Ретроспективный анализ исходов у пациентов с инфарктом миокарда при позднем поступлении в ЧКВ-центр

Восстановление тока крови по инфаркт-связанной артерии (ИСА) в ранние сроки развития инфаркта миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST (ИМпST) является основой лечения пациентов данного профиля. Именно поэтому подавляющее большинство больных сразу после верификации диагноза ИМпST (независимо от возраста или половой принадлежности) должны рассматриваться как кандидаты на проведение реперфузионной терапии. В настоящее время данный вид лечения предусматривает использование двух стратегий: первичного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) и фармакоинвазивного подхода [1].

Существуют четкие показания для проведения первичного ЧКВ и тромболизиса у пациентов данного профиля, поступивших менее чем через 12 ч от начала симптомов ишемии. Так, в клинических рекомендациях Министерства Здравоохранения Российской Федерации (МЗ РФ) «Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы» уровень достоверности доказательств (УДД) и уровень убедительности рекомендаций (УУР) достигают наивысших значений — УУР А и УДД 1 [1]. В аналогичном документе Европейского общества кардиологов (ЕОК) класс рекомендаций и уровень достоверности для данной тактики лечения также соответствуют максимальным — IA [2]. Кроме того, первичное ЧКВ показано больным с ИМпST с длительностью симптомов >12 ч и признаками продолжающейся ишемии, с клинической картиной сердечной недостаточности (СН), при наличии признаков шока или жизнеугрожающих нарушений ритма (Минздрав России — УУР А; УДД 2; ЕОК — IA) [1][2].

К настоящему моменту отсутствует единое мнение о преимуществах ЧКВ, выполненного у пациентов с ИМпST через 12 ч от начала симптомов при отсутствии доказательств продолжающейся ишемии (Минздрав России — УУР А, УУД 2; ЕОК — IIA) [1][2]. Однако определенное число больных с ИМпST обращается за медицинской помощью достаточно поздно — например, в странах с переходной экономикой и развивающихся странах количество таких больных достигает 20% [3]. Соответственно, это влияет и на выбор стратегии их ведения и напрямую связано с отсутствием реперфузии у больных [4].

К настоящему времени опубликованы данные регистров, доказывающих, что отсроченная реваскуляризация (>12 ч от начала симптомов), выполненная у пациентов с ИМпST, приводит к улучшению их выживаемости как в госпитальном периоде, так и в отдаленном [5-7].

Kim C и Braunwald E [8] предложили гипотезу «открытой артерии», в соответствии с которой даже достаточно позднее возобновление кровотока по ИСА способствует уменьшению выраженности постинфарктного ремоделирования миокарда. На наш взгляд, именно этой гипотезой можно объяснить улучшение прогноза жизни у пациентов, которым было выполнено ЧКВ.

Учитывая противоречивые данные о целесообразности выполнения хирургической реперфузии у больных с ИМпST, поступивших в период 12-48 ч после начала симптомов ишемии миокарда, нами был проведен ретроспективный анализ исходов у пациентов данного профиля с использованием материалов Самарского регионального регистра по острому коронарному синдрому. В анализ были включены больные, госпитализированные в Самарский областной клинический кардиологический диспансер (СОККД) им. В. П. Полякова в период с 2013 по 2017гг. Мы провели оценку краткосрочных и долгосрочных (в течение 4 лет) исходов у больных данного профиля в зависимости от тактики ведения.

Цель исследования: определить влияние инвазивной стратегии лечения на ближайшие и отдаленные исходы у пациентов с ИМпST при позднем поступлении в ЧКВ центр (12-48 ч от начала симптомов), в сравнении с консервативной тактикой ведения.

