Эпидемиология, факторы риска развития и принципы диагностики хронической тромбоэмболической легочной гипертензии: данные регистра

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ) представляет собой редкий вариант прекапиллярной легочной гипертензии (ЛГ), характеризующейся стойкой посттромбоэмболической обструкцией ветвей легочных артерий (ЛА) в сочетании с вторичными изменениями микроциркуляторного русла, что приводит к прогрессирующему повышению легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и в итоге к развитию правожелудочковой сердечной недостаточности [1, 2]. ХТЭЛГ является одним из немногих вариантов ЛГ с потенциально возможной нормализацией гемодинамики малого круга кровообращения на фоне хирургического или эндоваскулярного лечения и полным обратным ремоделированием правых камер сердца, а также восстановлением исходного функционального статуса пациентов. Именно поэтому актуальной задачей остается раннее выявление ХТЭЛГ, которая имеет неспецифические клинические проявления, дебютирующие только на фоне продвинутых стадий заболевания.

Эпидемиологические данные о ХТЭЛГ остаются ограниченными, что во многом связано с недостаточной выявляемостью заболевания. По данным регистров США, Европы и Канады, общая заболеваемость ХТЭЛГ варьирует от 0,9 до 39,0 случаев на 1 млн. взрослого населения в зависимости от периода наблюдения, снижаясь до 3,1-6,0 на 1 млн. общей популяции населения в национальных регистровых исследованиях [3-5]. Распространенность ХТЭЛГ также значительно варьирует от 5 до 30 случаев на 1 млн. населения, что, вероятно, зависит от организации маршрутизации и наблюдения за пациентами с тромбоэмболией ЛА (ТЭЛА) и ХТЭЛГ, а также связано с особенностями (этническая принадлежность), численностью анализируемой выборки и способом расчета. Так, в Китае распространенность ХТЭЛГ составляет ~85 случаев на 1 млн. госпитализированных пациентов и снижается до 6,74 случаев на 1 млн. взрослого населения [6]. Распространённость ХТЭЛГ в Испании и Швеции схожа и составляет ~22,5 случаев на 1 млн. населения, характеризуя в целом регистры ХТЭЛГ экономически развитых Европейских стран [7], снижаясь до 16,5 случаев на 1 млн. населения в Латвии [8]. В Российской Федерации (РФ) данные о распространенности ХТЭЛГ отсутствуют и ограничены результатами регистра, включающего отдельные центры/отдельные регионы нашей страны, на основании которых нельзя полноценно судить о распространенности ХТЭЛГ в России [9]. При этом последний международный регистр пациентов с ХТЭЛГ, включивший 1009 пациентов и характеризующий клиническую практику США, Европы (включая Россию) и Японии, приводит ту же усредненную цифру по распространенности — от 3 до 30 случаев на 1 млн. человек [10].

Возможное решение проблемы ранней диагностики ХТЭЛГ лежит в организации системы наблюдения за пациентами после эпизода острой ТЭЛА. Частота развития ХТЭЛГ после верифицированного тромбоза ЛА значительно варьирует в различных исследованиях от 0,57% до 9,1%. Так, по данным крупного проспективного наблюдательного исследования FOCUS, включившего 1098 пациентов, перенесших ТЭЛА, частота формирования посттромбоэмболического синдрома достигала 16%, при этом ХТЭЛГ подтверждена только в 2,3% случаев [11]. По данным японского многоцентрового наблюдательного исследования COMMAND VTE Registry-2, включившего 2787 пациентов с острой ТЭЛА, кумулятивная частота трансформации в ХТЭЛГ за период трехлетнего наблюдения также составила 2,3% [12]. По результатам работы Klok FA, et al., проанализировавших данные 772 пациентов, перенесших ТЭЛА, с длитель- ностью наблюдения 1,5 года, процент развития ХТЭЛГ составил 2,8%, при этом среди пациентов с ТЭЛА низкого риска тридцатидневной летальности частота трансформации в ХТЭЛГ составила всего 0,38% (95% доверительный интервал (ДИ): 0-1,5%), а у пациентов с ТЭЛА высокого риска — 10% (95% ДИ: 6,5-15%) [13]. Эти существенные отличия подчеркивают важность правильной стратификации риска пациентов с ТЭЛА и четкого определения группы риска, для которой скрининг может быть оправдан. К факторам риска развития ХТЭЛГ на сегодняшний день относятся: протромботические состояния (прежде всего антифосфолипидный синдром (АФС)) и повышение уровня фактора свертывания VIII и активности фактора Виллебранта, наследственные тромбофилии; такие состояния, как спленэктомия, хронические воспалительные заболевания, вентрикулоатриальные шунты, активный инфекционный процесс и активное онкологическое заболевание; рецидивирующее течение ТЭЛА, массивность тромботического поражения ЛА, а также отсроченная диагностика и идиопатический характер тромбоза ЛА [2][14][15]. При этом важно отметить, что до 25-40% пациентов с ХТЭЛГ не имеют документированного анамнеза острой ТЭЛА, что указывает на возможность бессимптомного/малосимптомного течения первичного тромбоэмболического эпизода или развития заболевания по альтернативным механизмам.

