Статьи Профессиональное образование

Подготовка высокопрофессионального врача специалиста кардиолога в современных условиях: миф или реальность? К вопросу о новом Федеральном государственном образовательном стандарте высшего образования по специальности "Кардиология"

Подготовка врача-кардиолога по программе ординатуры в Российской Федерации (РФ) в настоящее время осуществляется в условиях меняющейся системы последипломного образования. При ...

О. Л. Барбараш Т. Ю. Кузнецова

0
268

Влияние комбинированной гиполипидемической терапии на уязвимость атеросклеротической бляшки у пациентов с острым коронарным синдромом (Combi-LLT ACS): протокол рандомизированного исследования

В основе развития ишемической болезни сердца лежит, как правило, атеросклероз. Большой липидный пул, тонкая фиброзная покрышка и выраженная воспалительная клеточная инфильтрация — важные характеристики атеросклеротических бляшек, указывающих на склонность к разрыву и высокий риск развития фатальных коронарных событий. За дестабилизацию бляшек отвечает не только изменение их липидного состава, но и инфильтрация иммуновоспалительными клетками и деградация внеклеточного матрикса сосудистой стенки, а также активная воспалительная реакция и неоваскуляризация бляшки [1][2]. Немаловажна роль в этом процессе маркеров матриксного ремоделирования (матриксная металлопротеиназа-9 (MMP-9), тканевый ингибитор металлопротеиназы 1 типа (TIMP-1)), миокардиального фиброза и воспаления сосудистой стенки (галектин 3 (GAL-3), высокочувствительный С-реактивный белок (всч-СРБ), нейтрофильно-лимфоцитарное отношение (NLR), липокалин, ассоциированный с нейтрофильной желатиназой (NGAL)) [3-14]. В последние годы активно развивается направление кардиоваскулярной визуализации — внутрисосудистый ультразвук, магнитный резонанс высокого разрешения, позитронно-эмиссионная томография-компьютерная томография, оптическая когерентная томография (ОКТ), которые позволяют получать представление об характеристиках уязвимых бляшек in vivo [15].

Лечение дислипидемии как основного фактора развития атеросклероза является ключевым компонентом первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. На сегодняшний день активно используются 3 группы препаратов для снижения уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛНП): ингибиторы 3-гидрокси3-метил-глутарил-КоА редуктазы (статины) как препараты первой линии, блокатор всасывания молекул холестерина в тонком кишечнике (эзетимиб) применяется в качестве терапии второй линии у пациентов, которые либо не переносят статины, либо не могут достичь желаемого снижения уровня ХС-ЛНП, несмотря на максимально переносимую терапию статинами. Если требуется дальнейшее снижение уровня ХС-ЛНП, рекомендуется поэтапный подход с использованием ингибиторов пропротеинконвертазы субтилизин/кексин типа 9 (иPCSK9) — алирокумаба или эволокумаба на основании результатов исследований FOURIER и ODYSSEY OUTCOMES [16][17].

Цель исследования — изучить влияние высокодозной комбинированной гиполипидемической терапии (статины + эзетимиб vs статины + иPCSK9) на характеристики уязвимости атеросклеротических бляшек, оцененных с помощью мультимодальной визуализации (мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) коронарных артерий и ОКТ), а также биомаркеров у пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ОКС).

Материал и методы

Дизайн исследования. В открытое проспективное рандомизированное одноцентровое исследование планируется включить 120 пациентов, поступивших в экстренном порядке с клиникой ОКС (рис. 1). Всем пациентам будет выполнено чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) инфаркт-связанной артерии (ИСА), а также проведена интракоронарная визуализация с помощью ОКТ одной-двух не-ИСА. В период госпитализации пациенты будут получать стандартную терапию ОКС согласно клиническим рекомендациям, при этом статины исходно будут назначены в максимальной дозировке, аторвастатин 80 мг/розувастатин 40 мг. Пациенты, показавшие высокую комплаентность и не достигшие целевых значений ХС-ЛНП (>1,4 ммоль/л) спустя 1 мес. после развития инфаркта миокарда (ИМ)/нестабильной стенокардии, на 2 визите будут рандомизированы на 2 группы. Группа 1 — прием иPCSK9 (алирокумаб в дозе 150 мг путем подкожной инъекции 1 раз в 2 нед. или эволокумаб 140 мг путем подкожной инъекции 1 раз в 2 нед.) в дополнение к статинотерапии в максимальной дозировке. Группа 2 — прием эзетимиба в дозе 10 мг в комбинации с максимальной дозой статинов.

