Ремоделирование миокарда и фактор роста фибробластов у пациентов с резистентной артериальной гипертензией

Артериальная гипертензия (АГ) по-прежнему лидирует среди причин смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Особое место занимает резистентная АГ, при которой артериальное давление (АД) остается >140/90 мм рт.ст., несмотря на одновременный прием 3 антигипертензивных препаратов, включая блокатор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), антагонист кальциевых каналов и диуретик в максимально переносимых дозах [2].

Резистентная АГ ассоциируется с более выраженным поражением органов мишеней, в т.ч. гипертрофией миокарда левого желудочка (ГЛЖ) [3]. Согласно метаанализу 11 исследований с участием 3325 пациентов с резистентной АГ распространенность ГЛЖ варьирует от 55 до 75% [4], тогда как в популяции всех пациентов с АГ распространенность ГЛЖ колеблется от 36 до 41%, в общей популяции составляет ~15-20% [5]. Многократно продемонстрировано, что ГЛЖ является независимым предиктором сердечнососудистых осложнений (ССО) у лиц с АГ [6] и в популяции в целом [7]. В настоящее время основными причинами, приводящими к развитию и прогрессированию ГЛЖ у больных АГ, признаны плохой контроль АД, возраст, пол, ожирение, гиперактивация симпатической нервной системы и РААС, низкая физическая активность и сопутствующие заболевания сердца [8].

Помимо этого, продолжается поиск новых механизмов развития ГЛЖ с целью разработки современных терапевтических подходов, направленных на снижение кардиоваскулярной заболеваемости и смертности. В последние годы особое внимание привлекает фактор роста фибробластов-23 (FGF23) — фосфатурический белок, участвующий в регуляции минерального обмена, кальцификации сосудистой стенки и являющийся независимым фактором риска развития ССО. Уровень FGF23 возрастает по мере прогрессирования хронической болезни почек, достигая максимальных значений у лиц с терминальной почечной недостаточностью [9]. Менее выраженное увеличение концентрации FGF23 наблюдается с возрастом, даже у лиц с сохраненной или незначительно сниженной функциональной способностью почек [10]. Согласно экспериментальным данным FGF23 является прямым медиатором развития ГЛЖ не только в когорте больных с хронической болезнью почек [11], но и в общей популяции [10]. На модели гипертензивных крыс также продемонстрирована связь прогрессирования ГЛЖ с сывороточным уровнем FGF23 [12]. FGF23 вызывает патологическую гипертрофию изолированных кардиомиоцитов через связывание с рецептором FGFR4 и активацию сигнального пути кальциневрин-NFAT [13]. Помимо запуска программ прогипертрофических генов, FGF23 может индуцировать ГЛЖ через повышение экспрессии профибротических факторов и воспалительных цитокинов в кардиомиоцитах [14]. FGF23 способен влиять на экспрессию ангиотензинпревращающего фермента-2 в почках, тем самым повышать активность РААС [15]. При этом в большинстве опубликованных работ выраженность гипертрофии миокарда зависела от плазменной концентрации FGF23 [10-14]. Однако в ряде исследований степень ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) была связана с длительностью воздействия FGF23 на миокард независимо от его уровня [16]. Хорошо известно, что современная антигипертензивная терапия способна влиять на регресс ГЛЖ и снижение сердечнососудистых событий и смертности независимо от достижения целевого уровня АД, в т.ч. и у лиц с резистентной АГ [17].

Мы предположили, что в указанной когорте пациентов на ремоделирование миокарда, кроме общепризнанных факторов, таких как уровень АД, могут влиять и другие факторы, например, ответственные за кальцификацию и жесткость сосудов. В доступной литературе нет исследований, посвященных изучению связи ГЛЖ с FGF23 у лиц с резистентной АГ. В связи с этим целью нашей работы было изучение частоты и выраженности ГЛЖ и ее связи с фактором роста фибробластов у лиц с резистентной АГ в зависимости от эффективности антигипертензивной терапии.

