Взаимосвязь цистатина С со структурно-функциональными изменениями левого желудочка у лиц с различным сердечно-сосудистым риском

Наличие хронической болезни почек (ХБП) существенно повышает сердечно-сосудистый риск (ССР). В соответствии с исследованиями [1][2], проведенными за последние годы [3], частота встречаемости дисфункции почек среди лиц с высоким и очень высоким ССР увеличивается. Между патологией сердечно-сосудистой системы и функциональными способностями почек существует тесная взаимосвязь [4]. Накопленные экспериментальные, клинические и лабораторные данные взаимного влияния сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем легли в основу создания понятия «кардиоренальный синдром» [5]. Взаимоусугубляющее поражения почек и сердца в данной ситуации существенно увеличивает риск неблагоприятного прогноза [6]. В этой связи в последние годы активно изучаются сывороточные биомаркеры заболеваний почек и сердца. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанная на основе сывороточного креатинина, дает представление о тяжести ХБП и прогнозирует степень ССР [2, 3]. Необходимо отметить, что биомаркером возникновения ХБП на ранних его этапах является цистатин С, прирост которого опережает повышение креатинина крови в среднем на 5 лет. Принимая во внимание этот факт, ведущие эксперты рекомендовали для повышения точности оценки СКФ использовать сывороточный цистатин С в качестве дополнительного к креатинину способа определения состояния экскреторной функции почек [2, 7]. Важным моментом для практической медицины является тот факт, что однократное измерение сывороточного уровня цистатина С позволяет надежно определить значение СКФ [7]. Как показывают данные проведенных исследований [8, 9], вероятность ССР имеет обратную связь со снижением СКФ. Однако остаются недостаточно изученными вопросы корреляции между концентрацией цистатина С и структурно-функциональным состоянием левого желудочка (ЛЖ) при различных ССР.

Цель исследования: изучить взаимосвязь сывороточного цистатина С со структурно-функциональными изменениями ЛЖ у лиц с различным ССР.

Материал и методы

Одномоментное поперечное исследование проводилось с февраля 2021г по октябрь 2022г. В исследование было включено 267 пациентов, находившихся на стационарном лечении в отделениях терапевтического профиля Национального госпиталя при Министерстве здравоохранения Киргизской Республики. Пациенты были в возрасте от 22 до 86 лет (средний возраст 55,6±12,2 года). Критериями включения являлись: наличие одного и более факторов ССР из перечисленных: концентрация общего холестерина (ХС) ?5,01 ммоль/л, ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП) ?3,01 ммоль/л, триглицериды (ТГ) ?1,7 ммоль/л, курение, артериальная гипертензия (АГ), стабильные формы ишемической болезни сердца, сахарный диабет, атеросклеротическое поражение каротидных и феморальных артерий, а также ишемический инсульт в анамнезе. Критериями невключения явились: отказ пациента от исследования, острое повреждение почек, острый коронарный синдром, дисфункция щитовидной железы, ХБП на 5Д стадии, клапанные патологии сердца, лица со злокачественными новообразованиями, лихорадочные пациенты, наличие морбидного ожирения. В настоящей работе были строго соблюдены принципы Хельсинкской декларации, а методология и протокол исследования были обсуждены и одобрены независимым локальным этическим комитетом «Общества специалистов по хронической болезни почек Кыргызстана» (протокол № 3 от 12 мая 2021г). Все участники подписывали форму информированного согласия на проведение исследования. Суммарный ССР вычислялся с использованием шкалы SCORE. Все обследуемые были подразделены на лица с низко-умеренным (от 0 до 4%) (I — группа, n=58); высоким (от 5 до 9%) (II — группа, n=80) и очень высоким (>10%) (III — группа, n=129) риском смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В клинической части исследования всем пациентам определялись уровни артериального давления (по методу Короткова), частота сердечных сокращений, индекс массы тела, собирался подробный анамнез. Эхокардиография всем участникам исследования была выполнена по общепринятой методике, где определялись линейные размеры ЛЖ: конечный систолический размер ЛЖ, конечный диастолический размер ЛЖ, ударный объем, толщина межжелудочковой перегородки, толщина задней стенки ЛЖ. Кроме того, рассчитались индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) и характер структурных изменений ЛЖ согласно международным рекомендациям [10][11]. Выделялись следующие варианты структурных изменений ЛЖ: концентрическое ремоделирование (относительная толщина стенки (ОТС) >0,42 ед., показатель ИММЛЖ в норме), эксцентрическая гипертрофия ЛЖ (ГЛЖ) (ИММЛЖ выше нормы, показатель ОТС <0,42 ед.), концентрическая ГЛЖ (ИММЛЖ выше нормы, показатель ОТС >0,42 ед.). При значении ИММЛЖ >115 г/м² у мужчин и >95 г/м² у женщин диагностировалось наличие ГЛЖ. В лабораторной части исследования оценивались уровни общего ХС, ХС ЛНП, ХС липопротеидов высокой плотности и ТГ. По уровню сывороточного креатинина и цистатина С оценивалось функциональное состояние почек с использованием формул CKD-EPI «Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration» и F. Hoek, соответственно. Референсные значения концентрации цистатина C в сыворотке крови составляли 0,40-0,99 мг/л. Согласно положению Научного общества нефрологов России (НОНР), определялись категории функционального состояния почек [12].