Рис. 1. Дизайн исследования.
Сокращения: АЛТ — аланинаминотрансфераза, АСТ — аспартатаминотрансфераза, всч-СРБ — высокочувствительный С-реактивный белок, иPCSK9 — ингибиторы пропротеинконвертазы субтилизин/кексин типа 9, КАГ — коронарография, МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография, ОКС — острый коронарный синдром, ОКТ — оптическая когерентная томография, ХС-ЛНП — холестерин липопротеидов низкой плотности, CAVI — сердечно-лодыжечный сосудистый индекс, GAL-3 — галектин 3, MMP-9 — матриксная металлопротеиназа-9, NGAL — липокалин, ассоциированный с нейтрофильной желатиназой, NLR — нейтрофильно-лимфоцитарное отношение, ТIMP-1 — тканевый ингибитор металлопротеиназы 1 типа.

Исследование соответствует стандартам надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и этическим аспектам Хельсинкской Декларации Всемирной медицинской ассоциации, п. 15 ст. 37 ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21.11.2011 № 323-ФЗ. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом, зарегистрирован на ClinicalTrials.gov.

Критерии включения. Пол (любой); возраст 18-75 лет; острые формы ишемической болезни сердца (нестабильная стенокардия или ИМ) по крайней мере с одним стенозом коронарной артерии, требующим проведения ЧКВ; давность ИМ до 24 ч; одна-две не-ИСА (диаметр просвета коронарной артерии по данным коронарографии <50% и отсутствие необходимости в реваскуляризации в течение следующих 6 мес. по мнению исследователя); отсутствие приема статинов в течение не <3 (6) мес. до индексного ОКС; отсутствие целевого уровня ХС-ЛНП на первом визите; не достижение целевого уровня ХСЛНП ≤1,4 ммоль/л на втором визите; подписанное информированное согласие.

Критерии невключения: перенесенный ранее ИМ; реваскуляризация в анамнезе (ЧКВ/аортокоронарное шунтирование); наличие стенозов не-ИСА ≥50%; многососудистое поражение, в т.ч. значимый стеноз ствола левой коронарной артерии, фракция выброса по Симпсону <40%; Killip III-IV ст.; хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса по NYHA; значительная кальцификация или извитость коронарных артерий; ограничивающие проведение ОКТ; тяжелая почечная и печеночная недостаточность; аллергические реакции на йодсодержащие контрастные вещества; непереносимость статинов, аспирина, блокаторов P2Y12; пациенты, которые ранее получали ингибиторы PCSK9 и/или эзетимиб; лечение системными стероидами или системным циклоспорином в течение последних 3 мес.; коллагенозы и воспалительные заболевания; онкологические заболевания в течение последних 5 лет; запланированное оперативное вмешательство в течение 3 мес.; лица, страдающие психическими расстройствами; беременность; период грудного вскармливания.

Включение в исследование. Всем пациентам, поступившим в экстренном порядке с ОКС, в первые сутки будут выполнены общеклинические анализы крови, мочи, в т.ч. кровь на аланинаминотрансферазу (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), тропонин I, вcч-CРБ, липидный спектр, будет проведена коронарография с последующим ЧКВ-ИСА, а также возможно проведение интракоронарной визуализации с помощью ОКТ одной-двух не-ИСА. В период госпитализации и далее во время всего периода наблюдения пациенты будут получать стандартную терапию ИМ/нестабильной стенокардии согласно клиническим рекомендациям, при этом статины исходно будут назначены в максимальной дозировке аторвастатин 80 мг/розувастатин 40 мг.

На этапе отбора в исследование пациенту, который соответствует критериям включения/исключения, описывается цель и задачи исследования, подробно разъясняются все риски и польза от участия. В случае согласия участвовать в исследовании, пациент подписывает 2 экземпляра информированного согласия и получает один из них на руки. Данные каждого участника исследования заносятся в специально разработанные индивидуальные регистрационные карты пациента.

