Статьи

Перечень материалов, опубликованных в Российском кардиологическом журнале. Образование в 2023 году

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ Дрень Е. В., Ляпина И. Н., Ганюков В. И., Иванова А. В., Стасев А. Н., Барбараш О. Л., Барбараш Л. С.ОСОБЕННОСТИ ДЛИТЕЛЬНОГО ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТКИ РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА НА ...

0
161

Детерминанты прогноза и тактика ведения пациентов с легочной гипертензией, ассоциированной с патологией левых камер сердца: систематический обзор

Более частой причиной повышения давления в малом круге кровообращения является развитие посткапиллярной легочной гипертензии (ЛГ) на фоне патологии левых отделов сердца в основном приобретенного характера, что составляет >80% от всех этиологических факторов возникновения ЛГ [1-3].

Согласно национальным рекомендациям и рекомендациям Евразийской ассоциации кардиологов гемодинамически ЛГ на фоне патологии левых отделов сердца представлена следующими характеристиками: значением среднего давления в легочной артерии (ЛА) ?25 мм рт.ст. и давления заклинивания ЛА (ДЗЛА) ?15 мм рт.ст. согласно данным катетеризации правых отделов сердца (КПОС) [1][2]. При этом в обновленных рекомендациях Европейского общества кардиологов (ЕОК) и Европейского респираторного общества (ЕРО), вышедших в августе 2022г, снижено пороговое значение среднего давления в ЛА (срДЛА), как одного из гемодинамических критериев ЛГ, с 25 мм рт.ст. до уровня срДЛА >20 мм рт.ст. [3].

Точно определить распространенность ЛГ в популяции не представляется возможным. По некоторым данным частота встречаемости ЛГ в мире составляет 1% населения и среди лиц старше 65 лет возрастает до 10% [4].

По данным трансторакальной эхокардиографии (ЭхоКГ) у 60% пациентов с систолической и у 83% пациентов с диастолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) наблюдаются признаки ЛГ с уровнем расчетного систолического давления в ЛА (РСДЛА) >35 мм рт.ст. [5]. Распространенность ЛГ среди пациентов с сердечной недостаточностью (СН) и сниженной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ (СНнФВ) варьирует в пределах 40-75%, в то время как среди пациентов с СН и сохраненной ФВ ЛЖ (СНсФВ) в пределах 36-83% пациентов [6].

Существует два гемодинамических варианта ЛГ на фоне патологии левых отделов сердца, которые представлены в виде изолированной посткапиллярной ЛГ (легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) ?3 единиц Вуда (Ед Вуда) и диастолический градиент давления (ДГД) <7 мм рт.ст. [1][2], согласно обновленным рекомендациям ЕОК/ЕРО — ЛСС ?2 Ед Вуда [3]) и смешанной пост-/прекапиллярной ЛГ (ЛСС >3 Ед Вуда и ДГД ?7 мм рт.ст. [1][2], согласно обновленным рекомендациям ЕОК/ЕРО — ЛСС >2 Ед Вуда).

Идентификация смешанного варианта ЛГ при учете критерия ДГД ?7 мм рт.ст. наблюдается у 22,6% пациентов с СНсФВ и у 18,8% лиц с СНнФВ [7].

При смешанной пост-/прекапиллярной ЛГ хроническое повышение давления в левом предсердии у пациентов с патологией левых отделов сердца индуцирует более выраженное ремоделирование легочного сосудистого русла с повышением ЛСС и последующим развитием дисфункции правого желудочка (ПЖ), что практически не характерно для изолированной посткапиллярной ЛГ [8][9]. Именно поэтому для пациентов с комбинированным пост-/прекапиллярным компонентом ЛГ свойственно более выраженное нарушение толерантности к физическим нагрузкам и наличие фенотипа ЛГ, схожего с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) [10][11].

Присутствие и идентификация прекапиллярного компонента дополнительно к посткапиллярной ЛГ имеет решающее значение, поскольку это может влиять на прогноз и принципы лечения пациентов [9][12-14].

Целью данного обзора является изучение основных маркеров прогноза летальности, ухудшения течения СН и повторных госпитализаций у пациентов с ЛГ на фоне заболеваний левых отделов сердца, а также роли специфической терапии в лечении данной когорты пациентов.

Методологические подходы

Алгоритм поиска информации был разработан в соответствии с требованиями и положениями отчетности для систематических обзоров (PRISMA) в базе данных PubMed (132 статьи) и включал поиск исследований с использованием поисковых запросов, ключевых слов (в т.ч. используя медицинские предметные заголовки — MeSH) и логических операторов. Согласно поставленной цели поиска, тезисы докладов, протоколы заседаний, книги, клинические случаи и серии случаев не использовались. Английский язык был установлен в качестве языкового ограничения. Два автора независимо друг от друга изучили заголовки и аннотации публикаций на соответствие критериям включения, возникшие разногласия решали путем переговоров или с привлечением третьего автора. Первостепенно фильтр исследований проводился с помощью проверки заголовков и/или аннотаций, исключения обзоров, дублирующихся публикаций, описанных клинических случаев. Вторым этапом проводился отбор исследований после прочтения полнотекстовой рукописи. Исследования считались приемлемыми, если в них были представлены: 1) выборки взрослых пациентов с ЛГ на фоне патологии левых отделов сердца (с посткапиллярной ЛГ или смешанной пост-/прекапиллярной ЛГ) с описанием клинико-инструментальных характеристик пациентов, данных о прогнозе и исходах заболевания; 2) исследования, демонстрирующие динамику состояния пациентов с ЛГ группы 2 на фоне применяемых методов интервенционного или ЛАГ-специфического лечения (неоднократный прием препарата).

Ключевые слова в базе данных PubMed: ((pulmonary hypertension) and (left heart disease)) or (pulmonary hypertension, associated with left heart disease) or (postcapillary pulmonary hypertension) or (combined precapillary and postcapillary pulmonary hypertension) or ((heart failure preserved/reduced ejection fraction) and (pulmonary hypertension)).

Последний поиск осуществлялся 28 сентября 2022г.

Критерии включения/исключения. В систематический обзор включены только те исследования, в которых присутствовало полноценное описание результатов клинико-инструментальных методов исследования, динамики и исходов течения заболевания; в обзор не включались исследования, посвященные изучению эффекта ЛАГ-специфической терапии изолированно у пациентов с приобретенным пороком сердца до/после его хирургической коррекции. Также были исключены исследования на животных, обзоры, клинические случаи и серии случаев. Следует подчеркнуть, что количество включенных в исследования пациентов и установленный диагноз ЛГ неинвазивным методом исследования (т.е. с помощью ЭхоКГ) не являлись определяющими факторами отбора.

При первичном отборе с использованием вышеописанных поисковых запросов было получено 132 публикации (PubMed) (рис. 1).

Рис. 1. Алгоритм отбора публикаций для систематического обзора.
Сокращение: ЛГ — легочная гипертензия.

Для каждого исследования, посвященного изучению безопасности и эффективности применения интервенционных методов/ЛАГ-специфической терапии, для лечения пациентов с ЛГ на фоне патологии левых отделов сердца, регистрировались следующие данные: первый автор и/или название исследования, исследуемая популяция, количество включенных пациентов, возраст, пол, тип патологии левых камер сердца и величина ФВ ЛЖ, характеристики ЛГ и метод ее определения, интервенционный метод/препарат и длительность терапии, конечные точки, достижение конечных точек исследования. Любые разногласия разрешались путем обсуждения.

Всего после удаления повторяющихся статей, обзоров, клинических случаев, осталось 31 исследование, посвященное интервенционному и/или медикаментозному лечению пациентов с ЛГ на фоне патологии левых отделов сердца. Два независимых исследователя просмотрели полнотекстовые варианты оставшихся публикаций, после коллегиального обсуждения и привлечения третьего эксперта проведен анализ 16 статей, вошедших в данный систематический обзор. После отбора также проведен анализ 12 оригинальных исследований, посвященных изучению маркеров прогноза пациентов с патологией левых отделов сердца и ЛГ (рис. 1).

