Статьи

Перечень материалов, опубликованных в Российском кардиологическом журнале. Образование в 2023 году

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ Дрень Е. В., Ляпина И. Н., Ганюков В. И., Иванова А. В., Стасев А. Н., Барбараш О. Л., Барбараш Л. С.ОСОБЕННОСТИ ДЛИТЕЛЬНОГО ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТКИ РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА НА ...

0
57

Фармакоинвазивный подход в лечении острого инфаркта миокарда: современное состояние вопроса

Инфаркт миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST (ИМпST) является одной из наиболее изученных и исследуемых в мире нозологических форм ишемической болезни сердца [1]. В актуальных российских, европейских и американских клинических рекомендациях золотым стандартом лечения ИМпST считается выполнение первичного чрескожного коронарного вмешательства (пЧКВ) [2][3][4]. Однако первостепенную важность в вопросе оказания помощи пациентам с ИМ имеет время до восстановления коронарного кровотока. К сожалению, выполнение пЧКВ в срок до 120 мин от начала заболевания не всегда является легко выполнимым в условиях реальной клинической практики. В связи с этим фармакоинвазивное лечение с последующей коронарографией и чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ) остается актуальным подходом к лечению ИМпST [5][6].

Статистика по оказанию помощи пациентам с ИМ в Российской Федерации

В Российской Федерации в 2018г было зарегистрировано 147375 случаев ИМпST. При этом от общего числа пациентов в срок до 12 ч от начала заболевания, когда оказание помощи с использованием фармакоинвазивной стратегии или пЧКВ является наиболее эффективным, госпитализированы были лишь 70% пациентов [7]. В Европе, в связи с высокой сетью сосудистых центров, эта цифра достигает 92% [8]. Это означает, что 30% пациентов не получили эффективного лечения ИМ. При этом ЧКВ было выполнено 83243 пациентам, что составило 55,8% от общего количества пациентов, из них пЧКВ выполнено у 54221 пациентов. Таким образом, пЧКВ применялось только у 36,8% (54221 из 147375) пациентов с ИМпST при целевом показателе >70% пЧКВ от общего количества ИМпST [9] (рис. 1).

Рис. 1. Реперфузионное лечение ИМпST в Европе (2010-2011гг) и Российской Федерации (2016-2018гг). Адаптировано из [7].
Сокращение: ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство.

Фармакоинвазивный подход (тромболитическая терапия (ТЛТ) с последующей экстренной рутинной коронарографией и ЧКВ не позднее, чем через 120 мин от выполнения ТЛТ) в европейских странах применяется довольно редко в связи с высокой доступностью ЧКВ-центров и более высокой стоимостью [10]. Однако в Российской Федерации по объективным причинам, учитывая размер территории, плотность населения в отдельных районах не обеспечена широкая доступность пЧКВ, а количественные показатели реваскуляризации при ИМпST не достигают целевых уровней европейских стран, что делает необходимым, наряду с расширением сети сосудистых центров, более активное внедрение фармакоинвазивного подхода [7].

Фармакоинвазивный подход — результаты клинических исследований

Важнейшую роль при лечении пациентов с ИМпST играет фактор времени [11]. На прогноз пациентов влияет каждая минута от развития тромбоза до открытия коронарной артерии. В 2010г было опубликовано исследование, где были проанализированы исходы у 6209 пациентов с ИМ, которым выполняли пЧКВ в разные сроки в течение 12 ч от постановки диагноза [12]. По результатам исследования, задержка на любом этапе оказания помощи приводит к увеличению смертности (рис. 2).

Рис. 2. Влияние времени задержки оказания помощи пациентам с ИМ на смертность в отдаленном периоде. Адаптировано из [10].

Так, задержка до 60 мин (n=347) в исследовании увеличивала смертность в отдаленном периоде на 15,4%, задержка от 61 до 120 мин — на 23,3%, задержка от 121 до 180 мин — на 28,1%, задержка от 181 до 360 мин — на 30,8% (р<0,01). При мультифакторном анализе время до выполнения пЧКВ также было независимым предиктором смерти (отношение рисков (ОР) 1,10, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,04- 1,16, для каждого часа задержки).