Помимо эпидемиологических данных и факторов риска развития заболевания проведение наблюдательных и регистровых исследований помогает выявить изменения в стратегии оказания медицинской помощи, оценить реальную возможность внедрения современных методов обследования и лечения пациентов с ХТЭЛГ, а также проанализировать их эффективность и безопасность. Целью настоящей работы был анализ эпидемиологии, факторов риска и исходных клинических данных пациентов, включенных в регистр пациентов с ХТЭЛГ.

Материал и методы

В проспективное наблюдательное одноцентровое исследование включено 286 пациентов (женщины 51% (n=148)) с впервые установленным диагнозом ХТЭЛГ и пролеченных в ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» в период с 01.01.2014 по 01.01.2024¹. Для оценки гемодинамических показателей малого круга кровообращения выполнялась катетеризация правых камер сердца с использованием термодилюционного баллонного катетера 7F Свана-Ганца (B. Braun Melsungen AG, Германия) с определением и расчетом показателей среднего давления в ЛА (срДЛА), давления заклинивания капилляров легких, сердечного индекса, ЛСС. Диагноз ХТЭЛГ верифицировали согласно критериям Европейского общества кардиологов от 2015г и клиническим рекомендациям Минздрава России «Легочная гипертензия, в том числе хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия» от 2020г (срДЛА >25 мм рт.ст., давление заклинивания ЛА <15 мм рт.ст., ЛСС >3 ед. Вуда) [16][17]. Морфофункциональная оценка сердца выполнялась с помощью эхокардиографического исследования (ЭхоКГ) на аппарате VIVID 7 Dimension (General Electric, США) в соответствии с текущими на тот период времени рекомендациями Американского общества эхокардиографии [18]. Для оценки толерантности к физической нагрузке выполнялся тест с 6-минутной ходьбой согласно рекомендациям Американского торакального общества [19]. Комплексное исследование функции внешнего дыхания с определением стандартных и динамических показателей вентиляции и статических объемов легких выполняли на аппарате VIASYS Healthcare Hoechberg (Германия). Кардиопульмональное нагрузочное тестирование проводили на велоэргометре с одновременной оценкой газообмена методом breath-by-breath (анализ каждого дыхательного цикла в режиме реального времени) с помощью системы Oxycon Pro.

Всем включенным в исследование выполняли клинический анализ крови (Sysmex XNL-350, Sysmex, Япония), оценивали уровень N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в качестве лабораторного маркера сердечной недостаточности электрохемилюминесцентным методом с помощью стандартного набора Elecsys (Roche Diagnostic GmbH, Германия) на анализаторе Cobas (Cobas 2000, Roche Diagnostics, США). Все исследования были выполнены до назначения ЛАГ-специфической терапии и проведения хирургического/эндоваскулярного лечения. С учетом необходимости приема антикоагулянтов пациентами с ХТЭЛГ обследование на АФС включало оценку уровня критериальных антител к кардиолипину (IgM, IgG) и антител к b2-гликопротеину- I-типа в рамках первого скрининга и далее с интервалом 12 нед., в случае приема прямых оральных антикоагулянтов полный второй скрининг (включающий оценку волчаночного антикоагулянта), в случае применения варфарина — только определение уровня критериальных антител к кардиолипину (IgM, IgG) и антител к b2-гликопротеину-I-типа. Для постановки диагноза АФС были использованы Сиднеевские критерии АФС [20]. Полиморфные варианты генов факторов свертывания и фибринолитической системы крови (FV Leiden: 1691 G>A (Arg506Gln), FII (протромбин): 20210 G>A, FI (фибриноген): -455 G>A, FVII: G>A (Arg353Gln), FXIII: G>T (Arg353Gln), SERPINE1 (PAI-1): -675 5G>4G) изучались методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с помощью набора «Кардиогенетика тромбофилия» (ДНК-технологии, Россия).

С целью оценки эффективности работы мультидисциплинарной «команды ХТЭЛГ», созданной на базе центра ЛГ в ФГБУ «НМИЦ им В. А. Алмазова», включенные в исследование больные были разделены на две подгруппы в зависимости от времени верификации диагноза ХТЭЛГ: группа 1 (n=147) включала пациентов, обследованных и пролеченных в период с 01.01.2014 по 31.12.2018; группа 2 (n=139) — в период с 01.01.2019 по 31.12.2023. Следует отметить, что в течение первого анализируемого периода (с 01.01.2014 по 31.12.2018; группа 1) в мультидисциплинарную «команду ХТЭЛГ» входили два кардиолога-специалиста по легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), один врач по рентгенэндоваскулярным диагностике и лечению и один кардиохирург, имеющий опыт выполнения операций на аорте и трансплантации сердца. Ко второму анализируемому периоду (с 01.01.2019 по 31.12.2023; группа 2) команда расширилась за счет присоединения опытного врача лучевой диагностики, второго опытного кардиохирурга и второго врача по рентгенэндоваскулярным диагностике и лечению, а также трех специалистов функциональной диагностики, выполняющих расширенный протокол ЭхоКГ и кардиопульмонального нагрузочного тестирования. Развитие мультидисциплинарной «команды ХТЭЛГ», помимо увеличения личного опыта в работе с данными пациентами сопровождалось расширением интервенционных возможностей и, в частности, внедрением с 2016г метода баллонной ангиопластики ЛА с постепенным увеличение числа выполненных процедур.

Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом (выписка № 12-20 от 21 декабря 2020г). До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

Статистическая обработка данных проводилась в SPSS Statistic. Для проверки нормальности распределения применялся тест Шапиро-Уилка. Количественные данные с ненормальным распределением представлены в виде медианы, 25-й и 75-й процентилей (Me [Q1; Q3]). Для сравнения двух независимых групп применялся тест Манна-Уитни. Анализ качественных данных проводился с использованием критерия Фишера. Для оценки взаимосвязи между количественными переменными использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Различия считали значимыми при p<0,05.

Результаты

Клиническая характеристика пациентов

Средний возраст в обследованной группе (n=286) на момент включения составил 56 [ 43; 66] лет, индекс массы тела 27,3 [ 24,4; 31,1] кг/м², при этом ожирение (значение индекса массы тела >30 кг/м²) встречалось только у 19% (n=55) пациентов. Среди сопутствующей патологии лидирующие позиции занимала артериальная гипертензия (36%, n=103) и патология желудочно-кишечного тракта (26%, n=74). Большинство пациентов имели продвинутую стадию заболевания на момент диагностики ХТЭЛГ (III функционального класса (ФК), n=176, 62%) и следующие жалобы: одышку при физической нагрузке (92%) и/или одышку в покое (21%), отёки (41%), дискомфорт в груди (29%), утомляемость (31%), головокружение (28%), кашель (22,1%, кровохарканье — 3,1%), пресинкопальные состояния (10,7%), потери сознания — 8,7%. Среднее время от дебюта симптомов до постановки диагноза составило 2,6 [ 1,4; 4,6] года.

Следует отметить, что большинство больных — 59,3% (n=170) были направлены для дообследования из региональных лечебных учреждений, при этом существенную роль в маршрутизации оказала система телемедицинского консультирования, которая начала функционировать в «НМИЦ им В. А. Алмазова» с 2019г. 40,7% пациентов были жителями Санкт-Петербурга, что, с одной стороны, упрощало динамическое наблюдение за больными, а с другой, давало возможность рассчитать ряд эпидемиологических показателей. За период с 01.01.2014 по 01.01.2024 включительно в Санкт-Петербурге диагностировано 118 случаев ХТЭЛГ (рис. 1). Распространенность заболевания в Санкт-Петербурге на конец 2023г составляла 21,1 случая на 1 млн. человек, исходя из общей численности населения на 01.01.2024г — 5597763 человека по данным Федеральной службы государственной статистики². Отмечен рост заболеваемости ХТЭЛГ в Санкт-Петербурге за анализируемый период времени (рис. 1).

Факторы риска развития ХТЭЛГ

Характеристика эпизода острого тромбоза ЛА

На основании ретроспективного анализа медицинской документации и опроса пациентов показано, что тромбоз глубоких вен, ассоциированный с эпизодом острой ТЭЛА, встречался в 59% (n=169) случаев, верифицированная по данным компьютерной ангиопульмонографии ТЭЛА — в 71% (n=204), при этом массивный тромбоз ЛА (вовлечение главных и долевых ветвей ЛА в тромботическое поражение) был отмечен у 50% (n=101), а признаки перегрузки давлением правых камер по данным ЭхоКГ встречались у 31% (n=63). Такие традиционные транзиторные факторы риска острого эпизода ТЭЛА, как хирургическая операция (абдоминальная хирургия и ортопедические операции), встречались в 2,8% (n=8), прием оральных контрацептивов у 3,5% (n=10), онкологическое заболевание — 2% (n=5). В связи с тем, что большинство пациентов не были обследованы в полном объеме для уточнения причины исходного эпизода венозного тромбоза, ретроспективно оценить истинную частоту традиционных факторов риска развития тромбоза ЛА не представлялось возможным, поэтому в ряде случаев эпизод ТЭЛА расценивался как идиопатический (неспровоцированный). Оценка такого признанного фактора риска трансформации в ХТЭЛГ, как рецидивирующий характер течения ТЭЛА, также была затруднена в связи с отсутствием архива данных компьютерной ангиопульмонографии и высокой вероятностью того, что в ряде случаев врачами на местах в качестве рецидива ТЭЛА воспринималась декомпенсация явлений правожелудочковой сердечной недостаточности у больного с предсуществующей ХТЭЛГ.