Материал и методы

Выполнено открытое одномоментное сравнительное исследование на базе Ростовского государственного медицинского университета и МБУЗ КДЦ «Здоровье» г. Ростова-на-Дону в период с 2017 по 2021гг. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО РостГМУ. На этапе скрининга проведен ретроспективный анализ 4874 амбулаторных карт пациентов в возрасте от 18 до 70 лет с диагнозом «Эссенциальная (первичная) гипертензия», по результатам которого выявлена группа больных, нуждавшихся в приеме 3 и более антигипертензивных препаратов. Исключив пациентов с симптоматическими формами АГ, пациентов со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ), оцененной по формуле CKD-EPI, <60 мл/ мин/1,73 м? и уровнем микроальбуминурии (МАУ) >30 мг/сут., лиц с тяжелыми эндокринными нарушениями (сахарным диабетом, дисфункцией щитовидной железы, диспаратиреозом, дефицитом витамина Д), ишемической болезнью сердца, гемодинамически значимым атеросклеротическим поражением периферических артерий, хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса, нарушениями ритма, а также лиц с сопутствующей терапией, способной повлиять на уровень АД (оральные контрацептивы, симпатомиметики, нестероидные противовоспалительные средства) и уровень FGF23 (витамин Д, кальцимиметики, фосфатсвязывающие препараты), были отобраны 151 человек с вероятной резистентной АГ, которым далее в течение не <6 мес. проводилась оптимизация фармакотерапии. Приверженность к лечению оценивали с помощью краткого лекарственного опросника BMQ (Brief Medication Questionnaire) и мониторинга количества принятых таблеток. Контроль эффективности терапии проводился с помощью домашнего измерения АД. В итоге в исследование включены 92 пациента с диагнозом резистентной АГ, установленным на основании рекомендаций Российского кардиологического общества (2020) [2] — не достигшие целевого уровня АД, несмотря на одновременный прием 3 антигипертензивных средств разных классов, включая блокатор РААС, блокатор кальциевых каналов и диуретик в максимально переносимых дозах или достигшие целевого АД на фоне приема ?4 антигипертензивных препаратов.

Всем включенным в исследование пациентам определялось содержание в сыворотке крови креатинина с расчетом СКФ по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Desease Epidemiology Collaboration), калия, натрия, фосфора, кальция свободного и ионизированного, мочевой кислоты, глюкозы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, липидный спектр, а также уровень суточной МАУ. Сывороточный уровень FGF23 определяли иммуноферментным методом с помощью набора Human FGF-23 ELISA Kit. Диапазон измерения 0,1-20 пмоль/л, чувствительность 0,08 пмоль/л.

Выполнены суточное мониторирование АД (СМАД) с помощью системы Schiller BR-102 plus (Швеция) по общепринятой стандартной методике, эхокардиография (аппарат «Toshiba500», Япония) в 3 основных режимах. Диастолическую функцию ЛЖ определяли по параметрам трансмитрального кровотока: пиковой скорости раннего наполнения ЛЖ (пик Е), пиковой скорости позднего наполнения ЛЖ (пик А) и их соотношения. Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) определяли по формуле Американского эхокардиографического общества (ASE), индекс ММЛЖ (ИММЛЖ) как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела. ГЛЖ диагностировалась при ИММЛЖ >115 г/м? у мужчин и >95 г/м? у женщин [18]. Рассчитывали относительную толщину стенок (ОТС) ЛЖ как отношение суммы толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ к конечно-диастолическому размеру ЛЖ. Определяли тип геометрии ЛЖ по классификации A. Ganau (1992): нормальная геометрия ЛЖ при ИММЛЖ <125 г/м? и ОТС <0,42; концентрическое ремоделирование ЛЖ при ИММЛЖ <125 г/м? и ОТС >0,42; концентрическая ГЛЖ при ИММЛЖ >125 г/ м? и ОТС >0,42; эксцентрическая ГЛЖ при ИММЛЖ >125 г/м? и ОТС <0,42.

Статистический анализ. Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета статистических программ Statistica, v.12,0 (StatSoft, США). Исследование характера распределения изучаемых параметров выполнено с использованием критерия Колмогорова-Смирнова. Качественные переменные представлены в виде относительных частот объектов исследования (n, %). Количественные признаки представлены в виде медианы интерквартильного интервала, Ме [ 25%; 75%]. Для подтверждения статистической значимости применяли U-критерий Манна-Уитни при сравнении 2 независимых групп. Для оценки связи между рассматриваемыми признаками использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Статистически значимыми считались различия данных и корреляция между данными при р<0,05.

Результаты

По результатам СМАД больные разделены на группы: 1 — контролируемой (n=44) и 2 — неконтролируемой (n=48) резистентной АГ. Клинико-демографическая характеристика пациентов представлена в таблице 1. Группы были сопоставимы между собой по основным факторам сердечно-сосудистого риска. Оценка поражения органов мишеней (табл. 2) по степени снижения функциональной активности почек, ИММЛЖ и толщине комплекса интима-медиа также не обнаружила различий между группами.