При возникновении задержки на этапе транспортировки пациента до ЧКВ-центра применение фармакоинвазивной стратегии может значительно улучшить прогноз. В  2018г был опубликован крупный метаанализ, в  который было включено 17 рандомизированных контролируемых и  обсервационных исследований и  13037 пациентов с  ИМпST [13]. Исследования были посвящены сравнению фармакоинвазивной стратегии и  пЧКВ. Среднее время от начала заболевания до выполнения пЧКВ составляло от 176 до 407 мин, а  среднее время от появления симптомов до начала тромболизиса  — от 88 до 192 мин. Результаты анализа продемонстрировали, что достоверных различий в  смертности в  краткосрочном периоде при разных подходах не выявлено (ОР 1,20, 95% ДИ 0,97-1,49, p=0,099). Также достоверных различий не было выявлено в  частоте развития геморрагического инсульта (ОР 0,56, 95% ДИ 0,20-1,62) и больших кровотечений (ОР 0,73, 95% ДИ 0,48-1,11), что говорит о сопоставимой безопасности фармакоинвазивной стратегии и  пЧКВ. Примечательно, что по сравнению с  фамакоинвазивной стратегией при пЧКВ наблюдалось статистически значимое увеличение частоты развития кардиогенного шока (ОР 1,48, 95% ДИ 1,13-1,94, p=0,005). Поскольку в  исследованиях наблюдалось различие по времени выполнения пЧКВ и  тромболизиса, был проведен дополнительный анализ в  подгруппах пациентов в  зависимости от времени до ЧКВ (>200 и  <200 мин). Из 17 включенных исследований точное время до выполнения вмешательства было указано в  9, при этом в  3 исследованиях время составило <200 мин и 6 — >200 мин. По результатам анализа было отмечено, что фармакоинвазивная стратегия значительно снижала смертность в  случаях, когда время до выполнения ЧКВ превышало 200 мин (ОР 1,46, 95% ДИ 1,08-1,96, p=0,01). Таким образом, фармакоинвазивный подход является эффективным в  случае, когда может возникнуть задержка до проведения пЧКВ. Интересно, что риск развития кардиогенного шока также был значительно ниже в  группе фармакоинвазивной стратегии. Кардиогенный шок — основная причина смерти госпитализированных пациентов с острым ИМ. Задержка в реперфузии — известный фактор риска кардиогенного шока, и  ранняя реперфузия является ключом к предотвращению этого осложнения. Время от появления симптомов до реперфузии было значительно выше в  группе пЧКВ, что может объяснить повышение риска возникновения кардиогенного шока.

Схожие результаты были продемонстрированы в  крупном канадском регистре, включившим 3287 пациентов, половине из которых выполнялся догоспитальный тромболизис тенектеплазой [14]. Результаты регистра интересны оценкой не только непосредственного, но и отдаленного прогностического влияния различных стратегий лечения ИМпST. У пациентов в группе фармакоинвазивной стратегии значимое снижение ST, определяющее эффективность терапии, отмечалось достоверно чаще по сравнению с пациентами группы пЧКВ (75,8% vs 64,3%, отношение шансов (ОШ) 1,59; 95% ДИ 1,33-1,90, р<0,001). Первичной конечной точкой исследования была смерть, сердечная недостаточность, кардиогенный шок и  повторный ИМ в  течение 1 года после вмешательства. Частота достижения первичной конечной точки также была ниже в группе фармакоинвазивной стратегии (16,3% vs 23,1%, ОШ 0,84, 95% ДИ 0,72-0,99, р=0,033). Частота крупных кровотечений и  интракраниальных кровотечений была сопоставима между группами (7,6% vs 7,5%, p=0,867, 0,6% vs 0,6%, p=0,841, соответственно).

Среди рандомизированных исследований интересными представляются результаты анализа протоколов CAPTIM [15] и  WEST [16]. 1168 пациентов с  ИМпST, время задержки в  транспортировке которых составляло до 2 ч, были рандомизированы для выполнения тромболизиса или для пЧКВ. Среднее время от начала симптомов до рандомизации составило 105 мин (72-158) и  106 (74-162) мин, соответственно, р=0,712. Через год смертность была сопоставима между группами (4,6% и  6,5%, соответственно, р=0,263). Преимущество фармакоинвазивной стратегии наблюдалось, когда время от начала симптомов до рандомизации (т.е. до введения тромболитика) составляло <2 ч (2,8% в  группе фармакоинвазивной стратегии vs 6,9% в  группе пЧКВ, p=0,021, ОР 0,43, 95% ДИ 0,20-0,91), тогда как при более длительной задержке различий в  смертности не выявлено (6,9% vs 6,0%, p=0,529, ОР 1,23, 95% ДИ 0,61-2,46). Результаты исследования в очередной раз подчеркивают значимость временного фактора при
оказании помощи пациентам с ИМпST. В случае, если пЧКВ не может быть выполнено пациенту в течение 120 мин от постановки диагноза ИМ, фармакоинвазивный подход значительно улучшает прогноз пациентов с ИМ.

Наиболее длительное наблюдение за пациентами с ИМ в зависимости от выбора стратегии продемонстрировано в регистре FASTMI [17], проведенном во Франции и включившем 4250 пациентов с ИМпST. Результаты пятилетнего наблюдения были опубликованы в 2020г. 1288 пациентам (54%) пЧКВ было выполнено в срок до 120 мин от постановки диагноза ИМ, 830 пациентам (28%) пЧКВ выполнялось в срок >120 мин от постановки диагноза ИМ и 824 пациентам (28%) был выполнен тромболизис на догоспитальном этапе с последующим ЧКВ. По пятилетней выживаемости фармакоинвазивная стратегия имела статистически значимое преимущество перед пЧКВ, выполненным в срок >120 мин от диагноза ИМ (89,8% vs 79,5%, соответственно, ОР 1,51, 95% ДИ 1,13-2,02). При выполнении пЧКВ в срок до 120 мин выживаемость не отличалась от фармакоинвазивной стратегии и составила 88,2% (ОР 1,02; 95% ДИ 0,75-1,38) (рис. 3, 4).