Протромботические состояния как фактор риска трансформации в ХТЭЛГ

На наличие АФС было обследовано 91% пациентов (n=260) с ХТЭЛГ, у 5% (n=15) больных в анамнезе было указание на положительный тест на волчаночный антикоагулянт, что при отсутствии информации об условиях забора крови (наличие приема антикоагулянтов на момент выполнение анализа) делало эти результаты не интерпретируемыми и требовало полноценного обследования для исключения АФС с интервалом 12 нед., что было выполнено в ходе наблюдения. У 6% (n=17) обследованных имелось в анамнезе указание на отрицательные антитела к кардиолипинам (IgG, IgM) и b2-гликопротеину I типа, в случае этих больных полный скрининг выполнялся однократно в рамках стационарного этапа обследования на фоне пропуска одного подкожного введения низкомолекулярного гепарина. В результате дообследования у 11% (n=31) пациентов был подтвержден диагноз АФС, при этом в 7 случаях он носил вторичный характер на фоне верифицированной системной красной волчанки.

Генетическое тестирование выполнено у 70% (n=200) пациентов с ХТЭЛГ. Выявлен один случай гомозиготного носительства мутации гена протромбина FII (20210 G>A), а также один случай сочетания гетерозиготного носительства мутации гена FV (1691 G>A) и FII (20210 G>A), которые можно отнести к наследственным тромбофилиям высокого тромботического риска (табл. 1). Всем пациентам на этапе верификации диагноза ХТЭЛГ и оценки операбельности выполнялась оценка активности антитромбина-3, дефицитных состояний не было выявлено, среднее значение активности антитромбина-3 составило 92% [ 83,3; 100,0]. Дефицит протеинов С и S рутинно не оценивался с учетом необходимости применения антикоагулянтной терапии. Наличие не нулевой группы крови отмечено у 82% (n=235) и было ассоциировано с повышением концентрации фактора Виллебранта в плазме крови (201 [ 67; 243] vs 87 [ 51; 189]%, p=0,003).

Спленэктомия

В анамнезе спленэктомия выполнена у 5% (n=14) пациентов: в 6 случаях селезенка удалялась по причине острой травмы, в остальных — в рамках лечения наследственного сфероцитоза. При этом в двух случаях при дообследовании в рамках верификации диагноза ХТЭЛГ наследственный сфероцитоз был исключен и диагностирована талассемия.

Лимфопролиферативные заболевания

В нашем исследовании зарегистрировано 5 пациентов (1,7%) с миелопролиферативными заболеваниями: 1 пациент с эссенциальным тромбоцитозом, 4 пациента с истинной полицитемией (JAK2+).

Миома матки и сосудистые мальформации

Согласно нашим наблюдениям отдельной группой риска развития острой ТЭЛА с последующей трансформацией в ХТЭЛГ могут рассматриваться пациентки с гигантскими миомами матки (размер миомы >16 нед.), составившие в нашем исследовании 2,4% (n=7). Аномальные маточные кровотечения приводили у этих женщин к тяжёлой железодефицитной анемии и гемической гипоксии — самостоятельным факторам риска венозного тромбоза, которые в совокупности со сдавлением крупной миомой сосудов малого таза реализовывались в исходный эпизод острого тромбоза ЛА. При этом объём и длительность антикоагулянтной терапии снижались на фоне рецидивов маточных кровотечений, что, несомненно, ограничивало реканализацию острых тромбоэмболов и приводило к их хронизации. В дальнейшем формирование синдрома ЛГ и клиники правожелудочковой недостаточности становилось причиной отказа в выполнении гистерэктомии этим пациенткам, замыкая тем самым причинно-следственные взаимосвязи этих трех нозологий.

Особой группой в нашем исследовании были пациенты с сосудистыми аномалиями — крупными артерио-венозными мальформациями согласно классификации сосудистых аномалий³: 2 пациента с синдром Клиппеля-Треноне-Вебера с локализацией мальформации на верхней конечности и мягких тканях спины с деформацией позвоночника и костей верхнего пояса конечностей; 1 пациент с синдром Паркс-Вебера-Рубашова и формированием выраженных варикозных изменений вен нижних конечностей с явлениями флеботромбоза, тромбоза подвздошных вен и глубоких вен нижних конечностей с развитием выраженного посттромбофлебитического синдрома. Во всех случаях наличие крупных артерио-венозных мальформаций осложнилось рецидивирующим течением тромбоза ЛА с постепенной трансформацией в ХТЭЛГ и дополнительной хронической объемной перегрузкой правого желудочка за счет артерио-венозного шунтирования крови [21][22].