Статистическая обработка. Данные, полученные в ходе настоящего исследования, были обработаны с помощью программы Microsoft Office Exсel 2007 (Microsoft Corp., США) и Statistica 10,0 (StatSoft Inc., США). Описание признаков, отличных от нормального распределения, представлены в виде Ме [Q1; Q3], где Me — медиана, Q1 и Q3 — первый и третий квартили. При характере распределения данных, отличном от нормального, применялись непараметрические методы: критерий Манна-Уитни. Значимость различий между подгруппами оценивалась с помощью T-критерия Стьюдента (для переменных с нормальным распределением), теста Манна-Уитни (для переменных с непараметрическим распределением). При определении взаимосвязей между различными параметрами проводился корреляционный анализ. Непараметрический коэффициент ранговой корреляции Спирмэна применялся для определения корреляции параметров, которые имеют неправильное распределение, а для параметров с нормальным распределением использовался коэффициент парной корреляции Пирсона. Уровнем статистической достоверности считалось значение p<0,05.

Результаты

В настоящее исследование было включено 267 пациентов с низким и умеренным ССР (58, 21,7%), высоким ССР (80, 30,0%) и очень высоким ССР (129, 48,3%). В целом доля мужчин и женщин составила 135 (50,6%) и 132 (49,4%), соответственно. Как показано в таблице 1, у лиц из группы с низким и умеренным ССР число женщин оказалось существенно выше (72,4% и 27,6%, p<0,05). Тогда как среди обследованных из группы высокого (67,5% и 32,5%, p<0,05) и очень высокого (68,4% и 49,6%, p<0,05) ССР численность мужчин значимо превалировала. Средний возраст женщин во всех трех подгруппах был немного выше. Во II подгруппе количество и доля пациентов с АГ составили (n=47; 58,7%), со сниженной функцией почек (n=35; 43,7%) и сахарным диабетом (n=19; 23,7%). Атерогенная дислипидемия отмечалась всего лишь у 10 человек в 12,5% случаев. В момент проведения исследования лица из III подгруппы имели в анамнезе перенесенный инфаркт миокарда (n=54; 41,8%) и ишемический инсульт (n=28; 21,7%). Более выраженное снижение экскреторной функции почек выявлялось у 49 пациентов (37,9%).

Содержание сывороточного цистатина С выше пороговых значений (>0,99 мг/л) отмечалось у большинства обследованных пациентов. Среди всех участников исследования (n=267) у 194 пациентов (72,6% случаев) наблюдались повышенные уровни сывороточного цистатина С. В частности, повышение данного биомаркера прослеживалось у 30 (51,7%) обследуемых из I группы (табл. 2). Что касается лиц с высоким и очень высоким ССР, то у этой категории пациентов повышение сывороточного цистатина С отмечалось в 75,0% и 80,6%, соответственно. Гиперхолестеринемия (ГХС), гипертриглицеридемия (ГТГ) и дислипидемия наблюдались в 44,8%, 20,6% и 46,5% случаев, соответственно. В подгруппе пациентов с высоким ССР наличие ГХС, ГТГ и дислипидемии выявлялось в 37,5%, 42,5% и 50,0%, соответственно. Распространенность ГХС, ГТГ и повышенного уровня ХС ЛНП в группе очень высокого ССР составила 41,8%, 37,9% и 41,0%, соответственно.

