пациентов с ФП, принимающих ПОАК, требует изучения в условиях рандомизированных клинических исследований (РКИ) и реальной клинической практики [6][7]. На сегодняшний день медицинское сообщество делает акцент на безопасность антикоагулянтной терапии при безусловной важности эффективности оральных антикоагулянтов в отношении профилактики инсульта как цели их назначения, а также надежности фармакокинетики ПОАК при использовании их в комбинации с другими лекарственными препаратами.

Известно, что взаимодействие некоторых ПОАК, таких как, к примеру, эдоксабан (на январь 2022г не зарегистрирован в РФ согласно данным ГРЛС) и дабигатран, с рядом лекарственных средств, включая препараты для контроля сердечного ритма (например, дилтиазем и верапамил), повышает риск кровотечений. Несмотря на то, что подобный эффект при использовании ПОАК наблюдается реже по сравнению с варфарином, вопрос, насколько безопасно это взаимодействие, остается слабо изученным. В соответствии с клиническими рекомендациями, необходимо оценивать риск кровотечения у пациентов с ФП, получающих антикоагулянтную терапию, по шкале HAS-BLED, однако риски, обусловленные взаимодействием лекарственных препаратов с ПОАК, пока в нее не включены [1]. В исследовании Feng X, et al. оценивалась связь между переходом пациентов на ПОАК, потенциальными межлекарственными взаимодействиями и серьезными кровотечениями [8]. У пациентов, перешедших с варфарина на ПОАК, негативные эффекты межлекарственного взаимодействия наблюдались значительно реже, чем у тех, кто остался на варфарине. Эти результаты позволяют сделать вывод о том, что потенциальные межлекарственные взаимодействия являются важным фактором, который необходимо учитывать при управлении рисками кровотечений у пациентов с ФП.

Последствия кровотечений являются причиной значительных затрат в сфере здравоохранения, которые увеличиваются из-за повышенного риска тромбоэмболических осложнений и смертности после серьезных геморрагических событий, особенно у пациентов с внутричерепными кровотечениями. Учитывая быстрое внедрение ПОАК и прогнозируемое расширение использования у большего числа пациентов, вопросы о корректном назначении согласно инструкции и контроле за пациентами с повышенным геморрагическим риском являются крайне актуальными [9].

Кроме того, вызывает опасения ситуация, связанная с оперативными вмешательствами (в т.ч. большими хирургическими операциями и эндоскопическими исследованиями) у пациентов, принимающих антикоагулянты. В исследовании Ono S, et al. [10] изучались возможности применения различных вариантов антикоагулянтной терапии, включая переходную терапию (так называемая “мосттерапия”, заключающаяся в отмене перорального антикоагулянта с последующим назначением низкомолекулярных или нефракционированных гепаринов), терапию варфарином и ПОАК. Согласно исследованию, перед вмешательством прием варфарина продолжался в терапевтическом диапазоне международного нормализованного отношения, а ПОАК отменяли в день операции. По результатам исследования, не отмечено существенных различий в риске развития кровотечения между использованием “мост-терапии”, назначением непрерывного варфарина или однодневным пропуском ПОАК, при этом не было зафиксировано тромбоэмболических событий в течение месяца после вмешательств, а значит, лечение пациентов пероральными антикоагулянтами, основанное на кратчайшем прекращении их приема без сопутствующей “мост-терапии”, было бы клинически приемлемым.

При выборе ПОАК следует ориентироваться на надежные данные РКИ. С этой точки зрения ривароксабан является препаратом выбора для пациентов с высоким риском кровотечений, т.к. является наиболее изученным в популяции уязвимых групп пациентов [11-14]. В качестве аргументов будет рассмотрен ряд убедительных данных по проведенным и опубликованным исследованиям, доказавших высокие показатели безопасности при применении ривароксабана у пациентов с высоким риском кровотечений согласно баллам по шкале HAS-BLED; у пациентов старческого возраста; у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), в т.ч. тяжелой; а также у педиатрических пациентов.