Детерминанты прогноза пациентов при ЛГ на фоне заболеваний левых отделов сердца

Основные маркеры прогноза пациентов с ЛГ на фоне патологии левых отделов сердца представлены на рисунке 2.

Рис. 2. Маркеры прогноза пациентов с ЛГ на фоне заболеваний левых отделов сердца.
Сокращения: БСЖК — белок, связывающий жирные кислоты, ДГД — диастолический градиент давления, ДИ — доверительный интервал, Ед Вуда — единицы Вуда, КПНТ — кардиопульмональное нагрузочное тестирование, КПОС — катетеризация правых отделов сердца, ЛАГ — легочная артериальная гипертензия, ЛГ — легочная гипертензия, ЛСС — легочное сосудистое сопротивление, ОШ — отношение шансов, ПЖ — правый желудочек, РСДЛА — расчетное давление в легочной артерии, СН — сердечная недостаточность, СНсФВ — сердечная недостаточность с сохранной фракцией выброса левого желудочка, ЭхоКГ — эхокардиография, DLCO — диффузионная способность легких по моноксиду углерода, FAC ПЖ — фракционное изменение площади правого желудочка, GDF-15 — фактор дифференцировки роста-15, sLR11 — растворимый рецептор липопротеина низкой плотности с 11 лиганд-связывающими повторами, sST2 — стимулирующий фактор роста, экспрессируемый геном 2, suPAR — растворимый рецептор активатора плазминогена урокиназы, PETCO2 — парциальное давление углекислого газа в конце выдоха, TAPSE — систолическая экскурсия кольца трикуспидального клапана, VE/VCO2 slope — вентиляционный эквивалент по углекислому газу, VO2peak — пиковое потребление кислорода.

Функция ПЖ как предиктор прогноза (по данным трансторакальной ЭхоКГ)

Функция ПЖ — одна из основных детерминант статуса и прогноза пациентов с ЛГ.

В течение медианы (Me) 2 лет уровень выживаемости пациентов с СНсФВ и наличием дисфункции ПЖ составляет 56% при сравнении с пациентами без нарушений функции ПЖ (93%) [15]. Продемонстрировано, что наличие дисфункции ПЖ при СНсФВ более характерно для пациентов мужского пола, с сопутствующей фибрилляцией предсердий, почечной дисфункцией и наличием коронарной патологии [15].

В ряде работ описан вклад динамики систолической функции ПЖ в прогноз пациентов с СНсФВ [15][16]. Результаты метаанализа автора Gorter TM, et al. продемонстрировали, что снижение значения показателя систолической функции ПЖ по данным трансторакальной ЭхоКГ — систолической экскурсии кольца трикуспидального клапана (TAPSE) на 5 мм ассоциируется с увеличением риска госпитализаций по повод СН на 38% (95% доверительный интервал (ДИ) 1,21-1,58; p<0,0001) (n=919) и риска летального исхода на 26% (95% ДИ 1,16-1,38; p<0,0001) (n=1156) у пациентов c СНсФВ. Величина TAPSE, свидетельствующая о дисфункции ПЖ, составляет <17 мм [16].

В исследовании Melenovsky V, et al. наличие дисфункции ПЖ в виде уменьшения показателя фракционного изменения площади ПЖ (FAC ПЖ) <35% у пациентов с СНсФВ ассоциировалось с увеличением риска летального исхода от всех причин в 2,2 раза после поправки на уровень РСДЛА по данным трансторакальной ЭхоКГ (95% ДИ 1,4-3,5; p=0,001). Нижняя граница нормы для показателя FAC ПЖ составляет 35% [15].

Данные метаанализа Gorter TM, et al. свидетельствуют о повышении риска госпитализации по поводу СН на 9% (95% ДИ 1,00-1,19; p=0,07) (n=869) и повышении риска летального исхода на 16% при снижении значения FAC ПЖ на 5% у пациентов с СНсФВ (95% ДИ 1,08-1,24; p<0,0001) (n=965) [16].

Такой показатель, как сердечно-сосудистое сопряжение ПЖ-ЛА, оцененное как отношение TAPSE к РСДЛА по данным ЭхоКГ, было изучено в ряде исследований у пациентов с СН [17][18]. Данный показатель представлен как мощный предиктор выживаемости у пациентов с СН. Значение TAPSE/РСДЛА <0,35 мм/мм рт.ст. ассоциируется с десятикратным увеличением риска летального исхода у пациентов с СН, отношение шансов (ОШ) 10,3 (95% ДИ 5,4-19,8; p<0,05) [17]. Спустя 4 года наблюдения у пациентов с СНсФВ при величине TAPSE/РСДЛА <0,35 мм/мм рт.ст. уровень выживаемости составляет 62%, тогда как при уровне от 0,35 до 0,50 мм/мм рт.ст. — 88,4%, а при уровне >0,65 мм/мм рт.ст. — 100% [18].

Параметры магнитно-резонансной томографии сердца как предикторы прогноза

Проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца позволяет детально оценить структурные изменения сердца, верифицируя имеющуюся патологию левых камер сердца, как причину ЛГ, так и выраженность структурных и функциональных изменений ПЖ. МРТ сердца может быть также полезно в верификации фенотипа смешанной пост-/прекапиллярной ЛГ. Так, по данным МРТ сердца значение конечно-систолического угла межжелудочковой перегородки (угол, формирующийся между желудочками и средней частью перегородки) коррелирует с уровнем ДГД (r=0,74; p<0,001) и ЛСС (r=0,63; p<0,001). Угол межжелудочковой перегородки по данным МРТ сердца, равный 160°, является диагностическим порогом для идентификации пациентов со смешанной пост-/прекапиллярной ЛГ (c уровнем ДГД 7 мм рт.ст. и выше) с чувствительностью 67% и специфичностью 93%. Согласно данным однофакторного анализа c использованием регрессии пропорциональных рисков по Коксу значение систолического угла межжелудочковой перегородки 160° и выше может предсказать смертность от всех причин в течение 2 лет ОШ 1,615 (95% ДИ 1,253-2,082; p<0,001) [19].

Гемодинамические предикторы по данным КПОС

ДЗЛА является основным гемодинамическим показателем у пациентов с ЛГ на фоне патологии левых отделов сердца, отражающим задействование венозного легочного сосудистого русла и наличием изолированно посткапиллярного компонента ЛГ (ДЗЛА ?15 мм рт.ст.; ЛСС ?3 Ед Вуда) или присоединением комбинированного ремоделирования как венозного, так и артериального легочного сосудистого русла с формированием смешанной пост-/прекапиллярной ЛГ (ДЗЛА ?15 мм рт.ст.; ЛСС >3 Ед Вуда).

Ретроспективный анализ данных 2587 пациентов с ЛГ и СНсФВ при Me наблюдения пациентов 1383 дня показал, что величина транспульмонального градиента давления ?12 мм рт.ст., ЛСС ?3 Ед Вуда и ДГД ?7 мм рт.ст. были предикторами смертности и повторных госпитализаций по поводу декомпенсации СН. Так, риск летального исхода/повторной госпитализации по поводу декомпенсации СН увеличивался в 1,41 раза при уровне транспульмонального градиента давления ?12 мм рт.ст. (95% ДИ 1,27-1,56; p<0,001), в 1,54 раза при уровне ЛСС ?3 Ед Вуда (95% ДИ 1,39-1,72; p<0,001) и в 1,44 раза при уровне ДГД ?7 мм рт.ст. (95% ДИ 1,25-1,66; p<0,001), соответственно [7].

Значение давления в правом предсердии является компонентом, отражающим волюмический статус пациентов с СНсФВ, повышение которого напрямую связано с присоединением и правожелудочковой СН.