Материал и методы

В течение 2013-2017гг в СОККД им. В. П. Полякова госпитализировано 6368 пациентов с ИМ, из них с ИМпST — 4333. Нами были отобраны больные, поступившие в период 12-48 ч от начала симптомов ишемии миокарда, всего — 746 человек. Далее эти пациенты были оценены на наличие у них критериев исключения, к которым относили: 1) наличие показаний к выполнению первичного ЧКВ (гемодинамическая нестабильность, угрожающие жизни аритмии, признаки продолжающейся ишемией); 2) невозможность проведения ЧКВ; 3) введение тромболитического препарата; 4) возраст ?75 лет; 5) прием пероральных антикоагулянтов; 6) тяжелая сопутствующая патология (анемия средней и тяжелой степени тяжести (гемоглобин <90 г/л), злокачественные новообразования, тяжелая тромбоцитопения (<75?10⁹/л) или тяжелые нарушения свертывания крови в анамнезе, почечная недостаточность со скоростью клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м² (CKD-EPI), расслоение аорты). Критерием исключения из анализа стало также использование в составе двойной антитромбоцитарной терапии тикагрелора или прасугрела для нивелирования дополнительных преимуществ по исходам, полученных у пациентов, принимавших данные блокаторы P2Y₁₂, в рандомизированных контролируемых исследованиях PLATO и TRITON-TIMI38 [9][10].

В итоге популяция исследования достигла 154 человек, что составило 2,4% от общего числа пациентов с ИМпST, поступивших в СОККД им. В. П. Полякова за период включения (2013-2017гг). Из них мужчин — 114 (74%), женщин — 40 (26%). Средний возраст больных достигал 57,2±9,2 года. Диагноз ИМпST был поставлен на основании рекомендаций, действующих на момент поступления в стационар. Все пациенты, включенные в исследование, получали оптимальную медикаментозную терапию (ОМТ) [11][12]. При госпитализации больные подписали стандартную форму информированного добровольного согласия на медицинское вмешательство и обработку персональных данных. Проведение данного исследования было одобрено Локальным этическим комитетом.

В зависимости от выбранной тактики ведения пациенты были разделены на две группы: инвазивного (I) или консервативного (II) лечения. Больным I группы, помимо ОМТ, проводили коронарную ангиографию с выполнением реваскуляризации ИСА (n=113; 73,4%). Группа II получала только ОМТ, и ЧКВ им не выполнялось (n=41; 26,6%). Нами была предпринята попытка анализа причин, вследствие которых больные велись консервативно. 8,1% пациентов подписали отказ от коронарографии, 32,4% данной группы было рекомендовано проведение коронарографии в плановом порядке, еще 40,5% — выполнение нагрузочного тестирования через 3-6 мес. с последующей консультацией кардиолога для определения тактики дальнейшего ведения. В 19% случаев явную причину выбора консервативной тактики ведения нам установить не удалось. На наш взгляд, ЧКВ не проводилось именно из-за факта времени, т.е. позднего поступления пациентов.

Дизайн исследования представлен на рисунке 1. Из данных, представленных в таблице 1, следует, что группы консервативного или инвазивного лечения были сопоставимы между собой по базовым статистическим параметрам.

В исследовании оценивались два временных периода: госпитальный и отдаленный (в течение 4 лет от индексной госпитализации). По итогам госпитального периода в качестве первичной конечной точки мы рассматривали кардиоваскулярную смерть; в состав вторичной комбинированной конечной точки входили: рецидив ИМ, жизнеугрожающие нарушения ритма, острое кровотечение, возникшие в течение индексной госпитализации, III-IV функциональный класс СН по NYHA при выписке. По итогам долгосрочного наблюдения в качестве первичной конечной точки рассматривалась кардиоваскулярная смерть. Учитывая ретроспективный дизайн данного исследования, достоверно установить частоту возникновения вторичных конечных точек не представлялось возможным, вследствие чего они были из данного этапа анализа исключены.

Материалы исследования были подвергнуты статистической обработке с использованием методов параметрического и непараметрического анализа. Накопление, корректировка, систематизация исходной информации осуществлялись в электронных таблицах Microsoft Office Excel 2019. Статистический анализ проводился с использованием программы IBM SPSS Statistics v.26 (разработчик — IBM Corporation) и программы MedCalc (разработчик — MedCalcSoftware Ltd).

Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Колмогорова-Смирнова, а также показателей асимметрии и эксцесса. Совокупности количественных показателей, распределение которых отличалось от нормального, описывались при помощи значений медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей [Q1-Q3]. Номинальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей.

Для сравнения независимых совокупностей в случаях отсутствия признаков нормального распределения данных использовался U-критерий Манна-Уитни.

