Статьи

Перечень материалов, опубликованных в Российском кардиологическом журнале. Образование в 2023 году

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ Дрень Е. В., Ляпина И. Н., Ганюков В. И., Иванова А. В., Стасев А. Н., Барбараш О. Л., Барбараш Л. С.ОСОБЕННОСТИ ДЛИТЕЛЬНОГО ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТКИ РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА НА ...

0
285

Особенности антикоагуляции при сочетании фибрилляции предсердий и хронической болезни почек

С процессом старения населения и накоплением возраст-ассоциированных заболеваний в популяции на 2-4% увеличивается частота развития фибрилляции предсердий (ФП) [1] и на 14% хронической болезни почек (ХБП) [2]. Комбинация данных факторов риска (0,4-2,0% в популяции) увеличивает частоту тромбоэмболических осложнений, кровотечений и смертельных исходов, что требует обязательного назначения антикоагулянтной терапии. Если раньше варфарин был препаратом выбора, то в настоящее время, в связи с появлением прямых пероральных антикоагулянтов (ПОАК) и накоплением научных данных по их применению, препараты этой группы вошли в клинические рекомендации и широко применяются во всём мире при ФП. Следует отметить, что ПОАК различаются по своим фармакокинетическим свойствам и, соответственно, по параметрам эффективности и  безопасности. Кроме того, показания к  назначению различных ПОАК отличаются в зависимости от стадии ХБП. При развитии терминальной болезни почек (ТБП) необходимо корректировать их дозировки для предотвращения побочных явлений и кровотечений.

В данном обзоре мы рассматриваем возможности антикоагулянтной терапии при наличии у пациентов сочетания ФП и ХБП.

К чему ведёт сочетание ФП и ХБП?

ХБП  — повреждение почек, либо снижение их экскреторной функции в течение трех и более месяцев. Данное заболевание определяется у  >14% населения [3].

Выделяют следующие стадии ХБП: I (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >90 мл/мин/1,73  м2), II (СКФ 60-89 мл/мин/1,73  м2 ), IIIa (СКФ 45-59 мл/ мин/1,73 м2), IIIb (СКФ 30-44 мл/мин/1,73 м2), IV (СКФ 15-29 мл/мин/1,73 м2), V (СКФ <15 мл/мин/1,73 м2 ) [4].

Последние две стадии относят к  терминальной почечной недостаточности (ТПН). При V стадии больные при отсутствии противопоказаний переводятся на гемодиализ и/или им проводится трансплантация почек.

Во всем мире >500 млн человек страдают от ХБП [5], причем, например, в США из 530 тыс. пациентов с  ХБП 370 тыс. имеют ТПН и  получают программный гемодиализ [3]. ХБП также является ключевым фактором риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, таких как инсульт, и  связана с  другими важными факторами риска инсульта — сахарным диабетом, гипертрофией левого желудочка и артериальной гипертензией [6]. ФП является не только наиболее частой формой аритмии, но и  вызывает большое количество неблагоприятных событий, прежде всего тромбоэмболических осложнений и  ишемический инсульт [1].

Частота как ХБП, так и ФП увеличиваются с возрастом, и их сочетание составляет 0,4-2,0% в общей популяции. Soliman EZ, et al. [7] сообщили о  распространенности ФП у 25% пациентов с ХБП 70 лет и  старше, что вызывает прогрессирование хронической сердечной недостаточности и  увеличивает частоту сердечно-сосудистых смертей в  данной когорте. В  эпидемиологическом исследовании с  участием 26917 пациентов в  США было продемонстрировало, что ХБП была связана с  более высоким риском ФП, причём распространенность ФП у  пациентов с I-II, III и IV-V стадиями ХБП в популяции составляла 2,8%, 2,7% и  4,2%, соответственно, по сравнению с  1,0% у  пациентов без поражения почек [8]. Интересно, что факт наличия ХБП увеличивает риск возникновения ФП, а  ФП, в  свою очередь  — ХБП. Распространенность ФП увеличивается по мере ухудшения экскреторной функции почек и  приближается к 15% при ТБП, что более чем в 3 раза больше, чем в контрольной группе [9].