При сопоставимой длительности АГ мы обнаружили более длительный анамнез регулярного приема антигипертензивной терапии в группе контролируемой резистентной АГ (7,0 [ 4,0; 8,0] лет в 1 группе и 5,0 [ 4,0; 7,0] лет во 2, р=0,034). На момент включения в исследование 100% участников получали комбинированную антигипертензивную терапию ингибиторами РААС, диуретиками, антагонистами кальциевых каналов и антагонистом альдостероновых рецепторов. Кроме того, 20,5% пациентов в 1 группе и 25% во 2 принимали ?-адреноблокаторы, 22,7% и 27,1% пациентов 1 и 2 групп, соответственно — агонист имидазолиновых рецепторов. Среднее количество лекарственных препаратов в 1 группе составило 4,4 [ 4,0; 4,6], во 2 — 4,4 [ 4,1; 4,6] (р=0,673). Таким образом, группы были сопоставимы по качественному и количественному составу терапии, что позволяет исключить непосредственное медикаментозное воздействие на изучаемые показатели.

Дизайн данного исследования предполагал разделение пациентов с резистентной АГ на группы в зависимости от достижения целевого уровня АД по результатам СМАД на фоне сопоставимой многокомпонентной терапии. В группе неконтролируемой резистентной АГ ожидаемо были выше основные параметры СМАД (табл. 3). Сопоставимы были частота сердечных сокращений и величина суточного индекса для диастолического АД [19-23].

Не было получено статистически значимой разницы между группами (табл. 4) по результатам общеклинического лабораторного исследования, в т.ч. по уровню СКФ, МАУ, мочевой кислоты, микроэлементов и липидограммы при том, что до включения в исследование ни один из пациентов не получал статинотерапию в течение 6 мес. В группе неконтролируемой резистентной АГ был значимо выше уровень FGF23 — 11,7 [ 8,5; 15,4] пмоль/мл vs 9,2 [ 7 ,1; 11,6] пмоль/мл в 1 группе (р=0,0036).

Результаты эхокардиографического исследования представлены в таблице 5. Средние значения конечно-диастолического размера, конечно-систолического размера, конечно-систолического объема, конечно-диастолического объема, фракции выброса были в пределах нормы и не отличались в обеих группах пациентов с резистентной АГ. Было обнаружено сопоставимое умеренное увеличение размеров левого предсердия и нарушение диастолической функции ЛЖ при исследовании трансмитрального кровотока независимо от доcтижения целевого уровня АД. Также в обеих исследуемых группах выявлено утолщение задней стенки ЛЖ и межжелудочковой перегородки. При этом наибольшие значения толщины межжелудочковой перегородки выявлены у пациентов 2 группы: 1,3 [ 1,2; 1,4] см vs 1,2 [ 1,1; 1,3] см в 1 группе (р=0,0043). Но более значимые отличия получены при расчете ОТС ЛЖ: в 1 группе ОТС ЛЖ составила 0,45 [ 0,43; 0,50], во 2 — 0,50 [ 0,48; 0,53], р<0,0001. При этом значения ММЛЖ и ИММЛЖ были сопоставимы.

При изучении показателей, отражающих тип геометрии ЛЖ (рис. 1), было обнаружено, что лидирующими паттернами в 1 и 2 группах были концентрическая ГЛЖ — у 18 пациентов 1 группы и 26 во 2 (р=0,044), реже эксцентрическая ГЛЖ. Таким образом, у большинства пациентов с резистентной АГ нами выявлено изменение формы ЛЖ от физиологической эллипсоидной к гемодинамически неблагоприятной сферической, утолщение стенок ЛЖ с закономерным повышением массы миокарда и формированием преимущественно гипертрофических вариантов ремоделирования ЛЖ, статистически значимо чаще приобретающих форму концентрической ГЛЖ при недостижении целевого уровня АД.

Для оценки связи между изучаемыми параметрами мы провели корреляционный анализ, который обнаружил положительную связь пульсового АД (ПАД) с длительностью АГ (r=48, р=0,02) и уровнем FGF23 (r=0,62, p=0,004). ИММЛЖ был положительно связан с индексом времени для диастолического АД (r=51, р=0,02). Также обнаружена положительная связь ОТС ЛЖ с величиной ПАД (r=0,64, р=0,02) и отрицательная с длительностью регулярной антигипертензивной терапии (r=47, р=0,04). Но наиболее сильная связь была обнаружена между ОТС ЛЖ и уровнем FGF23 (r=0,75, p=0,005).

