Использование препарата рефралон (кавутилид) для медикаментозной кардиоверсии в остром периоде радиочастотной изоляции легочных вен у пациентов с различными формами фибрилляции предсердий

Фибрилляция предсердий (ФП) является самым распространённым патологическим нарушением ритма сердца. В общей популяции ФП встречается с частотой от 1 до 2%, при этом вероятность возникновения заболевания увеличивается с возрастом (от 0,5% у лиц 40-50 лет до 5-15% в группе старше 80 лет), а также при наличии различных ассоциированных клинических состояний [1]. Эти цифры неуклонно растут, приобретая эпидемический характер. Фремингемское эпидемиологическое наблюдательное исследование предсказывало увеличение числа больных ФП в 3 раза в течение 50 лет, но, по мнению некоторых исследователей, количество выявляемых случаев этого нарушения ритма сердца может десятикратно увеличиться в ближайшие 10-15 лет [2].

В связи с высокой актуальностью поиска новых подходов к лечению ФП, с каждым годом все большее распространение получают интервенционные методы, и в частности, катетерная изоляция легочных вен (ИЛВ). Согласно действующим рекомендациям, данная процедура может быть рекомендована в качестве первой линии лечения ФП, особенно при пароксизмальных формах аритмии [3]. Эффективность первичной процедуры катетерной аблации варьируется от 60 до 75%, однако не у всех пациентов в ходе операции достижение электрической ИЛВ приводит к восстановлению синусового ритма (СР). В связи с этим интраоперационно может потребоваться проведение кардиоверсии, как электрической, так и медикаментозной. Важно отметить, что не всегда при изоляции муфт легочных вен, интраоперационная электроимпульсная терапия (ЭИТ) позволяет восстановить СР, т.к. фиброзные изменения в левом предсердии (ЛП) являются субстратом для поддержания аритмии, а электрическая активность в легочных венах лишь триггером, который запускает аритмию [4]. ЭИТ традиционно является наиболее часто применяемым методом восстановления СР. Эффективность ЭИТ при восстановлении СР у пациентов с ФП составляет 70-90% [5]. Медикаментозная кардиоверсия (МКВ) интраоперационно используется реже, что связано в первую очередь с невысокой острой эффективностью препаратов для восстановления СР, а также с затрачиваемым временем, которое необходимо для успешной конверсии ритма. В 2014г в Российской Федерации был зарегистрирован для применения антиаритмический препарат III класса — 4-НитроN-[ (1RS)-1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил) этил] бензамида гидрохлорид — рефралон (торговое название кавутилид). Его эффективность и безопасность для восстановления СР были продемонстрированы в эксперименте и подтверждены в клинических исследованиях¹. Показанием к применению препарата является купирование различных клинических форм ФП и трепетания предсердий (ТП), причем его эффективность в ходе III фазы клинических испытаний достигала 88%, что вполне сопоставимо с эффективностью ЭИТ. Роль препарата рефралон (кавутилид) как стратегии восстановления СР у пациентов в остром периоде интервенционного лечения ФП ранее не исследовалась.

Целью нашего исследования являлось: изучить эффективность и безопасность МКВ препаратом рефралон (кавутилид) в остром периоде радиочастотной ИЛВ у пациентов с различными формами ФП.

Материал и методы

В исследование были включены пациенты в возрасте 18 лет и старше, с показаниями для интервенционного лечения ФП [3], проходивших лечение в ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» в период с 2023 по 2024гг. Перед включением в исследование все пациенты подписали добровольное информированное согласие. Исследование выполнено в соответствии с государственным стандартом 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» (GCP).