Аутовоспалительные и аутоиммунные заболевания

Доказанным фактором риска развития ХТЭЛГ за счет системного воспаления и вероятной транзиторной бактериемии являются воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит), диагностированные у 5% (n=14) пациентов нашей группы. Обсуждается связь формирования ХТЭЛГ у пациентов, имеющих клинически значимую ревматологическую патологию. В нашей когорте эти пациенты представлены семью пациентами с системной красной волчанкой и вторичным АФС, четырьмя больными с ревматоидным артритом и двумя случаями верифицированного диагноза системной склеродермии. Аутоиммунный тиреоидит с явлениями гипотиреоза, требующего заместительной терапии, констатирован у 5% (n=13) пациентов. Временная связь начала неспецифической клиники ХТЭЛГ с перенесением новой коронавирусной инфекции (<3 мес. между верифицированным эпизодом коронавирусной инфекции и синдромом одышки) отмечена в 4% (n=11) случаев.

Внутрисердечные имплантированные устройства

У 4 пациентов (1%) был установлен постоянный электрокардиостимулятор на момент постановки диагноза ХТЭЛГ.

Медикаментозная терапия на момент постановки диагноза ХТЭЛГ

На момент верификации диагноза и оценки операбельности пациентов с ХТЭЛГ большинство в качестве антикоагулянтной терапии получали варфарин — 61% (n=174), 39% (n=112) — прямые оральные антикоагулянты (препараты c анти-Ха активностью), дезагреганты в рамках комбинированной антитромботической терапии ишемической болезни сердца получали 7% больных. Петлевые диуретики и антагонисты альдостерона получали 74% пациентов. ЛАГ-специфическая терапия была назначена эмпирически по месту жительства в 16% случаев (n=45), при этом только у 14 пациентов на основании выполненной в регионе катетеризации камер сердца.

Клиническая характеристика пациентов, включенных в регистр, в зависимости от временного периода

При сравнении клинико-лабораторных характеристик двух групп больных, отражающих рутинную клиническую практику ведения пациентов ХТЭЛГ в разные временные периоды внутри одного учреждения, следует отметить, что не выявлено различий по возрастно-половому составу, спектру сопутствующей патологии и факторов риска (табл. 2). Пациенты группы 1 (период с 01.01.2014 по 31.12.2018) отличались наличием достоверно более выраженного ремоделирования и дисфункции правых камер сердца по данным ЭхоКГ, и в группе 2 более высокими значениями NT-proBNP (1512,0 [511,5; 2702,0] vs 816,5 [197,0; 2235,5], р=0,004) (период с 01.01.2019 по 31.12.2023). При этом отличий по показателям гемодинамики малого круга кровообращения получено не было. Не отличались также и сроки верификации диагноза, однако в группе 2 достоверно чаще выявлялись пациенты ХТЭЛГ ФК I (по Всемирной организации здравоохранения) (табл. 2). Важно отметить, что у пациентов 2 группы назначение варфарина регистрировалось достоверно реже по сравнению с группой 1 (71 vs 50%, p=0,003). Отличий по числу пациентов с эмпирически назначенной ЛАГ-специфической терапией не установлено.