Рандомизация. Пациенты, показавшие высокую комплаентность и не достигшие целевых значений ХС-ЛНП (≤1,4 ммоль/л) спустя 1 мес. после развития ИМ/нестабильной стенокардии, на 2 визите будут рандомизированы методом случайных чисел на две группы по 50-60 пациентов каждая. Группа 1 — прием иPCSK9 (алирокумаб в дозе 150 мг путем подкожной инъекции 1 раз в 2 нед. или эволокумаб 140 мг путем подкожной инъекции 1 раз в 2 нед.) в дополнение к статинотерапии в максимальной дозировке (аторвастатин 80 мг/розувастатин 40 мг). Группа 2 — прием эзетимиба в дозе 10 мг в комбинации с максимальной дозой статинов. Кроме этого, на 2 визите пациентам будет проведено МСКТ коронарных артерий, оценка сердечно-лодыжечного сосудистого индекса (CAVI) и лабораторное исследование (кровь на липидный профиль, АЛТ, АСТ, тропонин I, GAL3, MMP-9, TIMP-1, всч-СРБ, NGAL, NLR) [18][19].

Конечные точки. Первичная конечная точка: уменьшение проявлений уязвимости атеросклеротической бляшки по данным МСКТ в не-ИСА коронарных артериях. Вторичные конечные точки: смерть, тромбоз/рестеноз стента, нефатальный ИМ, повторные госпитализации с клиникой прогрессирующей стенокардии, повторная реваскуляризация; динамика липидного спектра (общий холестерин, ХС-ЛНП, ХС-ЛВП, триглицериды) на фоне максимальной комбинированной терапии статин + иPCSK9 или статин + эзетимиб; динамика биомаркеров миокардиального повреждения (Tропонин I), воспаления (NLR, всч-СРБ, NGAL, GAL-3) и матриксного ремоделирования (MMР-9, TIMP-1).

Наблюдение в отдалённом периоде. Общая длительность наблюдения — 52 нед., согласно графику визитов (каждый месяц с пациентом будет проводиться телемедицинская консультация, визит с целью контроля эффективности и безопасности запланирован каждые 3 мес., где будет проводиться анализ крови на липидный спектр, АЛТ, АСТ, ОАК (NLR); у пациентов, получающих иPCSK9 промежуточный контроль — каждые 2 нед. во время инъекции препарата). На финальном визите спустя 12 мес. пациентам будет проводиться МСКТ, оценка индекса CAVI и лабораторного статуса (липидный профиль, тропонин I, GAL-3, MMP-9, TIMP-1, всч-СРБ, NGAL, NLR).

Будут проанализированы следующие нежелательные явления при приеме препаратов: в группе эзетимиба — головная боль, боли в животе, диарея, запор, тошнота, миалгии, повышение АЛТ и/или АСТ >3 верхних границ нормы (ВГН), креатинфосфокиназа (>5 ВГН), тромбоцитопения; в группе иPCSK9 — реакции в месте инъекции (сухость, эритема, гематома, кровоизлияние, отек, боль), аллергические реакции — крапивница, нейрокогнитивные нарушения: нарушение внимания, ухудшение памяти, дезориентация, инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит), боли в спине, артралгия, миалгия, головная боль, головокружение, диарея, боли в животе, инфекции мочевыводящих путей, повышение АЛТ и/или АСТ >3 ВГН.

Статистический анализ. Предполагается оценка сопоставимого влияния двух подходов терапии в уменьшении проявлений уязвимости бляшек в неИСА. Для обработки полученных результатов планируется использование пакетов SPSS, Statistica. В анализе будут использованы параметрические и непараметрические методы статистики. Для оценки значимости независимых предикторов планируется использовать модель логистической регрессии. Категориальные переменные будут указаны как абсолютные числа и проценты. Относительные риски и 95% доверительные интервалы будут вычисляться с помощью метода таблиц «два на два» с использованием логарифмического приближения. Непрерывные переменные будут отображаться как среднее ± стандартное отклонение или медианный и межквартильный интервал. За уровень статистической достоверности будет принято р<0,05.

Текущий статус исследования. В настоящее время идет набор пациентов в исследование. Протокол исследования зарегистрирован на ClinicalTrials.gov.