ХБП не только связана с  увеличением заболеваемости и  распространенности ФП, но также с  более высоким риском инсульта и  системной эмболии [10]. Патогенез такого неблагоприятного сочетания связан с увеличением риска тромбоэмболии посредством различных патофизиологических механизмов: нарушение релаксации и  застой крови в  предсердиях и  ушке левого предсердия; хроническое воспаление, которое вызывает дисфункцию эндотелия; дисфункция тромбоцитов приводит к  гиперреактивности тромбоцитов и  связана с  повышенным уровнем фактора VII и  фибриногена; увеличивается прокоагуляционная активность, а  фибринолитическая, наоборот, снижается, что приводит к тому, что фибриновый сгусток становится менее восприимчив к  фибринолизу [11]. Таким образом, гиперкоагуляция в сочетании с эндотелиальной дисфункцией и застоем в левом предсердии создает протромботический фон, приводящий к высокому риску инсульта и системной эмболии [12].

В поиске лучшего антикоагулянта при ФП и ХБП

Антагонист витамина К варфарин исторически был краеугольным камнем антикоагулянтной терапии пациентов с  ХБП [13]. Он продемонстрировал благоприятные эффекты, снижая смертность в данной категории пациентов [14][15]. У пациентов с ХБП III варфарин приводил к  снижению относительного риска ишемического инсульта и системной эмболии на 76% [16]. Несколько других небольших исследований показали снижение частоты инсультов при приеме данного препарата по сравнению с  плацебо [11][14][17]. Метаанализ, охватывающий 11 когорт пациентов с  ХБП с  ФП (n=48000), в  т.ч. >11  тыс. пациентов, принимающих варфарин, выявил на 30% меньший риск ишемического инсульта и  тромбоэмболии среди пациентов с ХБП, кто принимал данный препарат [18].

В то же время использование варфарина имеет ряд недостатков. При ХБП варфарин, в связи с узким терапевтическим диапазоном, требует постоянного мониторинга международного нормализованного отношения и  корректировки дозы для поддержания его концентрации в  “терапевтическом окне” [6][19]. Кроме того, продукты, содержащие витамин К, могут вызывать недостаточную антикоагуляцию, а  некоторые лекарства, конкурирующие за метаболизм общих ферментов, могут, наоборот, способствовать чрезмерной антикоагуляции [20]. Эти проблемы достоверно увеличивают риск кровотечений. В частности, в  ретроспективном исследовании у  данных пациентов варфарин, по сравнению с плацебо, удвоил риск геморрагического инсульта [21].

Поиск оптимальных препаратов для антикоагуляции привёл к синтезу ПОАК — дабигатрана, ривароксабана, апиксабана и эдоксабана. Дабигатран является прямым ингибитором тромбина, а остальные — ингибиторами Ха фактора свёртывания. Каждый из них уникальным образом влияет на профиль коагуляции как in vitro, так и in vivo. В частности, ПОАК в разной степени выводится через почки: дабигатран примерно в 80%, ривароксабан — 33% и апиксабан — 26%, что имеет ключевое значение при наличии ХБП. Действительно, апиксабан в основном выводится с помощью непочечных механизмов, таких как цитохром P450, из кишечника и желчных путей и меньше всего экскретируется через мочеполовую систему. Данная фармакокинетика апиксабана объясняет, почему среди других ПОАК именно его у пациентов с ХБП IV и V стадий можно рассматривать как альтернативу варфарину [22].