Критерии невключения: проаритмогенное действие любого антиаритмического препарата в анамнезе; брадисистолическая форма ФП/ТП с частотой сердечных сокращений (ЧСС) <50 уд./мин или паузы >5 сек на фоне ФП; установленный диагноз синдрома слабости синусового узла (за исключением больных с имплантированным электрокардиостимулятором); атриовентрикулярная блокада II-III степени, двух- и трехпучковые блокады при отсутствии электрокардиостимулятора; хроническая болезнь почек IV-V стадии (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м² по формуле CKD-EPI); острый коронарный синдром; сердечная недостаточность (СН) IV функционального класса (по классификации New-York Heart Association (NYHA)); необходимость сопутствующего применения лекарственных препаратов, увеличивающих продолжительность интервала QT, без возможности их отмены; бронхиальная астма неконтролируемого течения и/или тяжелая дыхательная недостаточность.

Всем пациентам обязательно выполнялось клинико-инструментальное обследование, направленное на выявление критериев исключения: спонтанное восстановление СР до проведения МКВ; продолжительность интервала QTc >440 мс; тиреотоксикоз или декомпенсированный гипотиреоз; электролитные нарушения: гипокалиемия и гипомагниемия (уровень калия <3,5 ммоль/л; уровень магния <0,65 ммоль/л); спонтанное эхоконтрастирование III-IV степени, тромбоз полостей/ушек предсердий по данным чреспищеводной эхокардиографии.

Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1.

В исследование включены 50 пациентов (28 мужчин и 22 женщины) в возрасте 60,5 лет (Q₁-Q₃, 56,00-66,00 лет). У 10 пациентов зарегистрирована пароксизмальная форма ФП, у 35 пациентов — персистирующая и у 5 пациентов — длительно персистирующая форма. Наиболее частой сопутствующей патологией являлась гипертоническая болезнь — 80% (n=40), при этом почти в 85% случаев (n=34) пациенты имели 2 и 3 стадии гипертонической болезни (вследствие наличия доказанного поражения органов-мишеней или ассоциированных клинических состояний: перенесенного инфаркта миокарда (ИМ), транзиторной ишемической атаки или острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) в анамнезе, либо гемодинамически значимого атеросклероза брахиоцефальных сосудов.

Всем пациентам выполнялась процедура радиочастотной ИЛВ ЛП в условиях навигационного картирования по классической методике. В том случае, если после окончания процедуры сохранялась ФП или на фоне воздействия возникал пароксизм ФП, пациент включался в исследование. Для восстановления СР использовалась МКВ в соответствии с 4-этапной схемой внутривенного введения (в/в) антиаритмического препарата III класса — рефралон (кавутилид) в условиях операционной под непрерывным мониторным наблюдением с оценкой параметров гемодинамики, витальных функций и постоянной регистрацией эндокардиальной и поверхностной электрокардиограммы (ЭКГ).

Первый болюс препарата в дозе 5 мкг/кг вводился в/в медленно, в течение 2-3 мин. Далее, при сохранении ФП и при отсутствии противопоказаний, через 15 мин введение 5 мкг/кг в/в повторялось (суммарная доза 10 мкг/кг). Спустя ещё 15 мин при сохранении ФП и при отсутствии противопоказаний выполнялось повторное в/в введение 10 мкг/кг рефралона (кавутилида) (суммарная доза 20 мкг/кг). Еще через 15 мин при сохранении ФП и отсутствии противопоказаний проводилось в/в введение завершающей дозы рефралона (кавутилида) — 10 мкг/кг (максимальная суммарная доза 30 мкг/кг).

Перед введением каждой последующей дозы препарата выполнялась обязательная оценка параметров ЭКГ, как на основании записи поверхностной 12-канальной ЭКГ в реальном времени, так и регистрации эндокардиальных параметров.

Условия прекращения введения рефралона на любом из этапов МКВ:

1. Достижение устойчивого СР.
2. Увеличение QT >500 мс на фоне сохраняющейся ФП.
3. Снижение ЧСС <50 уд./мин.
4. Развитие проаритмических эффектов.
5. Любые изменения в статусе пациента, требующие немедленного вмешательства медицинского персонала.

В качестве критериев эффективности приняты:

1. Факт восстановления СР в течение 60 мин от момента начала МКВ рефралоном.
2. Отсутствие устойчивого рецидивирования ФП (>30 сек) в течение 24 ч.
3. Факт сохранения СР по завершении 24 ч от момента начала МКВ рефралоном.