Обсуждение. Уязвимые бляшки являются основной причиной ОКС и внезапной смерти. К уязвимым бляшкам относятся любые типы бляшек с высокой вероятностью тромботических осложнений и быстрым прогрессированием, которые характеризуются тонкой фиброзной покрышкой, большим липидным пулом, инфильтрацией воспалительных клеток (особенно макрофагов), ремоделированием внеклеточного матрикса, неоваскуляризацией и кровоизлиянием в бляшку [1].

Одним из вероятных механизмов предотвращения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий может быть стабилизация и/или регрессия существующих бляшек в коронарных сосудах. Оценить толщину фиброзной покрышки можно посредством ОКТ. Исследования Lipid Rich Plaque и PROSPECT II подтвердили взаимосвязь уязвимых атеросклеротических бляшек с будущими ишемическими сердечно-сосудистыми событиями. Помимо различных способов визуализации, были предложены биомаркеры воспаления (NLR, всч-СРБ, GAL-3, NGAL) и матриксного ремоделирования (MMP-9, TIMP-1) для выявления уязвимых бляшек.

Одной из наиболее изучаемых воспалительных молекул является С-реактивный белок, продуцируемый печенью в ответ на инфекцию или повреждение ткани. Сывороточный уровень CРБ <1,0 мг/л в исходном состоянии повышается в 1 тыс. раз в острой фазе иммунного ответа. CРБ может связываться с окисленным или деградированным ЛНП, активирующим комплемент, и индуцировать экспрессию адгезионных молекул, поглощение ХС-ЛНП макрофагами и продукцию хемокинов, привлекающих моноциты и другие иммуновоспалительные клетки к артериальной стенке. Повышенный уровень всч-СРБ в сыворотке отражает тенденцию к разрыву бляшки и высокую атеросклеротическую нагрузку [2][10].

NLR является воспалительным маркером, увеличение которого ассоциировано с повышенным риском развития сердечно-сосудистых событий. В норме значение NLR, как правило, не превышает 3,0. NLR является важным маркером для оценки прогноза пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, потому что он мало подвержен влиянию физиологических состояний, вследствие чего предоставляет возможность проверить баланс или дисбаланс иммунных путей воспаления (количество нейтрофилов), а также реакцию организма на стресс (количество лимфоцитов). Одной из гипотез относительного механизма увеличения соотношения NLR является уменьшение количества лимфоцитов после запрограммированной гибели клеток (апоптоза) или перемещение лимфоцитов из периферической крови в сердечную ткань с последующей ее инфильтрацией, что было обнаружено у пациентов с острыми формами ишемической болезни сердца. Увеличение NLR связано с прогрессированием атеросклероза, поскольку нейтрофилы и макрофаги усиливают фагоцитоз и деградацию ткани сосудов [8].

GAL-3 представляет собой плейотропный лектин, связывающийся с бета-галактозидами, высвобождаемый во внеклеточный матрикс активированными сердечными макрофагами и регулирующий апоптоз, пролиферацию, воспаление и фиброз. Была предложена потенциальная роль GAL-3 как медиатора атеросклероза. Многие исследования показали, что GAL-3 способствует дифференцировке макрофагов, образованию пенистых клеток, эндотелиальной дисфункции и пролиферации, и миграции гладкомышечных клеток сосудов при атерогенезе [5][6].

MMP-9 секретируется различными клетками, включая кардиомиоциты, эндотелиальные клетки, нейтрофилы, макрофаги и фибробласты и коррелирует с концентрациями интерлейкина-6, СРБ и фибриногена в плазме, что указывает на то, что MMP-9 может прогнозировать неблагоприятные сердечно-сосудистые исходы независимо от связи с воспалительными маркерами. MMP-9 играет роль в стабильности атеросклеротических бляшек, поскольку противодействует утолщению интимы. Также MMP приводят к разрушению основных компонентов внеклеточного матрикса, что вызывает разрыв бляшки [3][4].