Обсуждение

Риск развития ГЛЖ у пациентов с резистентной АГ существенно выше, чем в общей популяции больных АГ (отношение шансов 2,1, доверительный интервал 1,2-3,6) [24]. Как известно, ГЛЖ является модифицируемым фактором риска, а снижение ММЛЖ, помимо снижения АД, является одним из существенных критериев эффективности антигипертензивной терапии. Известно, что интенсивное снижение АД сопровождается более выраженной регрессией ГЛЖ [25]. В настоящем исследовании у пациентов с резистентной АГ были повышены значения ММЛЖ и ИММЛЖ независимо от достижения целевого уровня АД. Данное наблюдение может объясняться тем фактом, что длительный прием антигипертензивных препаратов из группы блокаторов РААС и антагонистов кальциевых каналов приводит к регрессии ГЛЖ, независимо от достижения целевого уровня АД [17]. При этом мы обнаружили у пациентов с неконтролируемой резистентной АГ статистически значимо большие значения ОТС и более частое развитие концентрического варианта ГЛЖ.

Также мы выявили у пациентов с неконтролируемой резистентной АГ более высокие значения ПАД. Данное наблюдение согласуется с результатами когортного исследования Swedish Primary Care Cardiovascular Database (SPCCD) [26], в котором у пациентов с неконтролируемой резистентной АГ чаще обнаруживался паттерн изолированной систолической гипертензии (ИСАГ). Известно, что ИСАГ в настоящее время рассматривается как основной фактор риска развития ССО у лиц пожилого возраста. Результаты многочисленных исследований продемонстрировали, что развитие ГЛЖ и ремоделирования ЛЖ при ИСАГ связано не только с уровнем систолического АД, а также величиной ПАД и связанной с ним жесткостью сосудистой стенки, что в настоящем исследовании подтверждается наличием связи между ОТС ЛЖ и ПАД.

Как было уже упомянуто, фактор роста фибробластов FGF23 является прямым медиатором развития ГЛЖ [10-12]. Выявлено, что у пациентов с резистентной АГ ММЛЖ и ИММЛЖ были статистически значимо больше при более высоком уровне FGF23 [17]. В данном исследовании уровень FGF23 был выше у пациентов с неконтролируемой резистентной АГ, но связи с ММЛЖ мы не обнаружили. При этом FGF23 был связан с величиной ПАД по данным СМАД и ОТС ЛЖ. Выявленные взаимосвязи могут объясняться тем, что FGF23 является одним из гуморальных регуляторов кальциноза сосудистой стенки [9]. При АГ уровень FGF23 коррелирует с кальцификацией аорты, которая, как известно, вносит существенный вклад в прогрессирование сосудистой жесткости, увеличение постнагрузки на миокард и развитие ГЛЖ [24]. Повышенная сосудистая жесткость является сильным независимым предиктором развития всех вариантов ССО у всех категорий больных с сердечно-сосудистой патологией, а наиболее выраженные изменения сосудистой стенки выявлены у больных с резистентными формами АГ даже при достижении целевого АД на фоне антигипертензивной терапии [24].

Ограничения исследования. Данное одномоментное одноцентровое исследование выполнено в отобранной когорте пациентов с резистентной АГ без ассоциированных клинических состояний и клинически значимой сопутствующей патологии, получавших тщательно подобранную антигипертензивную терапию и регулярно наблюдавшихся специалистами. В связи с этим выявленные нами особенности ремоделирования миокарда и связь их с уровнем FGF23 не могут отражать структурно-геометрические изменения миокарда в общей популяции пациентов с резистентной АГ. Для оценки изучаемых параметров у пациентов с резистентной АГ требуется проведение крупных многоцентровых исследований.

Заключение

Для пациентов с неконтролируемой резистентной АГ более характерно повышение ПАД и ремоделирование миокарда по типу концентрической гипертрофии. FGF23 статистически значимо выше при неконтролируемой резистентной АГ и положительно связан с величиной ПАД и ОТС. Хотя эти результаты должны быть подтверждены в более крупном проспективном исследовании, эти данные позволяют предположить, что FGF23 может играть важную роль в ремоделировании миокарда ЛЖ у пациентов с резистентной АГ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.