Статьи Инфаркт миокарда

Нерешенные вопросы повышения физической активности после инфаркта миокарда

По данным Федеральной службы государственной статистики России уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) на протяжении последних 20 лет имел тенденцию ...

Д. Ю. Седых О. Н. Хрячкова еще 2

Изображение статьи
0
535

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия после острого эпизода тромбоэмболии легочной артерии: основные принципы диагностики и обзор современных возможностей лечения

Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) — распространенная и прогностически весьма неблагоприятная патология, представляющая собой окклюзию легочной артерии (ЛА) или ее ветвей тромботическими массами [1-3]. Заболеваемость ТЭЛА варьирует от 35 до 83 случаев на 100 тыс. населения [4][5]. Это наиболее распространенная причина кардиоваскулярной смертности после инфаркта миокарда и инсульта и ведущая потенциально предотвратимая причина смерти у пациентов в стационаре [6]. Анализ базы данных пациентов в США показал, что госпитальная смертность при немассивной ТЭЛА и своевременно начатой терапии составляет 2,7%, а при массивной превышает 40% [7]. По данным регистра СИРЕНА госпитальная смертность от ТЭЛА в российских стационарах составляет 9,9% [8].

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ) является грозным и, к сожалению, недостаточно диагностируемым осложнением ТЭЛА [9]. Частота развития ХТЭЛГ у пациентов, перенесших ТЭЛА, составляет от 0,1 до 11,8% [10], а по некоторым данным этот показатель может превышать 14% [11]. Свой вклад в проблему диагностики вносит ошибочная классификация заболевания, нередко ХТЭЛГ при первом проявлении может быть определена как острая ТЭЛА [12][13]. Проведенный Gall H, et al. анализ публикаций и баз данных свидетельствует о недостаточной выявляемости ХТЭЛГ как в США, так и в Европе, а разработанная ими модель прогнозирует дальнейший рост распространенности данной патологии в ближайшее десятилетие [14]. В Российской Федерации от тяжелой ХТЭЛГ в течение 5 лет умирает 10-15% больных, перенесших массивную ТЭЛА [15]. Поэтому стратегия наблюдения за пациентами после ТЭЛА должна обеспечивать не только предотвращение рецидивов и уменьшение летальных исходов, но и раннее обнаружение ХТЭЛГ [1].

Критерии постановки диагноза ХТЭЛГ и особенности патогенеза

ХТЭЛГ — это тяжелая патология, при которой на — блюдается хроническая обструкция крупных/средних ветвей ЛА и вторичные изменения микроциркуляторного русла легких, что в дальнейшем приводит к прогрессирующему повышению легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и давления в ЛА с развитием правожелудочковой сердечной недостаточности [15-18].

Критериями постановки диагноза ХТЭЛГ являются:

  • наличие прекапиллярной легочной гипертензии (ЛГ) по данным катетеризации правых отделов сердца (КПОС): среднее давление в ЛА ≥25 мм рт.ст., давление заклинивания в ЛА ≤15 мм рт.ст., величина ЛСС >3 Ед Вуда;
  • выявление хронических/организованных тромбов/эмболов в ЛА эластического типа (легочный ствол, долевые, сегментарные, субсегментарные ЛА) по данным ангиографии при компьютерной томографии (КТ) или селективной ангиопульмонографии; как минимум один сегментарный дефект перфузии по данным вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких;
  • эффективная антикоагулянтная терапия на про — тяжении не <3 мес. [16].

Согласно классификации ХТЭЛГ относится к 4 группе ЛГ [15][16] и характеризуется наличием патологически организованного тромбоэмболического материала и ремоделированием сосудов, инициированным или потенцированным сочетанием дефектного ангиогенеза, нарушения фибринолиза и эндотелиальной дисфункцией. Эти изменения приводят к ЛГ и в конечном счете к правожелудочковой недостаточности [19]. В патогенезе заболевания в дополнение к механической обструкции проксимальных артерий (основных, долевых, сегментарных) у пациентов развивается микроваскулопатия: утолщение и ремоделирование сосудов легочного микроциркуляторного русла, эксцентрический фиброз интимы, пролиферация фибромышечных клеток интимы и плексиформные поражения [20]. Эта микроваскулопатия наблюдается не только в участках легких, расположенных дистальнее окклюзированных ЛА, но также и в неокклюзированных ЛА. В редких случаях может наблюдаться дистальный тромбоз [18].