Антикоагуляция при ФП и ХБП I-III стадий

На данный момент отсутствуют рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), в которых ПОАК сравнивались бы напрямую между собой. Поэтому обычно они в РКИ, регистрах и метаанализах у пациентов с неклапанной ФП сравниваются с “золотым стандартом” — варфарином. Так, в РКИ RE-LY с варфарином сравнивался дабигатран в дозировке 150 и 110 мг 2 раза/сут. [23]; в ROCKETAF — ривароксабан в дозе 20 или 15 мг/сут. [24][25]; в ARISTOTLE — апиксабан 5 мг или 2,5 мг 2 раза/сут. [26]. В данные РКИ включались пациенты только I-III стадий ХБП, и если в ROCKET, RE-LY критериями исключения был СКФ <30 мл/мин/1,73 м2, то в ARISTOTLE <25 мл/мин/1,73 м2. В RE-LY в когорте с ХБП дабигатран в дозе 110 мг 2 раза/сут. не уступал варфарину в профилактике инсульта и системной эмболии, но имел меньший риск больших кровотечений. Дибагатран в дозировке 150 мг уменьшил риск тромбоэмболии и больших кровотечений, но увеличил частоту желудочно-кишечных и опасных для жизни кровотечений. В ROCKET-AF ривароксабан не уступал варфарину в профилактике инсульта, но был сравним по частоте больших кровотечений. В ARISTOTLE апиксабан превзошел варфарин в профилактике инсульта и тромбоэмболий и показал меньший риск больших кровотечений [27] (рис. 1). В дальнейшем анализ эффективности и безопасности ПОАК у больных с ХБП проводился в большей степени в регистрах, систематических обзорах и метаанализах. В частности, в регистре INSigHT все ПОАК продемонстрировали хороший профиль безопасности и эффективности как у пациентов с ХБП, так и у пациентов без ХБП. У пациентов с ХБП более высокая частота тромбоэмболических событий наблюдалась в группе ривароксабана, в то время как низкая доза дабигатрана (110 мг 2 раза/сут.) показала превышение числа тромбоэмболических событий [28].

Рис. 1. Эффективность и безопасность апиксабана по сравнениюс варфарином у пациентов с ФП и ХБП (по результатам субанализа РКИ ARISTOTLE) [27].
Сокращения: ДИ — доверительный интервал, ОР — отношение рисков, рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации.

В крупном систематическом обзоре Feldberg J, et al. на основе анализа 10 крупных РКИ не было показано существенной разницы между ПОАК и варфарином в снижении частоты инсультов у пациентов с умеренной ХБП, за исключением дабигатрана в дозировке 150 мг и апиксабана, которые были лучше в снижении риска инсульта или других неблагоприятных исходов. У пациентов с умеренной ХБП эдоксабан и апиксабан, по сравнению с варфарином, значительно ограничивали число больших кровотечений, тогда как ривароксабан и дабигатран таких различий не показали [29].

В масштабном обсервационном исследовании реальной клинической практики ARISTOPHANES сравнивались варфарин, апиксабан, дабигатран и ривароксабан у почти 500 тыс. пациентов в 2013-2015гг. Апиксабан (отношение рисков (ОР) =0,61; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,54-0,69), дабигатран (ОР=0,80; 95% ДИ 0,68-0,94) и ривароксабан (ОР =0,75; 95% ДИ 0,69-0,82) ассоциировались с меньшей частотой инсульта или серьёзных нежелательных событий по сравнению с варфарином. Апиксабан (ОР=0,58; 95% ДИ 0,54-0,62) и дабигатран (ОР =0,73; 95% ДИ, 0,66-0,81) показали меньший риск больших кровотечений по сравнению с варфарином, а ривароксабан (ОР =1,07; 95% ДИ 1,02-1,13) — больший. Несмотря на то, что в данном исследовании ПОАК не сравнивались между собой напрямую, впервые когорты с разными ПОАК сопоставлялись между собой в подгруппах как с ХБП, так и без данной болезни. Было показано, что апиксабан имел определённое преимущество перед ривароксабаном и дабигатраном в обеих подгруппах, как по количеству рисков инсультов и нежелательных серьёзных кровотечений, так и больших кровотечений (рис. 2) [30].

Рис. 2. Сопоставление ОР между собой при приёме трех ПОАК (апиксабана, ривароксабана и дабигатрана) в подгруппах как без, так и с ХБП в отношении риска инсульта/серьезных нежелательных явлений и больших кровотечений в крупном обсервационном исследовании ARISTOPHANES [30].
Примечание: * — p<0,05.
Сокращения: ДИ — доверительный интервал, ОР — отношение рисков, СЭ — системные эмболии, ХБП — хроническая болезнь почек.

В целом можно констатировать, что ПОАК были безопасны для пациентов со средней-легкой формой ХБП, что также подтверждается метаанализами. Частота возникновения тромбоэмболий и кровотечений была значительно ниже при применении ПОАК по сравнению с варфарином (рис. 3). Преимущество ПОАК перед варфарином в долгосрочных регистрах может быть в т.ч. связанно и с отсутствием характерного для варфарина усиления кальцификации сосудов [31].