Критерии безопасности:

1. Острые сердечно-сосудистые осложнения: острый ИМ, острая СН, ОНМК.
2. Увеличение продолжительности интервала QT >500 мс.
3. Желудочковое аритмогенное действие препарата: наличие устойчивых и неустойчивых пробежек полиморфной желудочковой тахикардии по типу torsades de pointes.
4. Наличие бессимптомной брадикардии с ЧСС <40 уд./мин, либо гемодинамически значимой брадикардии с ЧСС >40 уд./мин на фоне ФП/ТП или после восстановления СР.
5. Выявление пауз >3 сек в момент восстановления ритма или в течение 24 ч на фоне СР и/или сохраняющейся ФП, независимо от их гемодинамической значимости. В случае развития нежелательных явлений и их сохранения к моменту завершения 24-часового интервала наблюдения за пациентом в обязательном порядке было предусмотрено продолжение наблюдения до момента разрешения нежелательных явлений.

Оперативное вмешательство заканчивалось электрофизиологической оценкой эффективности ИЛВ с достижением двунаправленной блокады проведения.

Пациент переводился в блок интенсивной терапии, где продолжалось наблюдение до момента прекращения нарастания длительности интервала QT, но не менее 6 ч от начала введения первой дозы рефралона (кавутилида). Дальнейший мониторинг в палате отделения продолжался не менее 24 ч от начала введения и представлял собой непрерывный телеметрический контроль параметров ЭКГ с целью своевременного выявления возможных проаритмических эффектов и ретроспективного анализа записи ЭКГ.

Статистический анализ. Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 4.8.5 (разработчик — ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро-Уилка (при числе исследуемых <50) или критерия Колмогорова-Смирнова (при числе исследуемых >50). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1-Q3). Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. 95% доверительные интервалы для процентных долей рассчитывались по методу Клоппера-Пирсона. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью U-критерия Манна-Уитни. Сравнение трех и более групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью критерия Краскела-Уоллиса, апостериорные сравнения — с помощью критерия Данна с поправкой Холма. Направление и теснота корреляционной связи между двумя количественными показателями оценивались с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (при распределении показателей, отличном от нормального). Прогностическая модель, характеризующая зависимость количественной переменной от факторов, разрабатывалась с помощью метода линейной регрессии. Для оценки дискриминационной способности количественных признаков при прогнозировании определенного исхода, применялся метод анализа ROC-кривых. Разделяющее значение количественного признака в точке cut-off определялось по наивысшему значению индекса Юдена.

Результаты

Среди всех 50 включенных в исследование пациентов, 10 (20%) было с пароксизмальной формой аритмии, у которых в ходе процедуры ИЛВ возник пароксизм ФП. Кроме того, в группу входили 35 пациентов (70%) с персистирующей формой и 5 пациентов (10%) с длительной персистирующей формой ФП. МКВ выполнялась препаратом рефралон (кавутилид), на момент окончания процедуры радиочастотной ИЛВ в 100% случаев был восстановлен устойчивый СР.

Первая доза препарата рефралон (кавутилид) (5 мкг/кг) была введена всем 50 пациентам, после чего восстановление СР отмечено у 10 человек (20%). Следующее введение препарата в суммарной дозе 10 мкг/кг (5 мкг/кг + 5 мкг/кг) позволило восстановить СР еще у 35 пациентов (70%). Таким образом, введение дозы 10 мкг/кг позволило восстановить СР у 80% респондентов, включенных в исследование, что доказывает высокую эффективность данного препарата как средства МКВ. Третий этап введения препарата в суммарной дозе 20 мкг/кг (5 мкг/кг + 5 мкг/кг + 10 мкг/кг), восстановил СР оставшимся 5 (10%) исследуемым, достигнув эффективности 100%. Максимальная доза рефралона (кавутилида) 30 мкг/кг (5 мкг/кг + 5 мкг/кг + 10 мкг/кг + 10 мкг/кг) никому в данной группе на момент исследования не потребовалась, т.к. согласно протоколу исследования введение препарата прекращается при достижении СР. Медиана времени от начала МКВ до момента восстановления СР составила 20 [ 5; 34] минут. После оперативного лечения в течении 24 ч проводилось непрерывное мониторное наблюдение, ни у одного пациента не было зарегистрировано рецидивов ФП. Нами это расценивалось, как критерий эффективности — сохранение СР в течение 24 ч после введения препарата (табл. 2).