Существенную роль в патофизиологии ХТЭЛГ играет метаболический путь оксид азота (NO) — растворимая гуанилатциклаза (рГЦ) — циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). NO, продуцируемый эндотелием сосудов, ингибирует агрегацию тромбоцитов и рост гладкомышечных клеток, а также посредством активации рГЦ участвует в синтезе цГМФ, вещества, влияющего на расслабление гладкой мускулатуры [20]. Однако у пациентов с ХТЭЛГ наблюдается снижение уровня эндогенного NO [21]. Таким образом, ремоделирование сосудов при ХТЭЛГ может быть обусловлено дисфункцией антипролиферативных механизмов, включая нарушение метаболического пути NO-рГЦ-цГМФ [20]. Также у пациентов с ХТЭЛГ регистрируется повышение уровней эндотелина-1, ангиопоэтина-1, фактора роста эндотелия А, что также, вероятно, вносит свой вклад в развитие микроангиопатии [22][23].

Факторы риска развития ХТЭЛГ

Зачастую ХТЭЛГ развивается после перенесенного острого эпизода ТЭЛА. Согласно международному регистру 75% пациентов с верифицированным диагнозом ХТЭЛГ имели задокументированный случай ТЭЛА в анамнезе [24]. Предрасполагающими факторами для развития осложнения считаются: ТЭЛА в анамнезе, крупный дефект перфузии при остром эпизоде ТЭЛА, молодой возраст, ТЭЛА в отсутствие провоцирующих факторов и др. [24][25]. Если при остром эпизоде ТЭЛА систолическое давление в ЛА >50 мм рт.ст., то, по данным наблюдений, спустя 12 мес. ХТЭЛГ развивается чаще [26]. Современные концепции также рассматривают другие факторы риска (ФР) ХТЭЛГ (рис. 1).

Рис. 1. ФР развития ХТЭЛГ (адаптировано из [1]).
Сокращения: КТ — компьютерная томография, ТГВ — тромбоз глубоких вен, ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии, ХТЭЛГ — хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия, ЭхоКГ — эхокардиография.

Следует заметить, что развитие ХТЭЛГ возможно даже на фоне качественной антикоагулянтной терапии. Европейское исследование показало, что адекватная антикоагулянтная терапия, которую получали пациенты после эпизода острой ТЭЛА, не предотвратила у них случаев развития ХТЭЛГ в последующие 2 года [27]. В современной литературе отсутствуют данные, свидетельствующие о каких-либо различиях в частоте развития ХТЭЛГ у пациентов с венозной тромбоэмболией, получавших терапию антагонистами витамина К и новыми пероральными антикоагулянтами, однако тщательных исследований не проводилось [9].

Стратегия наблюдения за пациентами после ТЭЛА и диагностические обследования

Ранняя диагностика ХТЭЛГ может иметь важное значение в отношении дальнейших исходов [9]. Однако существует ряд причин, которые затрудняют своевременное выявление патологии, одна из них — неспецифичность симптомов ХТЭЛГ. У большинства больных в первые месяцы после эпизода ТЭЛА можно наблюдать стабильный мало- или даже бессимптомный период [1][28]. В этом случае заболевание будет заподозрено позднее и уже, к сожалению, в запущенной стадии. Одышка, повышенная утомляемость, боли в области сердца, головокружение, синкопальные состояния, кашель и кровохарканье, характерные для ХТЭЛГ, могут быть симптомами множества других заболеваний. Физикальные признаки, такие как отеки нижних конечностей, гепатомегалия, набухание шейных вен, акроцианоз, появляются при возникновении правожелудочковой недостаточности, что опять же свидетельствует о поздней стадии заболевания [15].

Скрининговым инструментом диагностики выступает эхокардиография (ЭхоКГ), метод, позволяющий выявить ключевой признак ХТЭЛГ — наличие ЛГ [17][29]. С точки зрения эффективной диагностики оптимальное время для направления к специалисту — через 3 мес. стабильной антикоагулянтной терапии после эпизода острой ТЭЛА [1]. Обследование в более короткие сроки может потребоваться пациентам при наличии выраженной симптоматики или ухудшении состояния [9]. В повседневной практике ХТЭЛГ диагностируется спустя 14-24 мес. с момента появления симптомов [30]. Более длительная задержка в диагностике коррелирует с более высоким давлением в ЛА в момент постановки диагноза и повышенным риском смерти [31]. Это подчеркивает необходимость своевременной диагностики ХТЭЛГ.

Наличие у пациентов таких ФР ХТЭЛГ, как: молодой возраст, перенесенная ранее ТЭЛА, идиопатическая ТЭЛА, крупный дефект перфузии, сохраняется ЛГ при выписке из стационара, — указывает на необходимость активного диагностического поиска у таких пациентов [32]. Целесообразно приглашать их на осмотр через 3-6 мес. с выполнением ЭхоКГ, чтобы не пропустить формирование ХТЭЛГ (рис. 2) [1].