Пациенты с высоким риском кровотечений

В существующей клинической практике препаратами первого выбора при ведении больных с неклапанной ФП являются ПОАК, обладающие доказанными преимуществами перед антагонистом витамина К (АВК) варфарином: стандартная фиксированная дозировка, удобство использования, отсутствие необходимости контроля международного нормализованного отношения, более высокая предсказуемость фармакологического эффекта, более низкий уровень взаимодействия с лекарственными препаратами и продуктами питания, короткий период полувыведения [15]. Но самое важное: ПОАК более безопасны и эффективны, чем варфарин, согласно результатам РКИ.

В России зарегистрированы следующие ПОАК: прямые ингибиторы фактора Xa (ривароксабан, апиксабан) и прямой ингибитор тромбина (дабигатран). Данные о профилях эффективности и безопасности каждого из ПОАК были получены на основании результатов трех РКИ: ROCKET AF (с ривароксабаном) [11], RE-LY (с дабигатраном) [16] и ARISTOTLE (с апиксабаном) [17].

Особый интерес представляют результаты исследования ROCKET AF, в которое было включено 14264 пациента, средний возраст которых составил 73 года, медиана наблюдения — 707 дней. Стоит отметить, что для пациентов в исследовании ROCKET AF были характерны наиболее высокие риски кровотечений (62,5% пациентов имели по HAS-BLED >3 баллов) и инсульта (средний балл по шкале CHADS2 — 3,5 балла) по сравнению с пациентами, участвовавшими в РКИ других ПОАК (в исследовании RE-LY на дабигатране доля пациентов с HAS-BLED >3 баллов составила 10%, средний балл по шкале CHADS2 составил 2,1; в исследовании ARISTOTLE доля пациентов с HAS BLED >3 баллов составила 23%, средний балл по CHADS2 составил 2,1). Эти характеристики схожи с данными реальной клинической практики, полученными из регистров пациентов с ФП. Так, в российском регистре “РЕКВАЗА” [18] средний возраст пациентов составил 72 года, средние баллы по шкалам CHADS2 и HAS-BLED — 3,2 и 3,0, соответственно. Таким образом, в повседневной практике российского врача чаще встречаются пациенты с высокими рисками тромбоэмболических и геморрагических событий, характеристики которых сходны с таковыми в популяции исследования ROCKET AF. Данный факт позволяет ожидать воспроизводимости результатов исследования в условиях реальной клинической практики. Так как в РКИ других ПОАК пациентов с высоким риском тромбоэмболических событий было всего около трети, а доля пациентов с высоким риском кровотечений составляла меньше четверти пациентов, нет возможности с высокой точностью прогнозировать результат использования препаратов в реальной клинической практике у больных, относящихся в группе высокого риска [11][16][19]. Несмотря на высокие риски тромбоэмболических событий у пациентов в исследовании ROCKET AF, ривароксабан снижал риск инсульта и системной эмболии на 21% в сравнении с варфарином (отношение рисков (ОР) 0,79 при 95% доверительном интервале (ДИ) 0,65-0,95; p=0,02 для гипотезы о большей эффективности ривароксабана). При этом лечение ривароксабаном сопровождалось высокими показателями безопасности в сравнении с варфарином: риск кровотечений из жизненно важных органов был ниже на 31% (ОР 0,69, 95% ДИ 0,53-0,91; р=0,007), внутричерепных кровотечений — на 33% ниже (ОР 0,67, 95% ДИ 0,47-0,93; р=0,02), смертельных кровотечений — на 50% (ОР 0,50 при 95% ДИ 0,31- 0,79, р=0,003) [11].

Резюмируя, необходимо подчеркнуть: важно назначать антикоагулянт, применение которого изучено именно у пациентов, характеристики которых наиболее приближены к тем, кому его будут назначать. Для пациентов с ФП и высоким риском кровотечений целесообразно применение ривароксабана как наиболее широко изученного в такой популяции.