Оценивая полученные результаты, мы предположили наличие корреляции формы ФП с последующей дозой препарата, которую необходимо ввести для восстановления СР. Так, у пациентов с интраоперационным пароксизмом ФП для восстановления СР потребовалась доза 5 мкг/кг, при среднем времени восстановления 9 мин. У исследуемых с персистирующей формой ФП вводилась доза 10 мкг/кг, которая позволяла достичь восстановления СР в среднем в течение 23 мин. Если же у пациента была длительно персистирующая форма ФП, то требовалось введение 20 мкг/кг при среднем времени достижения СР 37 мин. Был проведен анализ дозы рефралона в зависимости от формы ФП (табл. 3). Получены достоверные различия между клиническими вариантами ФП и итоговой дозой рефралона (кавутилида), необходимой для проведения эффективной МКВ.

В соответствии с представленной таблицей при оценке дозы рефралона в зависимости от формы ФП, были выявлены статистически значимые различия (p<0,001) (используемый метод: критерий Краскела-Уоллиса).

Также оценивалось прогностическое значение различных показателей, которые могли оказывать влияние на эффективность восстановления СР и итоговую дозу препарата рефралон (кавутилид). Для таких показателей, как: пол (p=0,748), индекс массы тела (p=0,219), патология щитовидной железы в анамнезе (p=0,205), ОНМК в анамнезе (p=0,376), фракция выброса левого желудочка (p=0,579), не удалось установить статистически значимых различий. Для оценки взаимосвязи дозы рефралона (кавутилида) и линейных размеров ЛП, нами был выполнен корреляционный анализ с последующим подтверждением прямой корреляционной связи (p<0,001). Наблюдаемая зависимость итоговой дозы рефралона, необходимой для восстановления СР, от диаметра ЛП описывается уравнением парной линейной регрессии:

Y_{Диаметр ЛП} = 4,233 × X_{Доза рефралона} + 39,322.

Таким образом, при увеличении размера ЛП на 4,233 см следует ожидать увеличение требуемой расчетной дозы рефралона на 1 мкг/кг для эффективного восстановления СР. Полученная модель объясняет 63,1% наблюдаемой дисперсии размера ЛП (рис. 1).

Также был выполнен корреляционный анализ взаимосвязи дозы рефралона и объема ЛП. При оценке связи объема ЛП и итоговой дозы рефралона, необходимой для достижения СР, была установлена прямая корреляция (p<0,001). Наблюдаемая зависимость дозы рефралона объема для восстановления СР от ЛП описывается уравнением парной линейной регрессии:

Y_{Объем ЛП} = 32,128 × X_{Доза рефралона} + 53,419.

При увеличении объема ЛП на 32,128 мл следует ожидать увеличение требуемой расчетной дозы рефралона на 1 мкг/кг. Полученная модель объясняет 44,4% наблюдаемой дисперсии объема ЛП (рис. 2).

Анализ безопасности МКВ рефралоном (кавутилидом)

Ни у одного из включенных в исследование 50 пациентов не отмечено развития таких острых сердечно-сосудистых осложнений, как ОНМК, острая СН, острый ИМ или декомпенсации имеющейся хронической СН. У 10 пациентов (20%) зарегистрировано увеличение интервала QTс >500 мс. Ни у одного из участников на фоне удлинения QTс устойчивые желудочковые нарушения ритма не регистрировались. Во всех случаях произошла нормализация длительности интервала QTс без дополнительных вмешательств в течение 24 ч от момента начала МКВ (табл. 4). Стоит отметить, что удлинение QTс носило строго дозозависимый характер.