Измерение сердечного индекса ПЖ для пациентов с патологией левых отделов сердца ЛГ при инвазивном исследовании также является важным для понимания выраженности дисфункции ПЖ, напрямую являющейся зеркалом функционального статуса и прогноза пациентов с ЛГ.

Параметры функционального статуса как детерминанты прогноза

Патофизиологические механизмы непереносимости физической нагрузки при СН многофакторны и включают как нарушения сердечного и легочного резервов, так и снижение перфузии и/или функции периферических и дыхательных скелетных мышц.

Продемонстрировано, что дистанция в тесте 6-минутной ходьбы (ДТ6МХ) <300 м является независимым прогностическим маркером смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СНнФВ II-III функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA), однако акцентируется внимание на важности учета именно динамики величины ДТ6МХ [20].

Общепризнанным золотым стандартом определения физического состояния пациентов с СН является метод кардиопульмонального нагрузочного тестирования (КПНТ), с помощью которого неинвазивно проводится оценка механизмов, ограничивающих физическую работоспособность. Для пациентов как с СНсФВ, так и с СНнФВ при проведении КПНТ значение пикового потребления кислорода (VO2peak) >20 мл/кг/мин, вентиляционного эквивалента по углекислому газу (VE/VCO2 slope) <30, парциального давления углекислого газа в конце выдоха (PETCO2) в покое ?33 мм рт.ст. и его повышение на 3-8 мм рт.ст. в течение КПНТ ассоциируются с наилучшим прогнозом пациентов с СН на протяжении 4 лет со свободой от нежелательных событий ?90%. При значении VO2peak =16-20 мл/кг/мин, VE/VCO2 slope 30-35,9, PETCO2 в покое ?33 мм рт.ст. и его повышении на 3-8 мм рт.ст. по данным КПНТ, в течение 1-4 лет свобода от нежелательных событий пациентов с СН составляет ?75%. Величина VO2peak =10-15,9 мл/кг/мин, VE/VCO2 slope 36-44,9, PETCO2 в покое ?33 мм рт.ст. и его повышение на 3-8 мм рт.ст. во время КПНТ у пациентов с СН ассоциируется со свободой от нежелательных событий ?50% в период 1-4 года наблюдения. Более неблагоприятный прогноз имеют пациенты с СН и величиной VO2peak <10 мл/кг/мин, VE/VCO2 slope ?45, PETCO2 в покое <33 мм рт.ст. и его повышении менее, чем на 3 мм во время КПНТ, риск развития нежелательных событий у данных пациентов превышает 50% в течение 1-4 лет наблюдения [21].

Биомаркеры крови как детерминанты прогноза

Биомаркеры СН, ремоделирования сердца и миокардиального напряжения

Мозговой натрийуретический пептид (BNP) и N-терминальный фрагмент предшественника BNP (NT-proBNP) являются универсальными маркерами для диагностики и прогнозирования исходов ряда сердечно-сосудистых патологий. Известно, что повышение уровня NT-proBNP напрямую коррелирует с проявлениями правожелудочковой СН и риском летального исхода у пациентов с ЛГ.

Например, для пациентов с ЛАГ существуют три страты, разделяющие данных пациентов на наличие низкого/среднего/высокого риска летальности в течение года с учетом комплексной оценки критериев, также включающих и уровень BNP/NT-proBNP. Уровни BNP <50 нг/л и/или NT-proBNP <300 нг/л соответствуют низкому риску летального исхода в течение года. BNP в пределах 50-300 нг/л и/или NT-proBNP в пределах 300-1400 нг/л, согласно национальным рекомендациям, соответствуют промежуточному риску летального исхода [1]. В обновленных рекомендациях ЕОК и ЕРО изменен диапазон данных маркеров для промежуточного риска: BNP в пределах 50-800 нг/л и/или NT-proBNP в пределах 300-1100 нг/л [3]. Уровни BNP >300 нг/л и/или NT-proBNP >1400 нг/л, согласно национальным рекомендациям [1], и BNP >800 нг/л и/или NT-proBNP >1100 нг/л, согласно европейским рекомендациям по диагностике и лечению ЛГ, соответствуют высокому риску.

При этом уровень данных маркеров разграничивает наличие хронической (BNP ?35 пг/мл и NT-proBNP ?125 пг/мл) (с поправкой при наличии фибрилляции предсердий)) или острой СН (BNP ?100 пг/мл и NT-proBNP ?300 пг/мл) [22]. Однако установленного диапазона уровня BNP и NT-proBNP в рамках стратификации риска прогрессирования заболевания и летальности именно для пациентов с ЛГ группы 2 пока не существует. Интерпретация уровня NT-proBNP при любом сердечно-сосудистом заболевании должна проводиться в совокупности с клиническим статусом, учетом коморбидной патологии.

Помимо семейства натрийуретических пептидов еще одним многообещающим биомаркером у пациентов с ЛГ является стимулирующий фактор роста, экспрессируемый геном 2 (sST2). sST2 представляет собой биомаркер, который экспрессируется в сердечных фибробластах и кардиомиоцитах, подвергнутых механической деформации, и играет роль в ремоделировании и фиброзе при СН. Повышение sST2 и NT-proBNP у пациентов с ЛГ вызвано дисфункцией и повышением давления наполнения ПЖ, более выраженным миокардиальным напряжением с последующей дилатацией ПЖ, что определяет тяжесть и прогноз пациентов с ЛГ. Уровень sST2 >35 нг/мл у пациентов с СН связан с более высоким риском нежелательных явлений, определяемых как госпитализация или смерть в течение одного года, по сравнению с субъектами с уровнем sST2 ниже этого значения [23].

Еще одним перспективным маркером для верификации типа ЛГ и ее тяжести является белок, связывающий жирные кислоты сердечного типа, который экспрессируется в цитозоле кардиомиоцитов, являясь маркером повреждения кардиомиоцитов. У пациентов с ЛГ белок, связывающий жирные кислоты, был изучен в работе Mirna M, et al. Более высокий уровень которого (как индикатора ранней ишемии миокарда среди всех форм ЛГ) был выявлен именно у пациентов с ЛГ, ассоциированной с патологией левых отделов сердца (группа 2) и в группе ЛГ (Me 4900 нг/мл), ассоциированной с патологией легких (группа 3), в то время как у пациентов с ЛАГ его уровень был в 1,6 раз ниже (Me 2980 нг/мл) [24].

Маркеры воспаления

Появляется все больше доказательств того, что воспалительные процессы занимают важную роль в ремоделировании легочного сосудистого русла у пациентов с ЛГ. Однако воспалительный компонент может также отражать ответ, вызванный определенной степенью ишемии и повышенного симпатического возбуждения вследствие ограниченного сердечного выброса у пациентов с ЛГ.

Ниже представлены относительно новые и нешироко известные маркеры для пациентов с ЛГ группы 2.

Фактор дифференцировки роста-15 (GDF-15) является членом суперсемейства трансформирующих факторов роста бета. GDF-15 экспонируется в различных типах клеток в ответ на повреждение ткани, ишемию или стресс. GDF-15 представляет собой маркер воспаления, но также участвует в регуляции клеточного восстановления и клеточного роста [25]. Выявление более высокого уровня GDF-15 для пациентов с ЛГ на фоне патологии левых отделов сердца (группа 2 ЛГ) (Me 2270,97 пг/мл для группы 2 ЛГ vs 1365 пг/мл для пациентов с ЛАГ vs 514 пг/мл для группы контроля) может быть обусловлено выраженным ремоделированием миокарда и гибелью кардиомиоцитов, т.к. в исследование были включены и пациенты с СНнФВ на фоне ишемической кардиомиопатии как причины ЛГ группы 2 [24].

В исследовании Mirna M, et al. для пациентов с ЛГ группы 2 также было характерно более выраженное повышение уровня растворимого рецептора активатора плазминогена урокиназы (suPAR) (6621 пг/мл для группы 2 ЛГ vs 4496 пг/мл для пациентов с ЛАГ vs 2227 пг/мл для группы контроля). Он представляет собой маркер воспаления и повреждения органов, вовлекаемый также и в процесс ремоделирования миокарда [24].