Рис. 2. Алгоритм наблюдения после острого эпизода ТЭЛА (адаптировано из [1]).
Сокращения: ЛГ — легочная гипертензия, МСКТ — многосрезовая компьютерная томография легких, ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии, ХТЭЛГ — хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия, ЭхоКГ — эхокардиография.

Алгоритм диагностики ХТЭЛГ предполагает поэтапную верификацию диагноза (рис. 3) [33]. У пациентов с персистирующей или впервые возникшей, в т.ч. необъяснимой, одышкой после ТЭЛА ключевым моментом диагностики является проведение ЭхоКГ. При оценке вероятности ЛГ в первую очередь учитывается пиковая скорость трикуcпидальной регургитации, а также наличие дополнительных признаков: дилатация правого предсердия и правого желудочка (ПЖ), парадоксальное движение межжелудочковой перегородки с ее смещением в систолу в сторону ПЖ, диаметр ЛА, нижней половой вены, а также ряд других показателей (табл. 1) [15].

Таблица 1

Вероятность ЛГ на основании ЭхоКГ (адаптировано из [15])


Сокращения
: ЛА — легочная артерия, ЛЖ — левый желудочек, НПВ — нижняя полая вена, ПЖ — правый желудочек, ПП — правое предсердие, ЭхоКГ — эхокардиографический.

Рис. 3. Этапы диагностики ХТЭЛГ (адаптировано из [33]).
Сокращения: КТ — компьютерная томография, КПОС — катетеризация правых отделов сердца, ЛГ — легочная гипертензия, ХТЭЛГ — хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия, ЭКГ — электрокардиография.

В случае выявления низкой или промежуточной вероятности ХТЭЛГ рекомендована комплексная оценка состояния пациента. Важно учесть наличие ФР, оценить уровень N-терминального фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) [1], концентрация которого отражает наличие и тяжесть заболевания [34]. Рекомендовано проведение кардиопульмонального нагрузочного тестирования. В совокупности эти дополнительные данные позволят определить дальнейшую тактику ведения пациента [1].

Пациентам с высокой вероятностью ЛГ рекомендовано сразу проведение вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии, диагностической процедуры, которая обладает высокой чувствительностью (90-100%) и специфичностью (94 100%). У пациентов с ХТЭЛГ, как правило, выявляются дефекты перфузии в долевых и сегментарных зонах при отсутствии вентиляционных дефектов. Учитывая техническую недоступность выполнения данной процедуры в условиях большинства российских стационаров, рекомендовано проведение рентгенографии грудной клетки или многосрезовой КТ легких совместно с планарной перфузионной сцинтиграфией легких [17].

В дальнейшем пациентам рекомендовано проведение КТ органов грудной клетки с внутривенным болюсным контрастированием и ангиопульмонографии для определения локализации организованных тромботических масс [17].

И в завершение диагностического алгоритма па — циентам с подозрением на ХТЭЛГ рекомендовано проведение КПОС. Данная процедура является “золотым стандартом” диагностики и позволяет верифицировать диагноз, а также определить тактику лечения. КПОС должна проводиться в условиях экспертного центра ввиду сложности выполнения и потенциальных рисков для пациента, связанных с процедурой [16].

Современные возможности лечения ХТЭЛГ.
Мультимодальный подход

Как указывалось выше, ранняя диагностика ХТЭЛГ — это насущная необходимость, позволяющая начать своевременное лечение. ХТЭЛГ — это уникальная форма ЛГ, поскольку она является единственной потенциально излечимой с помощью хирургического вмешательства [35]. Каждый пациент с верифицированной ХТЭЛГ должен быть оценен мультидисциплинарной командой специалистов на предмет возможности выполнения легочной тромбэндартерэктомии [16]. По данным анализа международного регистра по ХТЭЛГ, 3-летняя выживаемость у пациентов после оперативного вмешательства составила 89%, и 70% у тех, кто не получил хирургического лечения [36].

Если пациент признан неоперабельным на основании решения специалистов из двух экспертных центров, либо у пациента выявлена персистирующая/ рецидивирующая ХТЭЛГ, то в таком случае рекомендована терапия легочными вазодилататорами [15][17]. В настоящее время единственным препаратом с высоким классом доказательности в отношении данной группы пациентов является риоцигуат — стимулятор рГЦ [15]. Препарат обладает двойным механизмом действия: сенсибилизирует фермент рГЦ к эндогенному NO путем стабилизации связи NO-рГЦ, а также напрямую стимулирует последний через другой участок связи, независимо от NO. Благодаря которому увеличивается синтез молекулы цГМФ, вещества, которое играет важную роль в регуляции процессов, влияющих на тонус сосудов, пролиферацию, фиброз и воспаление [37].