Паузы >3,0 сек зарегистрированы у 7 пациентов (14%), все они регистрировались в момент конверсии ФП в СР и наиболее часто наблюдались у лиц, исходно имеющих указание в анамнезе на вегетативную дисфункцию синусового узла, либо на фоне недавнего приема препаратов, замедляющих синоатриальное проведение, а также при большой длительности анамнеза непрерывной персистенции ФП до момента кардиоверсии. В данном контексте, регистрация в ряде случаев после купирования ФП бессимптомных пауз ритма с последующей нормализацией активности синусового узла, по-видимому, не является специфичной для препарата рефралон (кавутилид) и может наблюдаться при любом методе кардиоверсии, включая другие медикаментозные антиаритмические препараты или ЭИТ. В настоящем исследовании у всех пациентов постконверсионные паузы ритма были бессимптомными, длительность их не превышала 5 сек. Эпизоды брадикардии <50 уд./мин не были зарегистрированы.

При оценке безопасности МКВ рефралоном (кавутилидом) у всех включенных в исследование пациентов серьезные нежелательные явления отсутствовали в 100% случаев (n=50). Частота удлинения интервала QTс и возникновения пауз ритма в момент купирования ФП была достаточно редкой и увеличивалась по мере повышения суммарной использованной дозы препарата (табл. 4).

Обсуждение

В представленном исследовании впервые выполнена оценка эффективности и безопасности рефралона (кавутилида) как средства для интраоперационной МКВ у пациентов с различными формами ФП в остром периоде радиочастотной ИЛВ.

Рефралон (кавутилид) продемонстрировал высокую эффективность купирования как пароксизмальной, персистирующей, так и длительно персистирующей форм (100%) ФП. Представленные показатели эффективности соответствуют данным недавно опубликованных исследований, выполненных на более крупных выборках пациентов [6-9]. Тем не менее вышеуказанные работы не включали в себя анализ эффективности интраоперационного введения препарата в ходе интервенционного лечения ФП.

Согласно действующим клиническим рекомендациям, катетерная ИЛВ занимает важное значение в лечении различных форм ФП и может быть рекомендована в качестве подхода первой линии терапии [3][10]. По данным мировой литературы эффективность интервенционного лечения ФП в клинической практике варьирует от 50 до 72% [11]. В настоящем исследовании в ходе процедуры ИЛВ после введения препарата рефралон (кавутилид) интраоперационно удалось достичь устойчивого СР у 100% пациентов. Однако доза, необходимая для восстановления СР, отличалась в зависимости от клинического варианта аритмии. При пароксизмальной форме ФП потребовалось введение препарата в дозе 5 мкг/кг, при персистирующей ФП 10 мкг/кг и при длительно персистирующей форме ФП 20 мкг/кг, соответственно. Такая зависимость, по-видимому, связана с длительностью существования устойчивой ФП и дополнительной прогрессией аритмогенного субстрата с течением времени. Согласно ряду исследований, основным субстратом для поддержания аритмии является ремоделирование ткани предсердий. В первые часы после возникновения ФП происходит электрическое ремоделирование предсердий: изменяется работа кальциевых, натриевых и калиевых ионных каналов, возникает дисбаланс ионных токов в кардиомиоцитах, укорачивается эффективный рефрактерный период, задерживается процесс реполяризации, что приводит к гетерогенности рефрактерных периодов между клетками предсердий, снижению адаптации потенциала действия к частотным изменениям [11]. Электрическое ремоделирование способствует повышению стабильности ФП [12]. При длительно сохраняющейся ФП наблюдаются структурные изменения: гипертрофия, жировая инфильтрация, некроз кардиомиоцитов, фиброз предсердий, что, в свою очередь, приводит к локальной неоднородности проведения, электрической диссоциации и способствует прогрессированию аритмии [13]. Также все больше доказательств, что при длительно персистирующих формах ФП происходят изменения в составе и количестве иммунных клеток сердца, а изменения на молекулярном уровне можно рассматривать как функциональное свидетельство ремоделирования иммунной системы, что также способствует прогрессии сердечно-сосудистого континуума и поддержанию аритмии [14].