Еще одним перспективным к изучению маркером для пациентов с ЛГ является галектин-3, который представляет собой бета-галактозид-связывающий лектин, экспрессируемый в воспалительных клетках (макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы и тучные клетки) и эндотелиальных клетках в ответ на повреждение тканей. Галектин-3 считается медиатором воспалительных процессов и фиброза, и его активность приводит к усилению неблагоприятного ремоделирования сердца. В исследовании Mazurek JA, et al. продемонстрирована взаимосвязь уровня данного маркера со смертностью пациентов с ЛГ различного генеза. В данную работу были включены пациенты (n=37) с ЛАГ и с ЛГ группы 2 на фоне СНсФВ. Me уровня галектина-3 для пациентов c ЛАГ составила 22,33 нг/мл и 28,94 нг/мл для пациентов с ЛГ группы 2 (p=0,07). Результаты данного исследования продемонстрировали взаимосвязь уровня галектина-3 со смертностью в течение 4-х лет пациентов объединенной группы ЛАГ и ЛГ группы 2, которая составила 16% при уровне галектина-3 <20,4 нг/мл, 34,6% от 20,4 до 30,2 и 48% при уровне >30,2 нг/мл [26]. Однако изолированно для пациентов с ЛГ на фоне патологии левых отделов сердца данный маркер не изучался.

Свою роль в тяжести пациентов с ЛГ группы 2 продемонстрировал растворимый рецептор липопротеина низкой плотности с 11 лиганд-связывающими повторами (sLR11) — маркер пролиферации гладкомышечных клеток и эндотелиальной дисфункции. В одноцентровое пилотное исследование было включено 34 пациента с СНсФВ и наличием митральной регургитации. Из них у 10 пациентов с ЛГ уровень sLR11 был значимо выше (14,4±4,3 нг/мл), чем у пациентов без ЛГ (9,9±3,9 нг/мл), p=0,002. Нежелательные явления спустя 5 лет у пациентов с повышенным уровнем данного маркера были представлены 5-ю госпитализациями (25%) и 2-мя летальными исходами (10%), тогда как нежелательных событий не наблюдалось у пациентов с нормальным уровнем sLR11. Авторами предложено, что данный маркер может рассматриваться для дифференцирования пациентов с ЛГ и без нее (чувствительность 78%, специфичность 90%; AUC=0,85, 95% ДИ 0,72-0,98), для определения тяжести митральной регургитации и ЛГ [27]. Основными ограничениями использования данного маркера могут быть наличие сопутствующей ишемической болезни сердца/нестабильной стенокардии, т.к. sLR11 также используется для прогнозирования течения ишемической болезни сердца.

Показатель комплексной оценки функции дыхания

Маркером прогноза для пациентов с ЛГ на фоне патологии левых отделов сердца является и показатель диффузионной способности легких по моноксиду углерода (DLCO), демонстрирующий способность легких транспортировать газ через альвеолярно-капиллярный барьер. Изменения в легочных капиллярах и посткапиллярных венулах могут вызывать функциональные изменения легких, в частности нарушение DLCO. Наличие сопутствующей хронической обструктивной болезни легких, сочетание эмфиземы и фиброза легких может также являться дополнительными причинами снижения DLCO у пациентов и с патологией левых камер сердца, однако нарушения механики дыхания и легочных объемов могут и отсутствовать, как и зависимость нарушений диффузионной способности легких от тяжести ЛГ [28].

В исследовании Hooper MM, et al. было включено 52 пациента с СНсФВ со снижением DLCO <45% от прогнозируемого значения и 56 пациентов с СНсФВ с уровнем DLCO ?45% от прогнозируемого значения. Наличие выраженного снижения DLCO <45% наиболее часто характеризовало пациентов мужского пола ОШ 2,71 (95% ДИ 1,05-6,88; p=0,039) с курением в анамнезе ОШ 5,01 (95% ДИ 1,91-13,1; p<0,001). Значение DLCO <45% является независимым предиктором смертности для пациентов с СНсФВ, ОШ 6,6 (95% ДИ 2,6-16,9; p<0,001). Уровень 3-х летней выживаемости пациентов с СНсФВ и DLCO <45% в 3 раза уступает выживаемости пациентов с DLCO ?45% (36,5% vs 87,8%, соответственно; p<0,001) [28]. Поэтому выполнение исследования функции внешнего дыхания, диффузионной способности легких при ЛГ группы 2 помогает диагностировать патологию легких и оценить степень ее тяжести, что необходимо для понимания ее вклада в тяжесть и характер имеющейся ЛГ.

Перспективы лечения

В соответствии с действующими европейскими рекомендациями по диагностике и лечению ЛГ 2022г, а также рекомендациями Минздрава Росси 2020г, лечение пациентов с ЛГ, ассоциированной с патологией левых отделов сердца, направлено на устранение структурно-функциональных нарушений левых камер сердца как основной причины развития ЛГ группы 2 (клапанная патология, диастолическая/систолическая дисфункция ЛЖ, обструкция выходного отдела ЛЖ и т.д.), а также прием медикаментозной терапии, одобренной для пациентов с СНнФВ и СНсФВ [1][3][22][29].

За последнее десятилетие продолжаются поиски новых путей лечения пациентов с СН и ЛГ с испытанием как новых медикаментозных препаратов, так и интервенционных вмешательств (табл. 1).

Таблица 1

Результаты исследований, посвященных изучению эффекта и безопасности интервенционных и медикаментозных методов лечения (ЛАГ-специфические препараты), для пациентов с ЛГ, ассоциированной с патологией левых отделов сердца

Исследование

Популяция исследования

Исследуемое устройство/препарат

Конечные точки

Результат

Интервенционные методы лечения

СHAMPION [30]

550 пациентов с СН: из них 119 с ФВ ЛЖ ?40% (среднее значение 50,6%) (из них 66 пациентов с ФВ ЛЖ ?50%); 430 пациентов с ФВ ЛЖ <40% (среднее значение 23,3%).

У пациентов с ФВ ЛЖ ?40% в группе лечения (n=62) Me срДЛА 26 мм рт.ст., ДЗЛА 14 мм рт.ст.; в группе контроля срДЛА 24 мм рт.ст. ДЗЛА 13,5 мм рт.ст. (n=57) по данным КПОС.

Для пациентов с ФВ ЛЖ <40% Me срДЛА составила 29 мм рт.ст., ДЗЛА 19 мм рт.ст. по данным КПОС.

Имплантация во время КПОС системы с микроэлектромеханическим датчиком контроля ДЛА выполнена всем 550 пациентам: в «группу лечения» с ежедневным контролем кривых давления включены пациенты: n=62 с СН с ФВ ЛЖ ?40% (из них n=35 c ФВ ЛЖ ?50%) и 208 пациентов с ФВ ЛЖ<40%.

В «группу контроля» с отсутствием контроля кривых давления включены пациенты: n=57 ФВ ЛЖ ?40% (из них n=31 c ФВ ЛЖ ?50%) и 222 пациента с ФВ ЛЖ <40%.

Первичная конечная точка — госпитализация по поводу СН.

Через 6 мес. пациенты с СН с ФВ ЛЖ ?40% из «группы лечения» (n=62) на 46% реже госпитализировались по поводу СН по сравнению с пациентами группы контроля (n=57), ОШ 0,54 (95% ДИ 0,38-0,70; p<0,0001) (11 госпитализаций в группе лечения/19 госпитализаций в группе контроля).

Через 6 мес. пациенты с ФВ ЛЖ <40% в «группе лечения» (n=208) на 24% реже госпитализировались по поводу СН (n=222), ОШ 0,76 (95% ДИ 0,61-0,91; p=0,008) (73 госпитализации в группе лечения/101 госпитализация в группе контроля).