Обсуждение

Расчет таких показателей, как заболеваемость и распространенность, крайне важен для долгосрочного планирования работы системы здравоохранения, и он должен максимально быть приближен к реальности. В случае ХТЭЛГ хорошим примером может служить система, внедренная в Великобритании и Швеции, когда все пациенты с верифицированным диагнозом ЛАГ и ХТЭЛГ направляются в несколько экспертных центров, которые ежегодно подвергаются аудиту и предоставляют данные больных для обобщающего анализа центральным органом управления здравоохранением. Вероятно, поэтому данные этих стран по распространенности ХТЭЛГ находятся в одном диапазоне и достаточно велики: 25,8 на 1 млн. населения для Швеции⁴ и 38,4 на 1 млн. населения для Великобритании⁵. При отсутствии централизованного сбора таких данных результаты локальных регистров менее репрезентативны и показатели распространенности могут быть заниженными. Также крайне важны критерии включения пациента в регистр. В случае с ХТЭЛГ — это прежде всего верификация на основании выполнения катетеризации правых камер сердца, которая рутинно выполняется в европейских и американских центрах ЛГ и менее доступна странах Ближнего Востока, Африки и Восточной Азии. Так, согласно данным Öngen HG, et al., проанализировавших 212 пациентов с ХТЭЛГ, включенных в период с 2016 по 2017гг в странах региона EMEA (Europe, the Middle East and Africa), в 11% случаев не была выполнена инвазивная оценка гемодинамики малого круга кровообращения. Следует отметить, что 42% пациентов, включенных в этот регистр, были больными из РФ, представленными 8 исследовательскими центрами. Всем им была выполнена оценка гемодинамики малого круга кровообращения, что косвенно свидетельствует о положительном сдвиге в развитии программы помощи пациентам с ЛГ в России [23]. В 2021г были опубликованы данные Российского регистра пациентов с ЛГ, включившего данные 404 пациентов с ХТЭЛГ из 15 центров ЛГ за период с 2012 по 2020гг, при этом 32,2% пациентов (n=130) были жителями Москвы [9]. Исходя из средней численности населения в Москве (12,3 млн. человек) и в РФ (144,6 млн. человек) в обозначенный период времени получаем следующие цифры распространенности ХТЭЛГ: 10,5 случаев на 1 млн. населения для Москвы и 2,3 случая на 1 млн. населения для РФ. Распространенность заболевания в России в соответствии с представленными данными, несомненно, занижена, т.к. в обозначенном регистре представлены не все экспертные центры страны в силу того, что он является прежде всего научной инициативой коллектива авторов, а не административной нормой учета данной редкой патологии. При этом данные по распространенности пациентов с ХТЭЛГ в Москве (10,5 случаев на 1 млн. человек за 8 лет) вполне сопоставимы с полученной нами цифрой для Санкт-Петербурга (21,5 на 1 млн. человек за 10 лет), а имеющиеся различия можно объяснить большим временным периодом включения в нашем исследовании. Зафиксированный нами прирост ежегодной заболеваемости ХТЭЛГ в Санкт-Петербурге с 1,56 случаев до 2,86 случаев на 1 млн. населения (рис. 1), на наш взгляд, является позитивным результатом создания и внедрения отечественных клинических рекомендаций по данной теме, повышения информированности врачей, а также увеличения опыта и мощности нашего экспертного центра ЛГ. Полученный нами уровень заболеваемости сопоставим с данными испанского регистра REHAP (Spanish Registry of Pulmonary Arterial Hypertension), включившего за период 2007-2008гг 167 пациентов ХТЭЛГ и показавшего заболеваемость 3,2 случая на 1 млн. населения [24], однако значимо ниже более современных данных немецкого, французского и британского регистров, фиксирующих значение ежегодной заболеваемости около 5-6 случаев на 1 млн. населения [4][25]. Для дополнительного подтверждения представлений о недостаточной выявляемости ХТЭЛГ целесообразно рассчитать потенциальное число пациентов с ХТЭЛГ за 10 лет, исходя из численности населения Санкт-Петербурга, которая в среднем за период 2014-2024гг составляла 5362678 человек (согласно данным Росстата). Используя данные по распространенности ТЭЛА (40-70 случаев на 100 тыс. населения в год) и взяв для расчетов нижнее значение, а также предположив, исходя из результатов эпидемиологических исследований, что в среднем 81,2% пациентов переживают эпизод тромбоза ЛА [25], получаем 17363 пациентов с ТЭЛА за десятилетний период в Санкт-Петербурге. Взяв за частоту трансформации в ХТЭЛГ значение 2,3%, полученное в последних наблюдательных исследованиях [11][26], получаем минимальное число вновь выявленных больных за 10 лет — 399 пациентов, что в 3,4 раза выше полученного нами значения (n=118). Помимо эпидемиологических данных в случае ХТЭЛГ крайне важным показателем является среднее время от начала симптомов до верификации диагноза. В этом аспекте наши данные (2,6 года) согласуются с результатами референтных центров г. Москвы (2,4 года) и китайских коллег (2 года), но значительно превышают сроки, продемонстрированные в многоцентровом европейском регистре — 1,18 года (n=679 за период с 02.2007 по 01.2009; 26 европейских центров и 1 центр в Канаде), американском регистре — 0,83 года (n=803 за период с 04.2015 по 03.2018) и международном регистре ХТЭЛГ — 1,25 года (n=1009 за период с 02.2015 по 02.2016; 34 центра в США, Европе и Японии). Эти результаты открывают дополнительное направление для развития отечественных центров ЛГ, прежде всего связанное с организацией системы наблюдения за пациентами, перенесшими ТЭЛА.

Сопоставляя клинико-анамнестические данные на момент постановки диагноза пациентов нашего регистра с наиболее крупными зарубежными исследованиями, были отмечены ряд схожих характеристик, а именно аналогичный гендерный состав: 51,5% женщин в нашем исследовании, 49,9% в регистре [27][28] и 52% в международном регистре пациентов с ХТЭЛГ, опубликованном в 2024г [10]. При этом пациенты нашего регистра были несколько моложе: средний возраст составлял 60 лет против 63 лет в выше приведенных регистрах. Состояние большинства больных регистра НМИЦ им. В. А. Алмазова (62%) на момент постановки диагноза соответствовало III ФК (по Всемирной организации здравоохранения), что было сопоставимо с данными (68,6%) европейского регистра ХТЭЛГ [27] и 61% в международном регистре [10]. В российском регистре был отмечен более молодой возраст пациентов (57 лет) и меньшая доля пациентов с III ФК (56%) [9]. Сравнивая исходные показатели, характеризующие тяжесть пациентов на момент постановки диагноза, следует отметить, что наши пациенты имели более выраженные нарушения гемодинамики малого круга кровообращения при сравнении с международным регистром: срДЛА 53 [40; 61] vs 44 [35; 52] мм рт.ст., сердечный индекс 2,0 [ 1,6; 2,5] vs 2,2 [ 1,8; 2,7] л/мин×м², ЛСС 871 (483-1116) дин×с×см^-5 vs 643 (453-912) дин×с×см^-5 [10]. При этом наши результаты согласуются с данными московских коллег и исследователями из ФГБУ «НМИЦ им. акад. Е. Н. Мешалкина» Минздрава России, продемонстрировавших следующие исходные показатели гемодинамики малого круга: срДЛА 51 мм рт.ст. и 49 мм рт.ст. и ЛСС 2008 дин×с×см^-5 и 871 дин×с×см^-5, соответственно [9][29]. Важными тенденциями, продемонстрированными в нашем исследовании, является увеличение числа больных с ХТЭЛГ I ФК на момент постановки диагноза с 1% в течение первых 5 лет работы центра (группа 1) до 9% в более поздний период (группа 2). Кроме этого, пациенты второй группы (временной интервал 2019-2023гг) имели менее выраженные изменения правых камер сердца по эхокардиографическим данным в сочетании с меньшими значениями NT-proBNP. На наш взгляд, эта динамика косвенно подтверждает важность формирования системы маршрутизации пациентов с ЛАГ/ХТЭЛГ в РФ, появление региональных центров ЛГ и формирование экспертных центров ХТЭЛГ с всеми современными возможностями диагностики и лечения этих пациентов.