Пациенты старческого возраста

В реальной практике тактика назначения оральных антикоагулянтов пациентам старческого возраста (старше 75 лет) очень осторожная. Несмотря на то, что ПОАК доказали высокий профиль безопасности и эффективности в сравнении с варфарином, пациентам старческого возраста антикоагулянтная терапия может не назначаться или необоснованно снижаться доза из-за страха кровотечений. Важнейшим принципом доказательной медицины является использование препарата в той популяции, в которой он был изучен. Но в 3 РКИ (ROCKET AF, ARISTOTLE, RE-LY) всего 38% пациентов были старше 75 лет, а пациентов старше 80 лет было всего ~15% [20-22]. Кроме того, пожилые пациенты с ФП в ARISTOTLE и RE-LY были представлены в виде сравнительно здоровой группы с малоотягощенным соматическим статусом. Таким образом, эффективность и безопасность ПОАК у пациентов пожилого и старческого возраста с сопутствующими заболеваниями и характерными гериатрическими состояниями (деменция, падения, астения, недоедание, инвалидность и др. [23]) требуют дальнейшего изучения. Поэтому получение доказательств высоких показателей безопасности ПОАК у этой уязвимой группы пациентов чрезвычайно важно.

Исследование ROCKET AF (14264 пациента, медиана возраста 73) частично закрывает эту проблему: в нем участвовала наибольшая доля пациентов старческого возраста, т.е. в возрасте 75 лет и старше (44%), по сравнению с РКИ других ПОАК (RE-LY — 40%, ARISTOTLE — 31%). Высокая полиморбидность пациентов, включенных в исследование, также отличает ROCKET AF от других РКИ ПОАК и позволяет спрогнозировать результат применения ривароксабана в реальной клинической практике: 55% пациентов уже имели в анамнезе предшествующий инсульт, транзиторную ишемическую атаку или системную эмболию, более чем у 60% пациентов имелась хроническая сердечная недостаточность, у 40% — сахарный диабет и другие сопутствующие заболевания [11]. Оказалось, что в группе ривароксабана количество больших кровотечений с летальным исходом было достоверно меньше, чем в группе пациентов на терапии варфарином (ОР 0,50, 95% ДИ 0,31-0,79, p=0,003). Общая польза приема ривароксабана у пациентов 75 лет и старше была более выражена, чем у пациентов на варфарине и более молодых пациентов с неклапанной ФП.

Схожие данные продемонстрировало исследование XANTUS POOLED (первое международное проспективное обсервационное исследование профиля безопасности и эффективности ингибитора фактора Xa ривароксабана в рутинной/повседневной клинической практике в широкой популяции пациентов с неклапанной ФП), в котором из 11121 пациентов с неклапанной ФП более трети (34,8%) пациентов были старше 75 лет. В течение одного года наблюдения было выявлено, что большие кровотечения, связанные с применением ривароксабана, были зарегистрированы у 172 пациентов (1,5%), летальные исходы — у 187 больных (1,7%). Также в исследованиях ROCKET AF и XANTUS POOLED соизмерима и частота кровотечений в критические органы (0,8 vs 0,6 случаев на 100 пациенто-лет), внутричерепных кровоизлияний (0,5 vs 0,4 случаев на 100 пациенто-лет) и смертельных кровотечений (0,2 vs 0,2 случаев на 100 пациенто-лет). Более того, большие желудочно-кишечные кровотечения возникали в XANTUS POOLED реже, чем в исследовании ROCKET AF (0,7 vs 2,0 случаев на 100 пациенто-лет) [24][25]. Необходимо отметить, что помимо благоприятного профиля безопасности, к концу периода наблюдений XANTUS POOLED у 95,7-97,4% (в зависимости от региона) пациентов на фоне лечения ривароксабаном не было зарегистрировано ни одного большого кровотечения, инсульта или системной эмболии и смерти от всех причин. Через год прием препарата продолжали 77,4% от общего числа больных. Высокая приверженность пациентов к лечению ривароксабаном также способствует минимизации рисков развития нежелательных событий [24].

Говоря об особом положении среди пациентов с ФП больных старческого возраста и о беспокойстве у докторов из-за опасений по поводу повышенных геморрагических рисков, необходимо отметить, что часто безопасность антикоагулянтной терапии является главным фактором при принятии решения о выборе ПОАК.