Через 17,6 мес. у пациентов с СН с ФВ ЛЖ ?40% частота госпитализаций в группе лечения была на 50% реже по сравнению с группой контроля, ОШ 0,50 (95% ДИ 0,35-0,70; p<0,0001) (29 госпитализаций в группе лечения/59 в группе контроля).

Через 17,6 мес. у пациентов с СН с ФВ ЛЖ <40% частота госпитализаций в группе лечения была на 26% реже по сравнению с группой контроля, ОШ 0,74 (95% ДИ 0,63-0,89; p=0,001) (153 госпитализации в группе лечения/220 в группе контроля).

REDUCE-LAP-HF[31]

Пациенты (n=64) с СН с ФВ ЛЖ >40% II-IVФК (NYHA) со средним возрастом 69 летcо средним ДЗЛА 17 мм рт.ст. и срДЛА 25 мм рт.ст. по данным КПОС и отсутствием явлений тяжелой правожелудочковой СН (центральное венозное давление <14 мм рт.ст. и TAPSE >1,4 см).

Через венозный доступ имплантация устройства, создающего межпредсердный шунт (n=64).

Первичные конечные точки: перипроцедурная безопасность вмешательства и безопасность в виде оценки цереброваскулярных и сердечно-сосудистых событий через 6 и 12 мес. после имплантации.

Вторичные конечные точки: госпитализации по поводу СН в течение 1 года, а также изменения ЭхоКГ и гемодинамических параметров, функционального статуса, качества жизни.

В течение 6 мес. наблюдения ни у одного пациента не было периоперационных или серьезных неблагоприятных сердечных или цереброваскулярных событий, включая смерть, инсульт, инфаркт миокарда, легочную или системную эмболию, или необходимость в кардиохирургическом вмешательстве по поводу осложнений, связанных с устройством.

17 госпитализаций по причине СН в течение года.

1-летняя выживаемость =95% (в течение одного года 3 смерти: пневмония и почечная недостаточность; инсульт; причина неизвестна). Динамика функционального статуса: ДТ6МХ спустя год увеличилась с 331±90 м до 363±93 м; (p=0,001). Значимое улучшение качества жизни. Улучшение TAPSEс 2,0±0,4 см до 2,2±0,4 см спустя год (p<0,05). Увеличение СВ ПЖ с 5,2 до 6,7 л/мин спустя год (p<0,05) и снижение градиента ДЗЛА/срДПП с 10 до 7 мм рт.ст.

PADN-5 [35]

Пациенты со смешанной пост-/прекапиллярной ЛГ (n=98) без приема ЛАГ-специфической терапии, 61,2% пациенты с СНнФВ и 38,8% пациенты с СНсФВ со срДЛА ?25 мм рт.ст., ДЗЛА >15 мм рт.ст. и ЛСС >3,0 Ед Вуда.

Группа денервации ЛА (n=48) и группа приема силденафила + имитация денервации ЛА (n=50).

Первичной конечной точкой было увеличение ДТ6МХ при 6-мес. наблюдении. Вторичной конечной точкой было изменение ЛСС. Основной конечной точкой безопасности было возникновение тромбоэмболии легочной артерии.

Через 6 мес. среднее увеличение ДТ6МХ составило 83 м в группе денервации и 15 м в группе силденафила 66 м (95% ДИ: 38,2-98,8 м; р<0,001). На фоне денервации уровень ЛСС был значимо ниже 4,2±1,5 Ед Вуда, чем в группе силденафила (6,1±2,9 Ед Вуда; р=0,001). В группе денервации реже наблюдалось клиническое ухудшение (16,7%) по сравнению с группой силденафила (40%), р=0,014. В конце исследования было зарегистрировано 7 смертей от всех причин и 2 случая тромбоэмболии легочной артерии.

Медикаментозные методы лечения

FIRST [36]

Пациенты с СНнФВ (n=471) с Me возраста 65 лет c ФВ ЛЖ <25% и III-IV ФК (NYHA), уровень ДЗЛА ?15 мм рт.ст., сердечный индекс ?2,2 л/мин, Me системного сосудистого сопротивления 20,76 Ед Вуда, Me срДЛА в группе эпопростенола 38 мм рт.ст./в группе плацебо 40 мм рт.ст. по данным КПОС.

Эпопростенол (n=237) или стандартная медикаментозная терапия СН (n=234).

Первичные: смерть; серьезное событие как потребность в искусственной вентиляции легких, инотропных препаратах или механической поддержки кровообращения.

Вторичные: ДТ6МХ, качество жизни, динамика клинического статуса спустя 3 мес.

Выявлено значимое увеличение сердечного индекса, снижение ДЗЛА и ЛСС в группе терапии эпопростенолом в дозе Me 4,0 нг/кг/мин. Досрочное прекращение исследования из-за повышенной смертности от острой СН в группе лечения эпопростенолом.

Lewis GD, et al.[37]

СНнФВ (n=34) с Me возраста 54 года для группы силденафила и 62 года для группы плацебо.

ФВ ЛЖ <40% и ФК II-IV (NYHA), уровень срДЛА >25 мм рт.ст. со средней величиной ЛСС >4 Ед Вуда по данным КПОС.

Силденафил 25-75 мг 3 раза/сут. (n=17) или плацебо (n=17) в течение 12 нед.

Первичная: VO2peak

Вторичная: ДТ6МХ, ЛСС.

В группе лечения силденафилом увеличился уровеньVO2peak, ДТ6МХ, снизилось ЛСС.

Guazzi M, et al.[38]

СНнФВ (n=32) со средним возрастом для группы силденафила 66 лет/для группы плацебо 68 лет, с ФВ ЛЖ <45%, срДЛА 25-35 мм рт.ст. по данным КПОС, Me ЛСС 4,5 Ед Вуда.

Силденафил 50 мг 3 раза/сут.(n=16) или плацебо (n=16) в течение 1-го года.

Параметры кардиопульмонального теста через 6 и 12 мес.

Гемодинамика малого круга кровообращения через 6 и 12 мес.

В группе лечения значимое увеличение VO2peak и уменьшением величины вентиляционного эквивалента по углекислому газу. Значимое снижение ДЛА и ЛСС, повышение СВ в группе лечения.

SilHF [39]

СНнФВ (n=69) с Me возраста 68 лет, Me ФВ ЛЖ 29%, РСДЛА ?40 мм рт.ст. по данным ЭхоКГ (Me 45 мм рт.ст.). Без оценки параметров катетеризации правых отделов сердца.

Силденафил до 40 мг 3 раза/сут. (n=45) или плацебо (n=24) в течение 24 нед.

Первичные конечные точки: улучшение клинического статуса пациента и динамика ДТ6МХ через 24 нед.

На фоне силденафила не выявлено значимой динамики клинической картины, качества жизни и ДТ6МХ.

Guazzi M, et al.[40]

СНсФВ со смешанной пост-/прекапиллярной ЛГ (n=44) со средним возрастом 72,5 года и ФВ ЛЖ >50% ФК II-IV(NYHA) c СДЛА >40 мм рт.ст., среднее ДЗЛА 22 мм рт.ст., среднее ЛСС 3,88 Ед Вуда для группы силденафила и 3,27 Ед Вуда для группы плацебо по данным трансторакальной ЭхоКГ.

Силденафил 50 мг 3 раза/сут. (n=22) или плацебо (n=22) в течение 52 нед.

Первичные: гемодинамика малого круга кровообращения, функция ПЖ (TAPSE).

Вторичная: качество жизни.

Значимое снижение срДПП, срДЛА, ДЗЛА и ЛСС; улучшение функции ПЖ, СВ и качества жизни.

Hoendermis ES, et al. [41]

СНсФВ с изолированной посткапиллярной ЛГ (n=52), возраст 74±10 лет.

ФВ ЛЖ ?45%, срДЛА >25 мм рт.ст., ДЗЛА >15 мм рт.ст., Me ЛСС 4 Ед Вуда (ЛСС >3Ед Вуда у 45% включенных пациентов) по данным КПОС.