Дополнительной возможностью улучшения диагностики и лечения пациентов с ХТЭЛГ является уточнение группы риска трансформации в ХТЭЛГ, прежде всего на основании выделения факторов риска. В нашем регистре у большинства больных (71%) в анамнезе был верифицированный эпизод ТЭЛА, в половине случаев с вовлечением главных и долевых ветвей, а у 30% пациентов имелась перегрузка правых камер сердца, расцениваемая как указание на повышение расчетного систолического давления в ЛА и/или расширение правых камер сердца по данным ЭхоКГ выписного эпикриза за период ТЭЛА. Эти результаты согласуются с результатами зарубежных и отечественных наблюдательных исследований: частота исходного эпизода ТЭЛА составляла 78,1% в европейском регистре и 72,4% в российском регистре пациентов с ХТЭЛГ. При этом важно подчеркнуть, что ретроспективный сбор данных об исходном эпизоде ТЭЛА в рамках регистра делает не точным частоту и значимость факторов риска и требует отдельных наблюдательных исследований у пациентов с перенесенным тромбозом ЛА. В ходе одной из таких работ Klok FA, et al. проанализировали данные 772 пациентов, перенесших ТЭЛА с частотой развития ХТЭЛГ 2,8%. Были выделены 6 факторов, ассоциированных с развитием ХТЭЛГ, 3 из которых непосредственно характеризовали перенесенную ТЭЛА: отсроченная диагностика >2 нед. (отношение рисков (ОР) 7,9 (95% ДИ: 3,3-19)), идиопатический характер тромбоза (ОР 20 (95% ДИ: 2,7->100)), дисфункция правого желудочка по данным компьютерной томографии или ЭхоКГ (ОР 4,1 (95% ДИ: 1,4-12)). Эти же факторы риска развития ХТЭЛГ наравне с системной гипоксемией (ОР 2,5 (95% ДИ: 3,3-19)) и нормальным значением Д-димера (ОР 0,96 (95% ДИ: 0,91-0,99)) были получены в крупном проспективном исследовании японских коллег COMMAND VTE Registry-2, включившего 2787 пациентов с ТЭЛА с частотой формирования ХТЭЛГ — 2,3% [12]. Быстрая реперфузия легких (системный тромболизис или эмболэктомия) при ТЭЛА являлась одной из «протективных» в отношении развития ХТЭЛГ. Уточнение/подтверждение влияния этого фактора представляется крайне важным в свете сегодняшнего развития транскатетерных методов лечения ТЭЛА. Подобный подход планируется и в текущем исследовании HI-PIETO по изучению эффективности ультразвукового тромболизиса у пациентов с ТЭЛА промежуточно-высокого риска [30].