Помимо высокого геморрагического риска, есть пробелы в изученности данной популяции и неуверенность в пользе той или иной терапии. Тем ценнее для практикующего врача становятся результаты уникального проспективного исследование SAFIR-AC, в которое включались пациенты старше 80 лет (23% — почти каждый четвертый (!), старше 90 лет) в гериатрических центрах Франции. Проспективный дизайн исследования позволил обеспечить большую полноту и лучшее качество данных по сравнению с ретроспективными исследованиями. Кроме того, в исследовании оценивалось также влияние различных гериатрических характеристик (деменция, падения, недоедание, оценка психического статуса по шкале MMSE, оценка активности повседневной жизни) на профиль эффективности и безопасности терапии. Популяция пациентов в SAFIR-AC была коморбидной и имела высокий риск инсульта: средний балл по CHA2DS2- VASc составил 4,6, по CCI (Charlson Comorbidity Index) — 6,7 (что говорит о высоком риске смерти в течение года). Полученные данные свидетельствуют, что в группе применения ривароксабана частота развития ишемических инсультов имела тенденцию к снижению в сравнении с варфарином. При приеме ривароксабана пациентами старческого возраста значимо снижалась частота развития внутримозговых кровотечений — на 62%, фатальных кровотечений — на 58%, больших кровотечений — на 47% в сравнении с АВК. Выигрыш в безопасности при применении ривароксабана, отмеченный в исследовании, подчеркивает предпочтительность применения данного ПОАК перед другими препаратами, которые на сегодняшний день не имеют подобных результатов проспективных исследований у пациентов старческого возраста и/или с гериатрическими синдромами [12, 13].

В ряде исследований были изучены так называемые “хрупкие” (т.е. пациенты со сниженной физической и функциональной активностью систем организма [23]) пациенты с ФП, которым впервые в качестве терапии были назначены ПОАК. Несмотря на то, что такое состояние может вызывать опасения на счет повышения рисков геморрагических событий, по данным проспективного наблюдения Perera V, et al. [26], “хрупкие” пациенты статистически значимо в 3,5 раза сильнее были подвержены риску развития ишемического инсульта по сравнению с “нехрупкими”, в то время как вероятность большого кровотечения в группах пациентов статистически значимо не различалась. В ретроспективном исследовании Martinez BK, et al. [27] были проанализированы исходы у хрупких пациентов с ФП при применении различных ПОАК в сравнении с варфарином, чей средний возраст составил 85 лет. Были получены данные, свидетельствующие об отсутствии статистически значимой разницы показателей эффективности и безопасности апиксабана и дабигатрана по сравнению с варфарином, в отличие от ривароксабана, продемонстрировавшего статистически значимо меньшую частоту развития тромбоэмболических событий (ишемический инсульт и системные эмболии; ОР 0,68, 95% ДИ 0,49- 0,95) при схожей частоте больших кровотечений (ОР 1,07, 95% ДИ 0,81-1,32). Таким образом, при назначении ривароксабана даже очень пожилым пациентам, в т.ч. с гериатрическими синдромами, можно быть уверенным в изученности безопасности такого назначения.

Одним из важных пунктов в терапии пожилых и очень пожилых коморбидных пациентов является оценка сердечно-сосудистых рисков. Наличие ФП увеличивает риск развития инфаркта миокарда на 63% [28]. В связи с этим представляет большой интерес метаанализ Mak K-H, в котором были проанализированы 28 исследований ПОАК. Толькоривароксабан показал статистически значимое снижение риска инфаркта миокарда/острого коронарного синдрома на 22% по сравнению с контролем [29], что усиливает позиции данного ПОАК в возможности всестороннего снижения рисков у пациентов с ФП.

Нельзя не отметить важность связи ФП с когнитивными нарушениями. В исследовании Gaita F, et al. было продемонстрировано, что когнитивные функции у пациентов с персистирующей и пароксизмальной ФП были значительно хуже, чем у пациентов в контрольной группе (тестирование для оценки нейропсихологических показателей — 82,9±11,5, 86,2±13,8 и 92,4±15,4 балла, соответственно, р<0,01) [30].