При анализе показателей эхокардиограммы было отмечено, что число пациентов с концентрическим типом ремоделирования ЛЖ было значимо выше в группе лиц с очень высоким ССР (9,3%) по сравнению с высоким (6,2%), низким и умеренным (1,7%) ССР. В представленной нами общей выборке (n=267) у 165 человек (61,7% случаев) были обнаружены эхокардиографические признаки ГЛЖ. Следует отметить, что частота ГЛЖ нарастала по мере увеличения степени ССР, составляя 43,1% в I группе; 66,2% — во II и 67,4% в III группах. Схожая картина наблюдалась и со стороны ОТС ЛЖ, значение которой существенно увеличилось от I группы (0,34±0,04 ед.) ко II и III группам (0,37±0,08 ед. и 0,38±0,06 ед.). Как и следовало ожидать, показатель ИММЛЖ был существенно выше среди пациентов с очень высоким (162,9±62,0 г/м²) по сравнению с высоким (143,3±39,2 г/м²) и низко-умеренным (134,5±38,5 г/м²) ССР. Анализ структурных изменений миокарда ЛЖ показал значимое преобладание эксцентрического варианта ГЛЖ среди всех трех групп. Частота концентрического и эксцентрического вариантов ГЛЖ в группе низкого и умеренного, высокого и очень высокого ССР была следующей: 16,0% (n=4)/84,0% (n=21), 20,70% (n=11)/79,3% (n=42) и 20,7% (n=18)/79,3% (n=69). Считаем важным отметить, что в проведенной нами работе ГЛЖ отмечалась у 23 (88,4%) женщин из II группы и 47 (73,4%) — из III группы. Что касается мужчин, то частота ГЛЖ во II и III группах составила 30 (55,5%) и 40 (61,5%) обследуемых, соответственно.

Согласно критериям стратификации ССР, средние сывороточные уровни креатинина и цистатина С были существенно выше в III группе (табл. 3). Стоит отметить, что показатель СКФ, вычисленный на основе сывороточного цистатина С, был значимо ниже по сравнению с данными СКФ, определенными на основе сывороточного креатинина во всех трех группах.

В этой связи нами было исследовано состояние экскреторной функции почек на основе сывороточного цистатина С (табл. 4). Так, частота С1 и С2 категорий функционального состояния почек среди лиц с низким и умеренным ССР составила 36,2% и 63,8%, соответственно (p<0,05). Причем эти данные отличались от пациентов из группы высокого ССР, где распространенность С1 и С2 категории фильтрационной функции почек оказалась гораздо меньше — 8,7% и 46,3%, соответственно (p<0,05). Умеренное (С3а) и существенное (С3б) снижение экскреторной функции почек среди пациентов с высоким и очень высоким ССР было следующим: 23,8% и 11,6%, p<0,05; 21,2% и 3,9%, p<0,05. У 21 пациента (16,3%) выявлялась резко сниженная (С4) почечная фильтрация. В момент исследования у 26 пациентов (20,1%) из III группы потребовалось проведение заместительной почечной терапии (табл. 4).

Как представлено в таблице 2, по мере увеличения степени ССР значимо повышаются сывороточный уровень цистатина С и величина ИММЛЖ, т.е. их наивысшие квартили отмечались у лиц с очень высоким ССР.

Нами также были вычислены показатели корреляционной связи показателя ИММЛЖ с сывороточным уровнем цистатина С. Так, содержание сывороточного цистатина С статистически значимо прямо коррелировало с величиной ИММЛЖ (r=0,268, p<0,05) и ОТС ЛЖ (r=0,190, p<0,05). Отрицательная корреляционная взаимосвязь наблюдалась между ИММЛЖ и СКФ, определенной с использованием цистатина С (r=-0,324, p<0,05).

Обсуждение

С увеличением степени ССР нарастает частота дисфункции почек, что нашло подтверждение и в результатах нашей работы. Определение ранних нарушений экскреторной функции почек у лиц с высоким ССР надежно обеспечивает эффективную вторичную профилактику атеросклеротических ССЗ. Известно, что ранняя диагностика ХБП позволяет своевременно начать лечение, предупредить развитие неблагоприятных осложнений и снизить летальность у данной категории пациентов. В этой связи актуальным моментом является всесторонний поиск новых, и в то же время информативных биомаркеров ССР. Поэтому у ученых не вызывает сомнения значимость исследования цистатина С, который может служить важнейшим биомаркером в стратификации ССР.