Рис. 3. Влияние основных ПОАК на частоту развития больших кровотечений в исследованиях ARISTOTLE (апиксабан), RE-LY (дабигатран) и ROCKET AF (ривароксабан), по сравнению с варфарином.
Примечание: * — дабигатран 110 мг vs варфарин, ** — дабигатран 150 мг vs варфарин.
Сокращения: ДИ — доверительный интервал, КИ — клиническое исследование, КлКр — клиренс креатинина, ОР — отношение рисков.

Антикоагуляция при ТБП (IV и V стадии ХБП)

К сожалению, РКИ у пациентов с ФП и СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 не проводилось, поэтому сравнивать ПОАК и варфарин в данной категории пациентов можно только в обсервационных исследованиях, метаанализах и регистрах. В метаанализ Chokesuwattanaskul R, et al. [13] были включены 5 крупных исследований с общим количеством пациентов 43850 с ТБП. Были показаны значительное снижение риска кровотечений при приёме ПОАК (отношение шансов (ОШ) 0,42; 95% ДИ 0,28-0,6) по сравнению с варфарином и недостоверные различия в профилактике тромбоэмболий (ОШ 0,56; 95% ДИ 0,23-1,39). Частота любых кровотечений при приеме апиксабана была достоверно меньше, чем варфарина, а частота тромбоэмболических событий между данными группами не различалась. Похожие данные у больных с ТПН и ФП в ретроспективном когортном исследовании получили Siontis KC, et al. (n=25523) [32], где не было показано различий в частоте инсультов или системных эмболий между варфарином и апиксабаном, но последний показал достоверно более низкий риск больших кровотечений. Herndon K, et al. в когорте пациентов ТБП (в т.ч. на диализе) в ретроспективном исследовании за 6 лет проанализировали частоту больших кровотечений, вторичных кровотечений, инсультов, тромбоэмболий у пациентов при приёме апиксабана или варфарина [33]. В итоге достоверная разница в частоте “больших” кровотечений между группами отсутствовала (14% vs 7%, соответственно, p=0,362). В исследовании Jang SM, et al. (n=495) у пациентов с ТПН с ФП данный ПОАК также не увеличивал риск кровотечений при сравнении безопасности и эффективности с варфарином [34], а дабигатран достоверно увеличил частоту тромбоэмболических осложнений, по сравнению с группой апиксабана. В крупном систематическом обзоре по применению антикоагулянтной терапии при ФП и ХБП Feldberg J, et al. у пациентов с плановым гемодиализом не отмечалось существенной разницы в снижении частоты инсультов между ПОАК и  варфарином, однако у  диализных пациентов приём ривароксабана и  дабигатрана в  отличие от апиксабана увеличил частоту кровотечений [29]. Схожие данные были получены и  в  исследованиях Jang SM, et al. [34] и  Stanifer JW, et al. [35] (рис.  4).

Рис. 4. Превосходство апиксабана перед варфарином по числу кровотечений у больных с ТБП в исследовании Stanifer JW, et al. [35].
Сокращения: ДИ — доверительный интервал, ОР — отношение рисков.

Корректировка дозировки ПОАК при ХБП

Поскольку ПОАК выводятся в большей части через почки, то необходимо корректировать дозировки препаратов в зависимости от СКФ. Рекомендации по изменениям дозировок ПОАК основаны на данных основных 4-х вышеуказанных РКИ, а  также исследований по фармакокинетике [23-26][36]. Доза дабигатрана 75  мг перорально 2 раза/сут. рекомендуется пациентам с  СКФ от 15 до 29 мл/мин/1,73  м2. Согласно европейским и  американским рекомендациям, дабигатран должен назначаться по 150  мг 2 раза/сут. для пациентов с  клиренсом креатинина 50 мл/мин и  110  мг 2 раза/сут.  — от 30 до 49 мл/ мин/1,73  м2. Рекомендуемая доза ривароксабана для пациентов с  ФП с  СКФ >50 мл/мин/1,73  м2 составляет 20  мг и  с  СКФ 15 до 50 мл/мин/1,73  м2 — 15  мг/сут. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов, ривароксабан следует назначать больным с СКФ 50 мл/мин/1,73 м2 в дозировке 20 мг/сут., при 30 до 49 мл/мин/1,73 м2 — 15 мг/сут. Рекомендуемая доза апиксабана составляет 5  мг перорально 2 раза/сут. и  необходимо снижать дозу до 2,5 мг 2 раза/сут. для пациентов при наличии 2 из 3 параметров: возраст >80 лет, вес <60 кг и креатинин сыворотки >133  ммоль/л. Также Европейское медицинское агентство рекомендует снижать дозу апиксабана 2,5 мг 2 раза/сут. для пациентов с клиренсом креатинина от 15 до 29 мл/мин/1,73 м2.