Силденафил 20 мг 3 раза/сут. (n=26) или плацебо (n=26) в течение 12 нед.

Динамика срДЛА, ДЗЛА, СВ, VO2peak.

Значимой динамики не выявлено.

RELAX trial [42]

СНсФВ (n=216) с Me возраста 69 лет, MeФВ ЛЖ 60% и уровнем РCДЛА 41 мм рт.ст. по данным ЭхоКГ (без оценки параметров катетеризации правых отделов сердца).

Силденафил (n=113) 20 мг 3 раза/сут. в течение 12 нед.с увеличением дозы до 60 мг 3 раза/сут. в течение 12 нед. или плацебо (n=103).

Первичная конечная точка: ИзменениеVO2peak через 24 нед.лечения.

Вторичные конечные точки: ДТ6МХ и комплексная оценка клинического статуса (время до смерти/до сердечно-сосудистой или кардиоренальной госпитализации/изменения качества жизни участников без сердечно-сосудистой или кардиоренальной госпитализации спустя 24 нед).

Значимой динамики клинического статуса и качества жизни не выявлено. Ухудшение почечной функции в группе силденафила.

Kramer T, et al. [43]

Хроническая СНсФВ и смешанная пост-/прекапиллярная ЛГ (n=40).

Средний возраст пациентов 73 года. MeсрДЛА 46,2 мм рт.ст., Me ДЗЛА 21,2 мм рт.ст., Me ДГД 5,5±7,2 мм рт.ст., ЛСС Me6,2±3,0 Ед Вуда.

Силденафил 20 мг 3 раза/сут. >1 года

Динамика ДТ6МХ, уровня NT-proBNP, функция ПЖ по данным двумерной ЭхоКГ, частота госпитализаций по поводу СН.

Повышение ДТ6МХ, снижение уровня NT-proBNP, улучшение функции ПЖ в виде увеличения TAPSE; снижение частоты госпитализаций по поводу СН.

Belyavskiy E, et al. [44]

СНсФВ, превалируют пациенты со смешанной пост-/прекапиллярной ЛГ (n=50) с РСДЛА 40 мм рт.ст. по данным ЭхоКГ (без оценки параметров катетеризации правых отделов сердца).

Силденафил (n=30) 25 мг 3 раза/сут. в течение 3 мес. с дальнейшим увеличением дозы до 50 мг 3 раза/сут. в течение 3 мес. или плацебо (n=20).

Динамика функционального статуса и функции ПЖ.

Увеличение ДТ6МХ, снижение СДЛА, давления наполнения ПЖ и ЛЖ, гипертрофии ЛЖ; улучшение функции ПЖ, диастолической функции ЛЖ, и ФК СН (NYHA).

LEPHT [45]

СНнФВ (n=201) Me возраста 58,1 год.

ФВ ЛЖ <40% c ФК II-IV (NYHA) и срДЛА ?25 мм рт.ст. по данным КПОС.

Среднее значение ЛСС для группы плацебо, групп приема риоцигуата по 0,5 мг, 1 мг и 2 мг 3 раза/сут. составило 3,81 Ед Вуда, 3,43 Ед Вуда, 2,78 и 3,64 Ед Вуда, соответственно.

Риоцигуат в 4-х параллельных группах в дозе 0,5, 1 или 2 мг 3 раза/сут. (n=132) или плацебо (n=69) в течение 16 нед.

Первичные конечные точки: динамика срДЛА.

Вторичные конечные точки: параметры гемодинамики.

Первичная конечная точка не была достигнута: в группе приема риоцигуата 2,0 мг значимых различий в динамике уровня срДЛА по сравнению с группой плацебо не выявлено. Однако в группе лечения риоцигуатом 2 мг наблюдался значимый прирост сердечного индекса и снижение ЛСС по сравнению с плацебо.

BADDHY [48]

СНсФВ (n=20); средний возраст 68,1 для группы бозентана/67,4 года для группы плацебо.

ФВ ЛЖ ?50%, срДЛА >25 мм рт.ст., ДЗЛА >15 мм рт.ст. по данным КПОС; дисфункция ПЖ по данным ЭхоКГ.

Значение ЛСС не указано.

Бозентан 125 мг в сут. в течение первого месяца с увеличением дозы после до 250 мг в сут. (n=9) или плацебо (n=11) в течение 12 нед.

Динамика ДТ6МХ, СДЛА и давление в правом предсердии по данным ЭхоКГ.

Острая СН у 3 пациентов в группе бозентана, в группе плацебо у 1 пациента. В группе плацебо незначительная тенденция к увеличению ДТ6МХ.

ENABLE [49]

СНнФВ (n=1613) средний возраст для группы бозентана 67,5/средний возраст в группе плацебо 66,9 лет; ФВ ЛЖ <35%, ФК III-IV (NYHA) с Me ДТ6МХ <375 м. Оценка катетеризации правых отделов сердца не проводилась.

Два пациента исключены из анализа в связи с нежеланием дальнейшего участия в исследовании (итого 1611 пациентов).

Бозентан (n=804) 125 мг в сут. в течение первого месяца с увеличением дозы после до 250 мг в сут. или плацебо (n=807) в течение Me 1,5 года.

Первичная конечная точка: динамика клинического статуса через 9 мес.; смерть от любой причины или госпитализация по поводу СН.

Бозентан не влиял на клинический статус пациентов спустя 9 мес. В группе бозентана наблюдалась задержка жидкости в течение первых 2-4 нед. лечения. 321 пациент в группе плацебо и 312 пациентов в группе бозентана умерли или были госпитализированы по поводу СН.

MELODY-1 [50]

СНсФВ и СНнФВ (n=63) ФВ ЛЖ ?35% c ФКII-IV (NYHA) со смешанной пост-/прекапиллярной ЛГ (срДЛА ?25 мм рт.ст.,ДЗЛА >15 мм рт.ст., ДГД ?7 мм рт.ст., ЛСС>3 Ед Вуда по данным КПОС).

Мацитентан 10 мг (n=31) или плацебо (n=32) в течение 12 нед.

Первичные точки: безопасность и переносимость (задержка жидкости, ухудшение класса NYHA).

Изменение гемодинамики, NT-proBNP, ДТ6МХ.

У 7 пациентов группы мацитентана наблюдалась задержка жидкости/у 4 в группе плацебо.

Существенных различий между группами ни в одной из конечных точек исследования выявлено не было.

Сокращения: ДГД — диастолический градиент давления, ДИ — доверительный интервал, ДЗЛА — давление заклинивания легочной артерии, ДЛА — давление в легочной артерии, ДТ6МХ — дистанция в тесте 6-минутной ходьбы, Ед Вуда — единицы Вуда, КПОС — катетеризация правых отделов сердца, ЛА — легочная артерия, ЛАГ — легочная артериальная гипертензия, ЛГ — легочная гипертензия, ЛЖ — левый желудочек, ЛСС — легочное сосудистое сопротивление, ОШ — отношение шансов, ПЖ — правый желудочек, РСДЛА — расчетное систолическое давление в легочной артерии, СВ — сердечный выброс, СН — сердечная недостаточность, СНнФВ — сердечная недостаточность с низкой фракцией выброса левого желудочка, СНсФВ — сердечная недостаточность с сохранной фракцией выброса левого желудочка, срДЛА — среднее давление в легочной артерии, срДПП — среднее давление в правом предсердии, ФВ — фракция выброса, ФК — функциональный класс, ЭхоКГ — эхокардиография, Me — медиана, NT-proBNP — N-терминальный фрагмент промозгового натрийуретического пептида, NYHA — Нью-Йоркская ассоциация сердца, TAPSE — систолическая экскурсия кольца трикуспидального клапана, VO2peak — пиковое потребление кислорода.