В современных исследованиях отмечено, что цистатин С является низкомолекулярным белком, свободно проходящим через клубочковую мембрану и подвергающимся расщеплению в канальцевой системе. Кроме того, важен факт отсутствия зависимости концетрации этого биомаркера от характера питания, мышечной массы, физической активности, возраста, этнической принадлежности и пола [13]. Безусловно, все перечисленные свойства цистатина С делают его информативным биомаркером и в практической кардиологии и неврологии [14]. Так, группа исследователей во главе с Л. С. Барбараш (2013) проанализировали прогностическую роль сывороточного цистатина С в отношении риска развития осложнений госпитального периода у пациентов, подвергшихся коронарному шунтированию. Авторы продемонстрировали [15], что сывороточные уровни цистатина С у пациентов с неблагоприятным исходом были достоверно выше по сравнению с лицами с благоприятным исходом за сутки до коронарного шунтирования и на седьмые сутки после него. В ранее проведенном наблюдательном исследовании было показано [16], что повышение сывороточного уровня цистатина С было тесно связано с риском смерти от всех причин, включая ССЗ. Более высокие сывороточные уровни цистатина С сигнализируют не только о тяжести экскреторной функции почек, но и прогнозируют нарастание ССР. В исследовании Еkerblom A, et al. показано [17], что сывороточные уровни цистатина С ?1,01 мг/л были независимыми предикторами развития сердечно-сосудистой смерти в течение года независимо от варианта острого коронарного синдрома. По другим данным [18], повышение сывороточного цистатина С ассоциировалось с увеличением распространенности АГ, курения и дислипидемии. К тому же, высокие сывороточные уровни цистатина С были связаны с ростом частоты инфаркта миокарда, ишемического инсульта независимо от других традиционных факторов риска ССЗ [17]. Эти данные согласуются с результатами и нашего исследования, где по мере увеличения ССР прослеживалось повышение сывороточного уровня цистатина С (табл. 2-4). Как представлено в нашей работе, содержание сывороточного цистатина С статистически значимо коррелировало с ИММЛЖ и ОТС ЛЖ. Взаимосвязь показателей цистатина С со структурными изменениями ЛЖ сообщалась также и в работе Полозова Э. И. и др. [18]. В сообщении Huang Z, et al. (2022) отмечается, что у лиц с высоким ССР наивысшие сывороточные уровни цистатина С ассоциировались с ростом показателя ИММЛЖ, а также развитием диастолической дисфункции ЛЖ [19]. Как показали авторы [19], повышение сывороточного уровня провоцирует появление концентрических и эксцентрических вариантов ГЛЖ. В недавно опубликованном исследовании Чернявиной А. И. и др. было показано [20], что оценка СКФ по цистатину С у лиц с высоким ССР может быть использована как маркер риска развития хронической сердечной недостаточности у пациентов с неосложненной гипертонической болезнью без ХБП. Как сообщают авторы [20], при повышении сывороточного уровня цистатина С относительный риск развития хронической сердечной недостаточности составляет 2,99. Тогда как при снижении СКФ по цистатину С 74 мл/мин/1,73 м² и ниже относительный риск развития ХСН составляет 1,26. В ряде исследований было показано [21-24], что в подгруппе пациентов с тромбозом ушка левого предсердия с неклапанной фибрилляцией предсердий медиана и межквартильные сывороточные уровни цистатина С были клинически значимо выше. По-видимому, у лиц с высоким и очень высоким ССР наряду с цистатином С в патогенезе развития и прогрессирования сердечно-сосудистых событий участвуют также воспаление и связанные с ним атеросклеротические и фибротические процессы. Эти данные еще раз подчеркивают наличие тесных патогенетических, клинико-лабораторных и прогностических взаимосвязей фильтрационной функции почек и риска развития сердечно-сосудистых событий в рамках единого кардиоренального континуума.

Ограничения исследования. Разнородность нозологических картин у больных терапевтического профиля, а также отсутствие анализа характера фармакологической терапии.

Заключение

В проведенном исследовании мы продемонстрировали, что с увеличением степени ССР отмечается значимое повышение как сывороточного уровня цистатина С, так и величины ИММЛЖ. Независимо от степени ССР показатели фильтрационной функции почек СКФ, рассчитанных по сывороточному цистатину С, значимо ниже в сравнении с креатинином крови. Высокие сывороточные уровни цистатина С тесно коррелировали с величиной ИММЛЖ и изменениями величин ОТС ЛЖ. Среди структурных изменений ЛЖ независимо от степени ССР превалировали эксцентрические варианты ГЛЖ. Учитывая преимущества цистатина С по сравнению с креатинином сыворотки, изучение взаимосвязи этого биомаркера со структурно-функциональными изменениями ЛЖ у лиц с различным ССР является перспективным и требует дальнейших исследований.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.