ММP эндогенно ингибируются ТIMP, которые состоят из четырех членов, ТIMP-1, -2, -3 и -4. ТIMP-1 ингибирует с высоким сродством MMP-9. ТIMP продуцируются и секретируются фибробластами, эпителиальными и эндотелиальными клетками и распределяются среди тканей. Активность ММP жестко регулируется эндогенными ТIMP, а нарушение регуляции активности способствует ремоделированию внеклеточного матрикса. Дисбаланс между уровнями MMP и TIMP приводит к нарушению регуляции протеолитической активности и обычно неблагоприятному ремоделированию внеклеточного матрикса и связан с прогрессированием и нестабильностью атеросклеротических бляшек в коронарных артериях наряду с неблагоприятным постинфарктным фиброзом и последующей сердечной недостаточностью. Однако до настоящего времени отсутствуют достоверные данные о возможности использования указанных биомаркеров с целью долгосрочного контроля за уязвимыми бляшками [3-14].

Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов целевым уровнем ХС-ЛНП группы пациентов очень высокого риска является показатель ≤1,4 ммоль/л и его снижение на 50% от исходного значения. Однако на высокоинтенсивной монотерапии статинами только 32% пациентов достигают требуемого диапазона. В связи с этим крайне актуальным является внедрение в реальную клиническую практику эффективных медикаментозных технологий интенсификации липидснижающей терапии, обеспечивающих высокую приверженность пациентов к назначенному лечению. Назначение высокоинтенсивной терапии статинами при ОКС в максимально ранние сроки (1-4 день от начала заболевания) является доказанным обоснованным подходом для улучшения прогноза этих больных. У таких пациентов целесообразно в более ранние сроки обсуждать назначение двойной и тройной комбинированной терапии. Исследования IMPROVE-IT и PRECISEIVUS показали, что эзетимиб может быть использован в качестве препарата второй линии в комбинации со статинами [20-22].

Полученные в исследовании ODYSSEY OUTCOMES результаты свидетельствуют о пользе инициации терапии иPCSK9 в первые 3 мес. у пациентов после перенесенного ОКС. В исследовании PACMAN-AMI было показано, что интенсивная терапия статинами, а также иPCSK9 способствует замедлению прогрессирования коронарной атеромы и может благоприятно влиять на состав бляшки за счет снижения содержания липидов в бляшке и увеличения толщины ее фиброзной покрышки [10][21][23][24].

Инициация терапии иPCSK9 согласно действующим клиническим рекомендациям является целесообразной при неэффективности двойной схемы липидснижающей терапии (высокодозовый статин в максимально переносимой дозе + эзетимиб) в течение 4-6 нед. приема, а также при исходно тяжелых нарушениях липидного обмена и очень высоком сердечно-сосудистом риске (ХС-ЛНП >4,9 ммоль/л) [24].

Поскольку отдельные биомаркеры не обладают достаточной дискриминирующей способностью, чтобы влиять на принятие клинических решений, необходим «многомаркерный подход» с целью улучшения диагностики уязвимости атеросклеротических бляшек. Проблема биомаркеров заключается в том, что они часто влияют друг на друга, т.е. если уровень одного из них повышается, то возможно повышение и других.

В оценке уязвимости бляшки по данным МСКТ могут быть использованы следующие показатели: увеличение объема бляшки, приводящее к относительному расширению диаметра коронарной артерии — положительное ремоделирование; наличие в бляшке участка низкой плотности (<30 HU*); точечные кальцинаты в составе бляшки; кольцевидное усиление рентгеновской плотности по периферии бляшки, не превышающее 130 HU, или феномен «кругового свечения», неровный контур бляшки или наличие разрыва, но единой трактовки в настоящее время не предложено [15].

Сопоставление инструментальных методов исследования (ОКТ, МСКТ, индекс CAVI) и биомаркерной панели позволит контролировать прогрессирование коронарного атеросклероза, оптимизировать методы профилактики сердечно-сосудистых рисков и корректировать оптимальную медикаментозную терапию у пациентов с острыми формами ишемической болезни сердца [18][19].

Заключение

Исследование позволит впервые сравнить и оценить влияние ингибиторов PCSK9 и эзетимиба в комбинации с высокими дозами статинов на уменьшение проявлений уязвимости атеросклеротической бляшки по данным МСКТ в не-ИСА коронарных артериях у пациентов с ОКС, перенесших ЧКВ, а также оценить диагностическую ценность биомаркеров воспаления (GAL-3, всч-СРБ, NLR, NGAL) и матриксного ремоделирования (MMP-9, TIMP-1).

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.