Интервенционное лечение

В исследовании СHAMPION (The Long-Term Safety and Clinical Efficacy of a Wireless Pulmonary Artery Pressure Monitoring System — CardioMEMS Heart Sensor) при имплантации во время КПОС системы с микроэлектромеханическим датчиком для динамического контроля давления в легочной артерии у пациентов с СН и ФВ ЛЖ ?40% (n=550) в течение периода наблюдения 17,6 мес. была достигнута стабильность клинического статуса со снижением частоты госпитализаций на 50% по поводу СН. Именно ежедневная оценка гемодинамики малого круга кровообращения с динамическим контролем давления в легочной артерии и подбор необходимых доз диуретической терапии, применение в ряде случаев вазодилататоров позволило стабилизировать волюмический статус пациентов [30].

В многоцентровом нерандомизированном исследовании REDUCE-LAP-HF имплантация устройства, создающего межпредсердный шунт, у пациентов с СН и ФВ ЛЖ >40% (n=64), имеющих срДЛА 25 мм рт.ст., явилась безопасной и повлияла на уменьшение индексированного конечно-диастолического объема ЛЖ, ДЗЛА, улучшение систолической функции ПЖ, как следствие функционального статуса и качества жизни пациентов [31].

Денервация легочный артерий при ЛГ до сих пор остается не до конца изученным направлением, применяющимся в единичных Федеральных центрах страны в основном в рамках научных направлений для пациентов с хронической тромбоэмболической ЛГ в дополнении к хирургическому лечению [32], а также у кардиохирургических пациентов с приобретенными пороками сердца и ЛГ [33]. Российскими авторами был проведен анализ 8 исследований, посвященных денервации легочной артерии при ЛГ различного генеза, в т.ч. ЛГ группы 2 в мировой практике. Продемонстрировано, что метод денервации ЛА способствовал снижению срДЛА, динамика которого составила -8,59 (95% ДИ -10,96 — -6,23) мм рт.ст., и увеличению дистанции ДТ6МХ, прирост которой составил 60,0 (95% ДИ 35,74-84,27) метров у обобщенной группы пациентов с ЛГ [34].

Эффект денервации ЛА был изучен на отдельной группе пациентов с СН II-IV ФК (NYHA) и смешанной пост-/прекапиллярной ЛГ (n=98) в исследовании PADN-5. В данном исследовании проводилось сравнение эффективности двух подходов: в первой группе проводилась денервация ЛА, во второй — терапия силденафилом 60 мг в сут. и имитация проведения денервации ЛА у пациентов со смешанной пост-/прекапиллярной ЛГ на фоне стандартной медикаментозной терапии СН. Спустя 6 мес. в группе денервации ЛА наблюдалась значимая и более выраженная динамика ДТ6МХ, как и выраженное снижение ЛСС, в данной группе клиническое ухудшение на протяжении 6 мес. наблюдалось в 2,4 раза реже по сравнению с пациентами в группе силденафила и имитации денервации [35].

Необходимо проведение крупных многоцентровых исследований, посвященных изучению как краткосрочного, так и пролонгированного эффекта денервации ЛА у пациентов различной этиологии и тяжести ЛГ.

Медикаментозное лечение

Возможность применения специфической терапии, доказавшей свое лечение у пациентов с ЛАГ, таких как антагонисты рецепторов эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы-5, стимуляторы растворимой гуанилатциклазы или простациклины, является спорным и не до конца решенным вопросом. Однако результаты уже проведенных исследований говорят о риске со стороны безопасности, как и об отсутствии ожидаемой эффективности от ЛАГ-специфической терапии для пациентов с ЛГ при патологии левых отделов сердца. До сих пор нет многоцентрового исследования, которое доказывало бы безопасность и пользу лечения ЛАГ-специфическими препаратами пациентов данной группы.

Еще в 1997г первой попыткой применения легочных вазодилататоров для пациентов с ЛГ на фоне патологии левых отделов сердца явилось рандомизированное исследование FIRST (The Flolan International Randomized Survival Trial). В рамках данного исследования оценивался эффект инфузионной терапии эпопростенолом у пациентов с застойной СНнФВ III-IV ФК (NYHA). Продемонстрировано влияние эпопростенола на улучшение сердечного индекса и снижение ДЗЛА, однако исследование было досрочно прекращено ввиду увеличения летальных исходов при использовании эпопростенола у пациентов с ЛГ группы 2 [36].

Эффект терапии силденафилом у пациентов как с СНсФВ, так и СНнФВ весьма спорный ввиду полученных разносторонних результатов в проведенных исследованиях [37-44] (табл. 1).

В работе Lewis GD, et al. у пациентов с ЛГ и СНнФВ с ФВ ЛЖ <40% спустя 12 нед. приема силденафила в дозе от 25 до 75 мг 3 раза/сут. было продемонстрировано значимое улучшение функционального статуса и снижение ЛСС у 17 пациентов с СН [37].

Пролонгированный эффект силденафила в дозе 50 мг 3 раза изучался в работе Guazzi M, et al. у 16 пациентов с ЛГ и СН с ФВ ЛЖ <45%. Было продемонстрировано значимое улучшение пикового потребления кислорода по данным КПНТ с 9,6 до 13,2 мл/мин/кг и уменьшение величины вентиляционного эквивалента по углекислому газу с 41,1 до 31,5 в дополнении к улучшению гемодинамических характеристик, представленных в динамике срДЛА с 34,8 до 24 мм рт.ст. и уровня ЛСС с 360 до 255 дин/с/см-5 спустя год лечения силденафилом по сравнению с группой плацебо (p<0,01) [38].

Впервые проведенное многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование SilHF продемонстрировало отсутствие эффекта силденафила в дозе до 40 мг 3 раза/сут. на клинический и функциональный статус, качество жизни пациентов с СНнФВ (n=45) по сравнению с плацебо (n=24) спустя 24 нед. лечения [39].

В свою очередь, у 22 пациентов с СНсФВ и смешанной пост-/прекапиллярной ЛГ терапия дженерическим силденафилом в дозе 50 мг 3 раза/сут. в течение 6 мес. продемонстрировала значимый эффект на функциональный статус, улучшение систолической функции ПЖ, снижение ДЗЛА и давления в правом предсердии [40].

В работе Hoendermis ES, et al. было отмечено отсутствие эффекта терапии силденафилом на динамику функционального статуса и гемодинамических параметров малого круга у пациентов с СНсФВ. На фоне лечения силденафилом в течение 12 нед. в дозе 20 мг 3 раза/сут. (n=26) по сравнению с плацебо (n=26) у пациентов с СНсФВ (ФВ ЛЖ ?45%) не выявлено значимой динамики уровня срДЛА, величины сердечного выброса, уровня ДЗЛА и VO2peak [41]. В рандомизированном исследовании RELAX на большей когорте пациентов с СНсФВ с Me ФВ ЛЖ 60% (при недоказанном инвазивным методом наличии ЛГ) также было показано отсутствие эффекта терапии силденафилом в дозе до 60 мг 3 раза (n=113) по сравнению с плацебо (n=103) на динамику клинико-функционального статуса и качества жизни пациентов спустя 12 нед. лечения [42]. Однако в данных исследованиях не были выделены отдельно пациенты со смешанной пост-/прекапиллярной ЛГ.

Позже проведенные исследования, преимущественно включающие пациентов со смешанной пост-/прекапиллярной ЛГ и СНсФВ, показали достоверное улучшение функционального статуса и функции ПЖ как на фоне краткосрочного приема (3 мес.), так и через год после терапии силденафилом в разных дозовых режимах [43][44] (табл. 1).

В рандомизированном исследовании LEPHT изучался эффект терапии стимулятором растворимой гуанилатциклазы — риоцигуатом у 201 пациента с ЛГ и систолической дисфункцией ЛЖ. В течение 16 нед. терапия риоцигуатом в разных дозовых режимах не оказала эффект на динамику гемодинамических параметров малого круга кровообращения [45].