Сравнение номинальных данных проводилось при помощи критерия ?² Пирсона. В случае анализа четырехпольных таблиц при ожидаемом явлении хотя бы в одной ячейке менее 10, нами рассчитывался критерий ?² с поправкой Йейтса.

В качестве количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей использовался показатель отношения шансов (ОШ), определяемый как отношение вероятности наступления события в группе, подвергнутой воздействию фактора, к вероятности наступления события в контрольной группе. С целью проецирования полученных значений ОШ на генеральную совокупность нами рассчитывались границы 95% доверительного интервала (ДИ). Если нулевые значения вызывали проблемы с вычислением, ко всем ячейкам добавляли 0,5. Исходя из полученных данных, значимость взаимосвязи исхода и фактора считалась доказанной в случае нахождения ДИ за пределами границы отсутствия эффекта, принимаемой за 1.

Оценка функции выживаемости пациентов проводилась по методу Каплана-Майера, а оценка значимости различий выживаемости между группами — с помощью логарифмического рангового критерия Мантеля-Кокса.

Результаты

При сравнении частоты наступления кардиоваскулярной смерти в зависимости от выбранной тактики лечения установлено, что шанс наступления летального исхода от сердечно-сосудистых причин у пациентов консервативной группы увеличивался в 20,64 раза (95% ДИ: 1,04-408,61), p=0,018 за госпитальный период исследования.

Кроме того, в выделенных группах анализировалась частота комбинированной вторичной конечной точки в период госпитализации. Данный показатель был статистически значимо выше в группе консервативного лечения — 10 (24,4%) в сравнении с I группой инвазивного лечения — 9 (7,96%) (ОШ 3,73; 95% ДИ: 1,39-9,99), p=0,006. Данные, полученные при сравнении частоты наступления различных исходов в течение индексной госпитализации, представлены в таблице 2. В ходе исследования выяснилось, что больным в группе ОМТ чаще назначалось дополнительное медикаментозное лечение (нитраты и диуретики) — 18 (43,9%) и 27 (23,9%), соответственно (ОШ 2,49; 95% ДИ: 1,17-5,29), p=0,018, что косвенно указывает на развитие у пациентов данной группы стенокардии и СН.

Проведенный с помощью метода Каплана-Майера анализ показал, что медианы срока наступления летального исхода составили: в консервативной группе — 76,5 мес. (95% ДИ: 67,6-85 мес.), в инвазивной группе — 92,1 мес. (95% ДИ: 88,9-95,3 мес.), p=0,014 (рис. 2).

Обсуждение

Актуальность данной работы обусловлена отсутствием полной ясности в отношении тактики ведения пациентов с ИМпST, поступивших в период 12-48 ч после начала симптомов ишемии миокарда. Известно, что больные данного профиля имеют неблагоприятный прогноз жизни по сравнению с пациентами, поступившими в более ранние сроки от момента появления симптомов ИМ [13].

К настоящему времени количество исследований на данную тему невелико, при этом полученные результаты противоречивы. Так, в исследовании BRAVE-2 (2005) авторы пришли к выводу, что выполнение ЧКВ в поздние сроки (12-48 ч от начала симптомов ишемии) увеличивает объем жизнеспособного миокарда, улучшает долгосрочные исходы, снижая частоту возникновения сердечно-сосудистых осложнений и летальных случаев. Первичной конечной точкой на первом этапе исследования рассматривался финальный размер ИМ, измеренный с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с технецием 99m через 5-10 дней после рандомизации. Согласно результатам, финальный размер ИМ достоверно был меньше у пациентов в хирургической группе по сравнению с группой ОМТ — 8,0% (2,0-15,8) и 12% (3,2-25,0) размера левого желудочка; р=0,004. Индекс сохраненного миокарда был равен в инвазивной группе 0,44 (0,13-0,8) и 0,23 в консервативной группе (0,0-0,5); p<0,001. В отдаленном периоде исследования BRAVE-2 (в течение 4 лет) оценивали частоту развития смерти от сердечно-сосудистых причин. В инвазивной группе пациентов, смерть наступила у 20 больных (11,1%; 95% ДИ: 7,3-16,7), а в группе ОМТ — у 34 пациентов (18,9%; 95% ДИ: 13,9-25,4) (скорректированное отношение рисков (ОР) 0,55; 95% ДИ: 0,31-0,97); p=0,04 [5][14].