Профиль эффективности и безопасности препарата был изучен в ходе международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы, CHEST-1. Среди пациентов, включенных в исследование (n=261), были пациенты с неоперабельной ХТЭЛГ (72%) и с персистирующей/рецидивирующей ХТЭЛГ после оперативного лечения (28%). Через 16 нед. терапии был зафиксирован положительный результат по первичной конечной точке. Риоцигуат значимо улучшил переносимость физических нагрузок, прирост дистанции в тесте 6-минутной ходьбы (Т6МХ) в группе риоцигуата составил 46 м (95% доверительный интервал (ДИ): 25-67; P<0,001) по сравнению с группой плацебо. Позитивный результат также наблюдался по ряду вторичных конечных точек: снижение ЛСС -246 дин∙с∙см-5 (95% ДИ: от -303 до -190; Р<0,001), снижение уровня NT-proBNP -444 пг/мл (95% ДИ: от -843 до -45; Р<0,001), улучшение функционального класса (ФК) по Всемирной организации здравоохранения (Р=0,003). В исследовании был продемонстрирован благоприятный профиль безопасности риоцигуата [38].

Долговременное лечение пациентов с ХТЭЛГ оценивалось в исследовании CHEST-2, включившем 237 пациентов, завершивших исследование CHEST-1. В ходе наблюдения за пациентами в течение 1 года было выявлено, что улучшения показателей Т6МХ, ФК по Всемирной организации здравоохранения, которые наблюдались в конце исследования CHEST-1, в целом сохранялись. Большинство пациентов (90%) получали риоцигуат в максимальной дозировке через 1 год терапии, при этом изменение дозировки наблюдалось нечасто, что свидетельствует в пользу переносимости препарата при длительном применении. Однолетняя выживаемость пациентов составила 97% [39].

Благоприятный профиль безопасности препарата был продемонстрирован и при длительном наблюдении в условиях реальной клинической практики за пациентами с ХТЭЛГ. По результатам анализа финальных данных регистра EXPERT новых сигналов безопасности риоцигуата выявлено не было [40].

Важной опцией лечения у пациентов с ХТЭЛГ является выполнение баллонной ангиопластики (БАП) ЛА [15][41]. Появляется всё больше данных, демонстрирующих положительный эффект сочетанного применения медикаментозной терапии и хирургического лечения [9].

Японские специалисты в своем исследовании показали, что применение риоцигуата в качестве бридж-терапии при БАП ЛА у пациентов с “тяжелой” неоперабельной ХТЭЛГ может приводить к лучшим исходам. После проведения БАП ЛА только в группе риоцигуата наблюдалось достоверное снижение уровня мозгового натрийуретического пептида. Было также отмечено, что на фоне терапии риоцигуатом потребовалось значительно меньше сессий БАП ЛА и количества контраста для достижения среднего давления в ЛА <25 мм рт.ст., по сравнению с группой без медикаментозной терапии [42]. Благоприятный результат был показан в исследовании Wiedenroth CB, et al., которые изучали комбинированное лечение риоцигуатом и БАП ЛА у неоперабельных пациентов с ХТЭЛГ. Мультимодальная стратегия привела к улучшению ряда гемодинамических показателей, у большинства пациентов (94,4%) отмечалось улучшение ФК [43].

Заключение

ХТЭЛГ является единственной потенциально излечимой формой ЛГ. Диагностическая настороженность в отношении пациентов, перенесших ТЭЛА, позволит своевременно выявить грозное осложнение, что может иметь важное значение в отношении дальнейших исходов. У симптоматических пациентов с типичными ФР и клиническими данными, указывающими на хроническое тромбоэмболическое сосудистое заболевание, необходима тщательная клиническая оценка и проведение ряда диагностических процедур для подтверждения или исключения ХТЭЛГ. Современные терапевтические и хирургические возможности, развитие мультимодальной стратегии лечения позволяют оказать помощь пациентам с ХТЭЛГ. Таким образом, важно не упустить драгоценное время, ведь именно быстрая и точная диагностика является залогом начала своевременного лечения.

Отношения и деятельность. Статья подготовлена при поддержке АО “Байер”, PP-ADE-RU-0153-1.