Представитель группы стимуляторов растворимой гуанилатциклазы — верицигуат также изучался у пациентов с СНнФВ, так и СНсФВ, однако критерий наличия ЛГ не являлся ключевым при включении пациентов с СН в исследования. Так, в исследовании SOCRATES-REDUCED [46] у включенных в исследование пациентов с СН с ФВ ЛЖ <45% (n=351) оценивалась безопасность и эффект терапии верицигуатом в разных дозовых режимах (от 1,25 до 10 мг в сут.) в течение 12 нед. На фоне терапии верицигуатом в максимальной дозе 10 мг у 4,4% пациентов наблюдались синкопальные состояния, у 15,4% имела место значимая гипотония. Значимой динамики уровня NT-proBNP на фоне 12 нед. терапии верицигуатом выявлено не было, однако авторы это связывают с наличием включенных пациентов с фибрилляцией предсердий, дополнительно вносящей свой вклад в отсутствие положительной динамики биомаркера миокардиального напряжения. При этом выявлено, что прием более высоких доз риоцигуата отражался на более выраженном снижении уровня NT-proBNP.

В 2021г в европейских рекомендациях по лечению СН для снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализаций по причине СН терапия верицигуатом может быть рассмотрена для лечения пациентов с II-IV ФК по NYHA с ухудшением течения СНнФВ (II B) [22]. В исследовании SOCRATES-PRESERVED [47] 12-недельная терапия верицигуатом в дозе 10 мг у пациентов с СНсФВ имела хороший профиль переносимости, значимо не влияя на динамику артериального давления, однако не оказывала эффекта ни на динамику уровня NT-proBNP, ни на уменьшение объема ЛП. При этом у пациентов с СНсФВ терапия верицигуатом значимо улучшила качество жизни пациентов, что воодушевило исследователей к дальнейшему изучению более длительной терапии верицигуатом у данной когорты пациентов с СН [47].

Переходя к другому классу препаратов специфической терапии, доказавшей свой эффект на пациентах с ЛАГ, важно осветить результаты исследований, посвященные изучению безопасности и эффективности терапии препаратами группы антагонистов эндотелиновых рецепторов у пациентов с ЛГ на фоне патологии левых отделов сердца.

Эффект терапии бозентаном в дозе 250 мг в сут. на протяжении 12 нед. изучался в пилотном одноцентровом исследовании BADDHY у 9 пациентов с СНсФВ. Терапия бозентаном не повлияла на улучшение функционального статуса пациентов и динамику уровня РСДЛА по данным ЭхоКГ, вызывая явления острой СН у 3-х пациентов в группе лечения [48].

Длительный прием терапии бозентана в дозе 250 мг в сут. в исследовании ENABLE спустя 9 мес. лечения не оказал положительного влияния на исход пациентов с СНнФВ (ФВ ЛЖ <35%) III-IV ФК (NYHA), при этом вызывая выраженную декомпенсацию СН несмотря на интенсификацию диуретической терапии. Данное исследование было прекращено досрочно [49].

Проспективное многоцентровое исследование MELODY-1 (Macitentan in Subjects With Combined Pre- and Postcapillary Pulmonary Hypertension (CpcPH) Due to Left Ventricular Dysfunction) было единственным исследованием, имеющим критерии включения пациентов именно со смешанной пост-/прекапиллярной ЛГ при наличии заболевания левых отделов сердца [50]. За первый месяц наблюдения в данном исследовании терапия мацитентаном в дозе 10 мг привела к повышению риска задержки жидкости на 10,1% у пациентов со смешанной пост-/прекапиллярной ЛГ при сравнении с плацебо. Задержку жидкости, вероятнее всего, можно объяснить недостаточным медикаментозным нивелированием и компенсацией посткапиллярного компонента, и его превалированием над прекапиллярным компонентом ЛГ на момент инициации терапии мацитентаном. Спустя 3 мес. приема мацитентана отсутствовали достоверные изменения значения ЛСС, среднего давления в правом предсердии и ДЗЛА по сравнению с плацебо.

До сих пор научный мир находится в ожидании результатов многоцентровых исследований SERENADE (Macitentan is an Effective and Safe Treatment for Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction and Pulmonary Vascular Disease) и SOPRANO (Macitentan in Patients With Pulmonary Hypertension After Left Ventricular Assist Device Implantation), посвященных изучению эффективности и переносимости терапии мацитентаном 10 мг у пациентов со смешанной пост-/прекапиллярной ЛГ на фоне ХСН с сохранной ФВ ЛЖ1 и у пациентов со смешанной пост-/прекапиллярной ЛГ, после имплантации вспомогательного устройства для поддержки ЛЖ (Left Ventricular Assist Device)2.

Учитывая отсутствие явных доказательств положительного эффекта ЛАГ-специфической терапии для пациентов с ЛГ группы 2 согласно данным проведенных пилотных работ и единичных многоцентровых исследований, при этом продемонстрированного высокого риска развития отека легких, в современных национальных клинических рекомендациях назначение патогенетической терапии ЛАГ пациентам с ЛГ вследствие патологии левых отделов сердца противопоказано [1]. Однако рекомендации ЕОК и ЕРО по диагностике и лечению ЛГ рекомендуют предпринимать индивидуальный подход к выбору терапии пациентов с патологией левых камер сердца, имеющих смешанную пост-/прекапиллярную ЛГ с выраженным прекапиллярным компонентом в виде повышения ЛСС ?5 Ед Вуда. В этом случае препаратом выбора для таких пациентов является ингибитор фосфодиэстеразы типа 5 — тадалафил или силденафил (зарегистрированной на территории Российской Федерации). Данным пациентам принятие решения о назначении силденафила должно осуществляться только на фоне подобранной максимальной многокомпонентной медикаментозной терапии СН в стенах экспертного центра по проблеме ЛГ, где будет осуществлено комплексное обследование с КПОС [3].

Таким образом, возможность применения в клинической практике легочных вазодилататоров из группы ЛАГ-специфической терапии для пациентов с патологией левых отделов остается спорным. Однако в ряде случаев проводятся попытки назначения off-label ЛАГ-специфической терапии данной когорте пациентов. Ключевыми факторами, обосновывающими возможность попыток назначения легочных вазодилататоров являются: доказанный инвазивным методом диагностики комбинированный пост-/прекапиллярный компонент ЛГ при устраненном/компенсированном посткапиллярном компоненте ЛГ у пациента, получающего максимальную медикаментозную терапию по поводу заболевания левых отделов сердца, находящегося в оптимальном волюмическом статусе; персонализированный подход к назначению и выбору лечения, принятие решения о назначении специфического препарата только мультидисциплинарной командой высококвалифицированных специалистов.

Заключение

Сложный фенотип пациентов с ЛГ на фоне патологии левых отделов сердца подразумевает необходимость применения комплексного подхода к оценке прогноза данной когорты пациентов с учетом их коморбидного статуса, использованием как инвазивных, так и неинвазивных параметров, отражающих гемодинамический вариант ЛГ и характер структурно-функционального состояния сердца. Это позволит своевременно провести коррекцию имеющейся патологии левых отделов сердца и/или достичь медикаментозной компенсации. Попытки использования препаратов ЛАГ-специфической терапии для пациентов ЛГ группы 2 в большинстве исследований не увенчались успехом, однако продолжаются исследования, посвященные более детальному изучению безопасности и эффективности современных препаратов у такого гемодинамического варианта группы 2, как смешанная пост-/прекапиллярная ЛГ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

1. ClinicalTrials.gov. A multi-center, double-blind, placebo-controlled phase 2b study to evaluate the efficacy and safety of macitentan in subjects with heart failure with preserved ejection fraction and pulmonary vascular disease (SERENADE). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03153111. Date last updated: July, 2018.

2. ClinicalTrials.gov. A prospective, multicenter, double blind, randomized, placebo-controlled, parallel group study to assess the efficacy and safety of macitentan in patients with pulmonary hypertension after left ventricular assist device implantation (SOPRANO). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02554903. Date last verified: February, 2018.