Обсуждение

ФП и ХБП нередко сочетаются друг с другом и являются серьезным вызовом врачебному сообществу. Данная комбинация вызывает протромботический эффект, приводит к  прогрессирующему снижению функции почек, увеличивает частоту тромбоэмболий различной локализации, больших кровотечений и  смертности, поэтому требует назначения антикоагулянтной терапии. Несмотря на повышенный риск тромбоэмболии, многие пациенты с  ХБП не получают пероральную антикоагулянтную терапию, в  основном из-за боязни кровотечения, вызванного передозировкой варфарина. Данный препарат исторически назначался весьма широко и  до сих пор при всех стадиях ХБП в большинстве рекомендаций остаётся препаратом выбора. Однако значительное неудобство дозирования и  поэтому высокий риск кровотечений при его передозировке привели к  появлению ПОАК, которые практически не требуют лабораторного контроля и легко дозируются. В крупных РКИ, а  также в  метаанализах при сравнении с варфарином было показано, что ПОАК у больных с  умеренным снижением СКФ (ХБП I-III) по крайней мере не уступали варфарину в  предотвращении тромбоэмболий. Более того, апиксабан по сравнению с  варфарином при одинаковой антитромботической активности, показал значимое снижение частоты кровотечений. В рекомендациях Европейского общества кардиологов указывается превосходство имеющихся ПОАК над варфарином с классом доказательности 1А [1].

У больных с ХБП IV-V (ТБП) метаанализы с большим количеством пациентов продемонстрировали, что варфарин и  апиксабан предотвращали тромбоэмболии примерно одинаково, а последний был связан со значительно более низким риском кровотечения [27][32]. Если в  европейских и  американских рекомендациях 2014г при ФП для данной категории пациентов рекомендовался варфарин, то уже в более поздних  — Американской кардиологической ассоциацией (AHA), Американским колледжем кардио — логов (ACC) и  Обществом ритма сердца (HRS) (2019г) — уже апиксабан [37]. Однако в европейских рекомендациях и  аннотации апиксабана указывается IV стадия ХБП. Не случайно в  метаанализах Chokesuwattanaskul R, et al. [13] и Godino C, et al. [28] апиксабан был наиболее часто используемым ПОАК при всех стадиях ХБП, что отражает доверие врачей и пациентов к выбору ПОАК при данном сочетании болезней.

Таким образом, можно сделать следующие выводы:

1) Сочетание ФП и  ХБП значительно увеличивает частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (тромбоэмболий, кровотечений и сердечнососудистых смертей).

2) У  пациентов с  ФП и  ХБП антикоагуляция по — казана при всех степенях ХБП. Для данной цели варфарин является препаратом выбора, однако сложность дозирования и  повышение риска кровотечений осложняют применение данного лекарственного препарата.  В  последних рекомендациях при ФП и  ХБП I-III постулируется превосходство ПОАК (апиксабан, ривароксибан, дабигатран, эдоксабан) перед варфарином. При этом апиксабан показал меньшую частоту кровотечений, чем варфарин. При ХБП IV стадии с антикоагулянтной целью помимо варфарина можно использовать апиксабан.

3) При наличии ХБП необходимо корректировать дозировку ПОАК для предотвращения кровотечений, согласно имеющимся рекомендациям.

Отношения и деятельность. Публикация подготовлена при поддержке компании Пфайзер.