При анализе традиционных факторов, ассоциированных с развитием ХТЭЛГ, в особую группу следует выделить протромботические состояния крови и прежде всего АФС, зафиксированный в нашем исследовании у 11% пациентов, и число обследованных на это состояние (n=260), при этом в 7 случаях АФС носил вторичный характер на фоне подтвержденного диагноза системной красной волчанки. Эти результаты согласуются с данными европейского регистра — 10,1%, при меньшем охвате пациентов обследованием (только 63% включенных в регистр пациентов), несколько ниже распространенности, продемонстрированной московскими коллегами — 15,3% [9] и значимо выше данных немецкого регистра пациентов с ХТЭЛГ, где АФС выявлен у 4,3% больных [31]. Расхождения, вероятно, связаны с отличиями локальных протоколов обследования пациентов с ХТЭЛГ и необходимостью приема антикоагулянтных препаратов, затрудняющей полноценное обследование. На наследственные тромбофилии в нашем исследовании были обследованы 70% (n=200) пациентов, при этом мутации, ассоциированные с высоким тромботическим риском, выявлены в 1% случаев (гомозиготное носительство FII (протромбин): 20210 G>A), гетерозиготное носительство мутаций FV Leiden: 1691 G>A (Arg506Gln) у 7% пациентов, а гетерозиготное носительство мутаций FII (протромбин): 20210 G>A встречалось у 8% пациентов. Эти данные сложно сопоставлять с результатами других регистров, т.к. под термином тромбофилия исследователями могут подразумеваться различные состояния. Так, в исследовании московских коллег продемонстрирована высокая частота детектированной тромбофилии — 33,6%, под которой, вероятно, подразумевали наличие различных полиморфных вариантов генов коагуло-фибринолитической системы [9]. В европейском регистре для мутации гена FV Лейдена получена частота 7,7%, для мутации гена FII — 3,5% [27], в немецком регистре наследственные тромбофилии встречались в 8,2% случаев [31], что в большей степени согласуется с нашими данными. Следует подчеркнуть, что в наблюдательных исследованиях не подтверждена ассоциация наследственных тромбофилий с формированием ХТЭЛГ, именно поэтому скрининг на эти состояния не регламентирован текущими клиническими рекомендациями [1][2]. Тогда как выявление АФС принципиально меняет подход к выбору антикоагулянтной терапии в пользу варфарина.

Спленэктомия, встречавшаяся в нашем исследовании у 5% (n=14) пациентов, на сегодняшний день рассматривается в качестве отдельного фактора риска формирования ХТЭЛГ за счет формирования вторично тромбоцитоза и тромбинемии на фоне сохраняющейся дисфункции эритроцитов, что также относит этот фактор к протромботическим состояниям крови [32][33]. Крайне важно, что в 80% случаев (n=8) показанием для удаления селезенки был наследственный сфероцитоз, сам по себе увеличивающий вероятность формирования дистального варианта ХТЭЛГ. Эти результаты согласуются с данными российского и европейского регистров, где спленэктомия встречалась в 3,7% и 3,4% случаев, соответственно [9].

Следует отметить низкую встречаемость в нашей группе такого фактора риска, как онкологическое заболевание в анамнезе: 2% vs 12,7% в европейском регистре, что, вероятно, объясняется дополнительным увеличением длительности постановки диагноза ХТЭЛГ на фоне тяжелой, конкурирующей патологии. В нашем исследовании у 1,7% пациентов с выявленными лимфопролиферативными заболеваниями среди причин развития ХТЭЛГ прежде всего рассматривается истинная полицитемия и эссенциальный тромбоцитоз, ассоциированные с мутацией в гене JAK2 (95% для истинной полицитемии и 50% для эссенциального тромбоцитоза). Эти заболевания характеризуются протромботическим статусом крови за счет высокого уровня гематокрита, повышения вязкости крови и дисфункции тромбоцитов, а также высокого содержания лейкоцитов и воспалительных цитокинов [34], что приводит к венозным тромбозам, включая синдром Бадда-Киари, тромбоз глубоких вен или ТЭЛА с частой трансформацией в ХТЭЛГ [35]. У 5% больных нашего регистра зарегистрированы воспалительные заболевания кишечника, являющиеся независимым фактором риска хронизации тромботического поражения ЛА. Весьма велико число выявленных больных с системными заболеваниями соединительной ткани (5%, n=14), скрининг на которые заложен в обязательный алгоритм обследования пациента с ЛГ. В качестве отдельного фактора риска ХТЭЛГ нами предложено рассматривать крупные миомы матки, ассоциированные с анемией и связанными с ней системной гипоксемией, активацией системы гемостаза, а также ограничениями в приеме антикоагулянтов.

Таким образом, текущие показатели распространённости ХТЭЛГ существенно отличаются от прогнозируемых, что свидетельствует о недостаточной информированности врачей о проблеме ЛГ и необходимости оптимизации принципов наблюдения больных после эпизода ТЭЛА, а также проведение проспективных исследований для уточнения критериев группы риска развития ХТЭЛГ. Появление в последние годы в анализируемом регистре пациентов с ХТЭЛГ низкого ФК с менее выраженными признаками ремоделирования камер сердца свидетельствует об эффективности ранее предложенной и внедренной системы скрининга и маршрутизации ЛАГ и ХТЭЛГ, важным звеном которой является взаимодействие региональных центров ЛГ с федеральным экспертным центром [36].

Заключение

Анализ регистра пациентов с ХТЭЛГ ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» продемонстрировал длительные сроки постановки диагноза, ассоциированные с более выраженными изменениями гемодинамики малого круга кровообращения при сравнении с зарубежными регистрами. При этом обозначен позитивный тренд в виде увеличения среди вновь выявленных больных пациентов с более низким ФК и менее выраженным ремоделированием правых камер сердца, что, вероятно, является следствием повышения информированности врачей и совершенствования системы маршрутизации пациентов, прописанной в клинических рекомендациях Минздрава России.