Основным механизмом действия рефралона (кавутилида) является подавление калиевого тока задержанного выпрямления — IKs. Препарат также подавляет кальциевый входящий ток большой проводимости L-типа — ICa, L. Указанный механизм взаимодействия с ионными каналами приводит к увеличению длительности трансмембранного потенциала действия кардиомиоцитов и рефрактерных периодов желудочков и предсердий, с более выраженным влиянием на последние. При наличии фиброза и ремоделирования миокарда ЛП требуется большая доза препарата для достижения устойчивого СР, что отражено в результатах нашего исследования. Этим же механизмом объясняется корреляция размеров и объема ЛП и окончательной дозы препарата, необходимой для успешного восстановления СР у пациентов в остром периоде после катетерной ИЛВ. В исследованиях, посвященных прогнозированию рецидивов ФП после кардиоверсии или катетерной аблации [15][16], отмечается, что наиболее важными предикторами, влияющими на эффективность всех видов лечения ФП, выступают линейный размер и объемные характеристики ЛП. Оценивая эффективность препарата, важно отметить и тот факт, что у всех исследуемых в течении 24-ч мониторного наблюдения после введения рефралона (кавутилида) сохранялся устойчивый СР. Это указывает на то, что препарат является высокоэффективным средством купирования ФП в остром периоде катетерной ИЛВ.

При оценке безопасности применения рефралона (кавутилида) в данном исследовании отмечено, что наиболее частыми нежелательными явлениями являлись: патологическое удлинение интервала QTс (n=7, 14%) и паузы >3 сек в момент конверсии ФП в СР (n=7, 14%). Удлинение интервала QTс является ожидаемым фармакологическим эффектом, характеризующим механизм действия рефралона (кавутилида) на процесс реполяризации миокарда желудочков. Степень патологического удлинения интервала QTс при использовании рефралона (кавутилида) в большинстве случаев носит дозозависимый характер и сопоставима с эффектом применения других антиаритмических препаратов III класса (амиодарона и соталола) [17]. Короткие паузы и преходящие эпизоды брадикардии, наблюдавшиеся в момент восстановления СР, носили доброкачественный характер, являлись бессимптомными, разрешались самостоятельно без дополнительных вмешательств и в большинстве случаев, если исключалось потенциальное межлекарственное взаимодействие, были обусловлены подлежащим нарушением автоматизма синусового узла у пациентов с длительно существующей ФП. Подобного рода явления нередко наблюдаются и при электрической кардиоверсии [9].

Ограничения исследования. Одноцентровое исследование включало 50 участников преимущественно с пароксизмальной и персистирующей формами ФП (длительность анамнеза непрерывной персистенции аритмии <1 года), в то время как доля пациентов с длительно персистирующей ФП составила только 10%. Вышеуказанный факт может объяснять отсутствие необходимости введения максимальной дозы рефралона (кавутилида) 30 мкг/кг в данной группе пациентов, т.к. у всех участников удалось достичь стойкого СР на фоне интраоперационного использования меньших доз препарата, скорее всего, за счет потенциально менее выраженного электрофизиологического и структурного ремоделирования миокарда ЛП. Также в исследование не включались пациенты с ТП. Представляется актуальным проведение дальнейшего исследования оценки эффективности и безопасности интраоперационного применения рефралона (кавутилида) в ходе интервенционного лечения пациентов с длительно персистирующей ФП, а также различными клиническими вариантами ТП.

Заключение

Таким образом, на основании результатов проведенного исследования можно сделать вывод, что рефралон (кавутилид) является эффективным и безопасным препаратом для МКВ в остром периоде радиочастотной ИЛВ у пациентов с различными клиническими формами ФП.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.