Рассмотрим еще одну работу: метаанализ восьми проспективных наблюдательных исследований, включавший 77668 пожилых пациентов (средний возраст 61-84 года) с нормальными когнитивными функциями на исходном этапе, из которых 11700 (15%) имели ФП [31]. Было установлено, что ФП повышает риск развития деменции: у 6,5% пациентов после среднего периода наблюдения 7,7±9,1 года (диапазон от 1,8 до 30 лет) были диагностированы когнитивные нарушения (ОР 1,42, 95% ДИ 1,17- 1,72, р<0,001). Когнитивные нарушения, в свою очередь, могут приводить к нарушению кратности приема, пропускам доз. Такие ошибки в применении антикоагулянтов могут повышать риски инсультов/транзиторных ишемических атак в 4,5 раза [32]. Поэтому крайне важно, чтобы назначаемая терапия способствовала улучшению приверженности. В этой связи однократный режим дозирования ривароксабана представляется более рациональным решением, дающим возможность достичь лучшей комплаентности у пациентов с неклапанными ФП по сравнению с терапией препаратами, имеющими двукратный режим дозирования [5].

Пациенты с ХБП

ХБП является заболеванием, которое достаточно часто встречается у пациентов с неклапанной ФП. В ряде популяционных исследований, например, исследование REGARDS, показано, что частота ФП повышается пропорционально ухудшению функции почек: среди 26917 участников (популяционная когорта афроамериканцев и белых жителей США 45 лет и старше) распространенность ФП составила 1% у лиц без ХБП, 2,8% — у пациентов с ХБП 1-2 стадии, 2,7% — при ХБП 3 стадии, 4,2% — при ХБП 4-5 стадии [33].

Известно еще одно положение: ФП связана с повышением на 77% риска развития дисфункции почек и более чем двукратным повышением риска протеинурии [3]. Сочетанное течение ФП и ХБП сопровождается повышением риска тромбоэмболических, геморрагических событий и смерти от всех причин в сравнении с пациентами с ФП без ХБП [34]. В этой связи антикоагулянтная терапия, которая наряду с профилактикой тромбоэмболических нарушений может замедлять прогрессирование ухудшения фильтрационной способности почек, помогает обеспечить всестороннюю защиту пациента с ФП. 

Комплексный взгляд на риски данной группы больных диктует обратить внимание на результаты РКИ Chashkina M, et al. [35]. В него включались пожилые и очень пожилые (средний возраст составил 77 лет) пациенты с ФП и ХБП 4 стадии или выявленным впервые при госпитализации транзиторным снижением скорости клубочковой фильтрации до 15-29 мл/мин/1,73 м2, сохраняющемся в течение всего стационарного периода. Помимо таких факторов риска (ФР) кровотечений, как пожилой возраст и сниженная функция почек, почти половина (46% в группе ривароксабана) пациентов имела дополнительный ФР — анемию. В данной уязвимой выборке пациентов было продемонстрировано значимое улучшение динамики уровня креатинина, скорости клубочковой фильтрации (по CKD-EPI и Кокрофту-Голту) в группе ривароксабана по сравнению с группой варфарина. Следует отметить, что в ходе исследования зарегистрирован переход из 4-й стадии ХБП в 3-ю стадию у 32 (43%) пациентов в группе ривароксабана и у 11 (34%) — в группе варфарина (р=0,26).

В исследованиях реальной практики антикоагулянтная терапия часто не назначается пациентам с ФП и почечной дисфункцией [36, 37], что может основываться на опасении, что кровотечение может перевесить потенциальную пользу. Ключевой вопрос заключается в том, может ли быть достигнута надежная антикоагуляция без чрезмерного риска кровотечения у пациентов со сниженной функцией почек.

При выборе ПОАК у конкретного пациента следует ориентироваться на надежные данные (данные РКИ), которые получены в популяции, максимально соответствующей по своим характеристикам реальной клинической практике в России: так, в субанализе РКИ ROCKET AF пожилые пациенты с ФП и ХБП (средний возраст — 79 лет, средний балл по
CHADS2 — 3,7) имели наиболее высокий риск инсульта среди исследований других ПОАК [37-39], причем именно в данном РКИ, в отличие от RE-LY и ARISTOTLE, исследование применения сниженной дозы ривароксабана (15 мг/сут.) было заранее запланировано у пациентов с ХБП и основывалось на единственном объективном показателе — величине клиренса креатинина. Анализ этой когорты пациентов показал статистически значимое снижение частоты развития осложнений (смертельных кровотечений, ОР 0,39, 95% ДИ 0,15-0,99) у данной категории больных по сравнению с пациентами, у которых применялась терапия варфарином, что демонстрирует благоприятный профиль безопасности ривароксабана [38].