Влияние реперфузии на выживаемость в течение 12 мес. у пациентов с ИМпST, поступивших в период 12-24 ч от начала симптомов ишемии миокарда, изучалось в Польском регистре острых коронарных синдромов с июня 2005г по август 2006г. В целом в анализ было включено 2036 пациентов. Результаты исследования показали, что смертность пациентов с инвазивной тактикой лечения через 12 мес. была ниже, чем у пациентов с консервативным подходом (9,3% vs 17,9%, р<0,0001) [15].

В метаанализе Hai-TaoYang, et al. (2019) были рассмотрены результаты 18 исследований, которые по дизайну были как рандомизированными контролируемыми, так и обсервационными и когортными. Все исследования оценивали исходы у пациентов с ИМ в зависимости от тактики ведения — только ОМТ или ее комбинация с поздней реперфузией (>12 ч). Результаты показали, что реваскуляризация, проведенная в отдаленные сроки, ассоциировалась со снижением смерти от всех причин (ОР 0,60; 95% ДИ: 0,44-0,83), р=0,002; основных сердечно-сосудистых исходов (ОР 0,67; 95% ДИ: 0,50-0,89), р<0,001 и СН (ОР 0,76; 95% ДИ: 0,60-0,97), р=0,03, в сравнении с группой ОМТ. Кроме того, в группе инвазивного лечения наблюдалась тенденция к уменьшению частоты рецидивирования ИМ (ОР 0,70; 95% ДИ: 0,47-1,05), р=0,08. Однако ЧКВ, проведенное в поздние сроки, значимо улучшало прогнозы, если выполнялось через 12-48 ч, а проведение реваскуляризации в период 2-60 сут. от начала симптомов ишемии положительного влияния не оказывало [16]. Ограничением данного метаанализа являлось включение пациентов с ИМ без подъема сегмента ST, что могло оказывать влияние на конечные исходы, т.к. такие пациенты, в сравнении с больными с ИМпST, исходно имеют более благоприятный прогноз [17].

В ретроспективном анализе, проведенном нашими соотечественниками, авторы приходят к результатам, что ЧКВ, выполненное пациентам с ИМпST, поступившим позднее 12 ч от начала симптомов, может улучшить отдаленный прогноз. В этой работе анализированы данные 178 пациентов, госпитализированных с ИМпST позднее 12 ч от начала ангинозного приступа, в период 2008-2009гг. Среднее время от начала появления симптомов составило 96,6 ч. У 83 пациентов было выполнено ЧКВ со стентированием коронарных артерий, — эти больные составили группу инвазивного лечения. 95 пациентов получали только консервативную терапию. По данным проведенной коронарографии у 51 пациента имела место исходная окклюзия ИСА, и у 32 пациентов был исходный стеноз ИСА. В течение трех лет наблюдения смертность составила 13,2% в группе хирургического лечения и 35% — в группе консервативной терапии (ОР 0,23; 95% ДИ: 0,10-0,53), p=0,0004. Причем выживаемость оказалась достоверно выше у реваскуляризированных пациентов, как с окклюзированной, так и со стенозированной ИСА, по сравнению с группой консервативной терапии [18].

Важность фактора времени при выполнении даже позднего ЧКВ была подтверждена и в исследовании OAT (2006), которое не выявило преимуществ по исходам в инвазивной группе при проведении ЧКВ в течение 3-28 дней от начала симптомов ишемии миокарда. Первичная конечная точка исследования — совокупность смерти, ИМ, госпитализации по поводу СН IV класса по NYHA. За 4 года частота первичной конечной точки была 17,2% в группе ЧКВ vs 15,6% в группе ОМТ (ОР 1,16; 95% ДИ: 0,92-1,45), p=0,2 [19].