И даже у пациентов с выраженным снижением почечной функции — с ФП и ХБП 4 стадии в уже упомянутом выше РКИ Chashkina M, et al. (средний бал по шкале HAS-BLED составил 3,0 в группе ривароксабана и 3,1 в группе варфарина, так же у 46% и 50% пациентов, соответственно, была анемия) терапия ривароксабаном сопровождалась значимо меньшим числом геморрагических осложнений в сравнении с варфарином: как больших и клинически значимых небольших кровотечений по ISTH (10,9% в группе ривароксабана и 27,7% в группе варфарина, р=0,03), так и малых кровотечений по ISTH (36,9% и 61,1%, соответственно, р=0,01). Важно отметить, что почти половина пациентов в этом исследовании имели анемию (ФР кровотечений), и ривароксабан продемонстрировал высокий профиль безопасности и у этой группы пациентов [35].

Таким образом, в рутинной клинической практике у пациентов с ФП и ухудшением фильтрационной функции почек наиболее целесообразным представляется применение ривароксабана, который, с одной стороны, доказал благоприятный профиль безопасности при применении в данной подгруппе больных, а с другой стороны, был связан с благоприятным влиянием непосредственно на почечную функцию, что может позволить замедлять прогрессирование ХБП и снижать риски неблагоприятных почечных исходов.

Применение антикоагулянтов у детей

Благоприятный профиль безопасности антикоагулянтной терапии важен для каждого пациента, кому необходимо применение оральных антикоагулянтов. Как было сказано выше, особое внимание необходимо уделять пациентам с высоким риском согласно баллам по шкале HAS-BLED, пациентам с ХБП поздних стадий, пациентам старческого возраста. Однако о профиле безопасности антикоагулянта может говорить его изученность не только у взрослого населения, но и у детей. В 2021г впервые в Российской Федерации было одобрено применение ПОАК, а именно ривароксабана, у детей на основе результатов исследования EINSTEIN-Junior (РКИ по применению ривароксабана для лечения острой венозной тромбоэмболии у детей в сравнении со стандартной терапией — гепарин/АВК/фондапаринукс) [14]. Данное РКИ подтвердило благоприятный профиль безопасности ривароксабана в педиатрической популяции: комбинированная частота больших и клинически значимых небольших кровотечений была сопоставимой с частотой таковых на стандартной терапии (первичная конечная точка безопасности), при этом частота больших кровотечений (вторичная конечная точка) на терапии ривароксабаном составила 0%, в то время как на терапии сравнения — 1%. Кроме того, чистая клиническая выгода при применении ривароксабана была больше на 70%, чем при применении стандартной терапии (ОР 0,3, 95% ДИ 0,08-0,93).

На сегодняшний день Ксарелто® — единственный ПОАК, продемонстрировавший благоприятный профиль безопасности в широкой популяции пациентов: от детей до пациентов старческого возраста [11, 12, 14].

Выбор ПОАК с учетом имеющейся доказательной базы

Риск кровотечений обусловлен не особенностями какого-либо ПОАК или его “повреждающим” действием, а характеристиками пациентов. Не было проведено прямых сравнений ПОАК, поэтому важно учитывать результаты исследования, которые были получены у популяции, максимально схожей по характеристикам с пациентами реальной клинической практики.