В 2022г были опубликованы данные ретроспективного регистра, показавшего неоднозначные результаты. Авторы проанализировали истории болезни 274 пациентов с ИМпST, поступивших в стационар через ?12-48 ч после начала симптомов ишемии миокарда, без признаков продолжающейся ишемии, в период с октября 2010г по декабрь 2019г. Доля мужчин составила 67,5%, средний возраст больных достигал 68±13 лет. Пациенты были разделены на две группы в зависимости от тактики ведения (первичное ЧКВ или консервативный подход). Статистическая обработка полученных данных выявила тенденцию к снижению частоты возникновения тяжелых клинических исходов, таких как повторный ИМ (0 vs 0,4%, р=1,0), механические осложнения (0 vs 2,2%; р=1,0), устойчивая желудочковая тахикардия (0 vs 0,9%, р=1,0) и госпитальная смерть (0 vs 4,4%, р=0,37) в группе первичного ЧКВ, в отличие от пациентов с консервативным ведением. Однако ни одно из различий не достигло статистической значимости [20].

В нашем исследовании мы пришли к выводу, что хирургическая стратегия улучшает выживаемость у больных с ИМпST, поступивших через 12-48 ч от начала симптомов ишемии, как в индексную госпитализацию, так и в долгосрочный период. Эти результаты согласуются с выводами целого ряда работ, описанных выше [5][14-16][18], вместе с тем впервые в нашей работе показано, что в группе консервативного ведения пациентам чаще требовалось назначение таких препаратов, как нитраты и диуретики. Дополнительная терапия требовалась вследствие сохранения морфологического субстрата — атеросклеротической бляшки в коронарной артерии, а также прогрессирования СН.

Патофизиологическим обоснованием целесообразности вмешательства в период 12-48 ч может быть тот факт, что после 12 ч от начала симптомов ишемии миокарда в бассейне ИСА может сохраняться жизнеспособный миокард. Соответственно, даже позднее восстановление кровотока по ИСА, выходящее за пределы стандартного срока для спасения миокарда от некроза, положительно влияет на «гибернирующие» кардиомиоциты [8]. Реперфузия, проведенная в поздние сроки после перенесенного ИМ, способствует ускорению процесса восстановления тканей вследствие увеличения популяции инфильтрирующих клеток, которые играют значительную роль в лизисе некротизированного миокарда и синтезе коллагена. Реваскуляризация миокарда в зоне ИМ содействует пролиферации кардиомиоцитов и защищает от апоптоза [21]. Коллатеральное кровообращение еще один фактор, сохраняющий коронарный кровоток, необходимый для поддержания жизнеспособности миокарда после возникновения коронарной окклюзии. Благодаря этому левый желудочек при поздней механической реперфузии имеет возможность функционального восстановления [22].

В нашей работе показано, что инвазивная тактика у пациентов с ИМпST при позднем поступлении улучшает госпитальные исходы, а также положительно влияет на отдаленный прогноз жизни. В настоящее время наблюдение за пациентами продолжается.

Ограничения исследования. Ограничениями данного исследования являются ретроспективный дизайн и участие пациентов из одного медицинского центра.

Заключение

Таким образом, к настоящему моменту отсутствует единое мнение о временном периоде, на протяжении которого выполнение ЧКВ благоприятно влияет на прогноз пациентов с ИМпST при их позднем поступлении в ЧКВ центр (>12 ч с момента начала заболевания). Клинические исследования и метаанализы, опубликованные к настоящему времени, показали противоречивые результаты в отношении прогноза пациентов с ИМпST, перенесших ЧКВ в поздние сроки. По результатам ретроспективного анализа, проведенного нами, было выявлено статистически значимое увеличение выживаемости в группе инвазивного лечения, как в течение периода госпитализации, так и в отдаленном периоде. Также наблюдалась тенденция к снижению частоты возникновения осложнений ИМ в индексную госпитализацию. Кроме того, пациентам консервативной группы при выписке чаще назначались дополнительные препараты, необходимые для купирования и коррекции СН и приступов стенокардии, что, скорее всего, указывает на наличие субстрата для развития данных патологий у больных, которым не было проведено ЧКВ. Для окончательного определения влияния отсроченного ЧКВ на исходы пациентов и определения временного периода, в течение которого инвазивное лечение статистически значимо повышает выживаемость у данного профиля больных, целесообразным является выполнение клинического исследования с проспективным дизайном и процедурой рандомизации в момент поступления пациентов в стационар.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.