Модификация ФР кровотечений может позволить снизить риски развития геморрагических событий. В качестве примера можно привести данные исследования XANTUS [40]. Среди пациентов, у которых развились большие кровотечения, у 89% пациентов были ФР кровотечений. Это в очередной раз свидетельствует в пользу того, что кровотечения обусловлены скорее индивидуальным набором ФР у конкретного пациента, чем исключительной “виной” того или иного антикоагулянта. Применение антикоагулянтов или любой другой антитромботической терапии будет выполнять роль “стресс-теста” для организма, который “вскрывает” имеющиеся у пациента проблемы, реализующиеся геморрагическими осложнениями. Ярким примером являются результаты исследования COMPASS, в котором было показано повышение вероятности выявления онкологии у пациентов после кровотечения при применении антитромботической терапии, включая ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза/сут. или 5 мг 2 раза/сут. Например, частота выявления вновь диагностированного рака желудочно-кишечной локализации у пациентов после геморрагических осложнений составила 7,4%, а у пациентов без кровотечения всего 0,5% (ОР 20,6, 96% ДИ 15,2-27,8, р<0,0001), при любом кровотечении в мочеполовых путях и вновь диагностированного рака мочеполовой локализации результаты составили 15,8% и 0,8%, соответственно (ОР 32,5, 95% ДИ 24,7-42,91, р<0,0001) [39].

Стоит в этой связи отметить, что всего три модифицируемых ФР кровотечений: злоупотребление алкоголем, применение нестероидных противовоспалительных препаратов/ацетилсалициловой кислоты, неконтролируемая артериальная гипертензия — “ответственны” за большее количество геморрагических осложнений: риск больших кровотечений удваивается при наличии у пациента хотя бы одного из указанных ФР. Другими важными ФР кровотечений, в частности, желудочно-кишечных кровотечений, являются наличие сердечной недостаточности, ХБП, желудочно-кишечных кровотечений в анамнезе, инфицированность H. pylori. Соответственно, чем более коморбиден пациент, тем выше риск кровотечений независимо от принимаемого антикоагулянта, а значит важно искать причину и модифицировать ее, вместо поиска “самого безопасного” антикоагулянта [40][41].

В то же время риск кровотечений не может быть единственным фактором, определяющим выбор антикоагулянтной терапии. Необходимо помнить о том, что главная задача врача при ведении пациента с ФП — это эффективная защита от инсульта и системных эмболий. В европейских и российских рекомендациях говорится о том, что высокий балл по шкале HAS-BLED не должен влиять на тактику назначения антикоагулянтной терапии [1]. При приеме ПОАК по сравнению с варфарином больших и опасных для пациентов кровотечений как в РКИ, так в исследованиях реальной практики было немного. Кроме того, немаловажным является защита пациентов от коронарных рисков (основная причина смерти пациентов с ФП, уже защищенных от инсульта приемом оральных антикоагулянтов) и сохранение функции почек, т.к. предсказать, какое из событий произойдет раньше других, не представляется возможным. Ривароксабан на сегодняшний день имеет наиболее надежные и убедительные данные о защите пациента от этих событий у различных категорий пациентов [29][42-48].

Заключение

Таким образом, пациент с ФП сталкивается с большим числом рисков, и сложно предугадать, какой из них проявит себя первым. При выборе ПОАК необходимо помнить о важности обеспечить именно комплексную защиту. Ривароксабан при высоком профиле безопасности, доказанной даже у наиболее уязвимых групп пациентов, позволяет обеспечить комплексную защиту пациентов с ФП, благодаря снижению рисков не только инсульта и кровотечений, а также коронарных событий и ухудшения функции почек, помогая обеспечить высокую приверженность, без которой невозможно достичь позитивных результатов лечения. Важно отметить, что ривароксабан — единственный ПОАК, продемонстрировавший высокие показатели безопасности в широком возрастном диапазоне: от детей до пациентов старческого возраста. При этом пациенты с высоким геморрагическим риском с различными ФР (пациенты старческого возраста; пациенты с ХБП, в т.ч. продвинутых стадий и с анемией; с высоким средним баллом по шкале HAS-BLED) выигрывали в отношении показателей безопасности при лечении ривароксабаном по сравнению с варфарином. Кроме того, календарная упаковка и однократный режим дозирования могут позволить снизить вероятность ошибок или пропуска приема лекарственного препарата у различных групп пациентов, что наглядно дополняет преимущества назначения ривароксабана для пациентов с ФП перед другими прямыми пероральными антикоагулянтами и варфарином.

Отношения и деятельность. Публикация статьи поддержана АО “БАЙЕР” 01.2022 (PP-XAR-RU-0887-1).