Рис. 3. Результаты FASTMI: сравнение выживаемости при применении фармакоинвазивной стратегии и позднего пЧКВ (адаптировано из [17]).
Сокращение: пЧКВ — первичное чрескожное коронарное вмешательство.

Рис. 4. Результаты FASTMI: сравнение выживаемости при применении фармакоинвазивной стратегии и пЧКВ, выполнено в срок до 120 мин от симптомов ИМ (адаптировано из [17]).
Сокращение: пЧКВ — первичное чрескожное коронарное вмешательство.

Таким образом, фармакоинвазивный подход демонстрирует очевидное преимущество в реальной клинической практике, когда пациентам с ИМ не удается выполнить ЧКВ в течение 120 мин. Европейские рекомендации уже достаточно давно стоят на позиции необходимости выполнения ТЛТ при невозможности проведения пЧКВ в течение 120 мин от выявленного ИМ. При этом введение препарата должно осуществляться как можно быстрее на догоспитальном этапе [3].

Введение тромболитика должно выполняться в течение 10 мин от момента принятия решения о выборе стратегии. Такой временной интервал выбран на основании результатов исследования STREAM [18], в котором медиана времени введения препарата составила 9 мин, при этом привела к эквивалентной эффективности фармакоинвазивной стратегии и стратегии пЧКВ.

Современные тромболитические препараты

Согласно рекомендациям Европейского кардиологического общества, предпочтительным для реализации фармакоинвазивной стратегии является использование фибринспецифических препаратов [3]. К ним относятся альтеплаза, тенектеплаза, ретеплаза. В Российских рекомендациях по лечению пациентов с острым ИМпST от 2020г выделяют альтеплазу, проурокиназу, стафилокиназу, стрептокиназу и тенектеплазу [2].

Преимущество фибринспецифических тромболитиков было продемонстрировано в исследовании GUSTO [19]. В исследование были включены 41021 пациента с ИМ, которым выполнялся тромболизис. Все пациенты были разделены на группы в зависимости от стратегии тромболизиса, которые подразумевали использование стрептокиназы и подкожного введения гепарина, стрептокиназы и внутривенного введения гепарина, альтеплазы и внутривенного введения гепарина и альтеплаплазы с комбинацией со стрептокиназой и внутривенным введением гепарина. Первичной конечной точкой исследования была 30-дневная смертность, которая составила в четырех группах 7,2%, 7,4%, 6,3% и 7,0%, соответственно, притом различия между показателями групп стрептокиназы и альтеплазы были достоверны (р=0,001). Частота развития геморрагического инсульта составила 0,49%, 0,54%, 0,72% и 0,94% (р<0,001). Частота достижения комбинированной конечной точки, включившей смерть и инсульт, была достоверно ниже в группе альтеплазы по сравнению с группами стрептокиназы (6,9% vs 7,8%, р=0,006). Таким образом, использование фибринспецифического препарата продемонстрировало преимущество с точки зрения выживаемости у пациентов с ИМ по сравнению с применением стрептокиназы.

Предпочтительность фибринспецифических тромболитиков определяется не только большей эффективностью препаратов, но и непредсказуемостью нейтрализации стрептокиназы специфическими антителами у отдельных пациентов [2].

Тенектеплаза и ретеплаза относятся к рекомбинантным тканевым активаторам плазминогена. Применение рекомбинантных тканевых активаторов плазминогена является удобным на догоспитальном этапе, поскольку вводятся в виде болюса, подобранного по весу. На территории Российской Федерации для применения зарегистрированы лишь два тромболитика, вводимых однократным болюсом: тенектеплаза и стафилокиназа (торговое наименование препарата “Фортелизин”) [20].

Эффективность и безопасность использования тенектеплазы была продемонстрирована в исследовании ASSENT-2 [21], в котором сравнивалось однократное введение тенектеплазы в виде болюса в дозе, подобранной по весу, с ускоренным введением тканевого активатора плазминогена (альтеплазы). Применение тенектеплазы оказалось сопоставимым по снижению 30-дневной смертности, но безопаснее в отношении нецеребральных кровотечений и потребности в гемотрансфузии. Через 1 год наблюдения [22] смертность составила 9,2% в группе тенектеплазы и 9,1% в группе альтеплазы (ОР 1,01, 95% ДИ 0,91-1,12).

Рекомбинантная неимуногенная стафилокиназа (Фортелизин®) — это отечественный тромболитический препарат, зарегистрированный в 2012г. Фортелизин — модифицированный фибринспецифичный активатор плазминогена (активирует плазминоген, находящийся в области тромба, и не взаимодействует с плазминогеном в системном кровотоке). В ряде исследований [23] не было показано связи дозы препарата с его эффективностью, таким образом, препарат не зависит от массы тела пациента, что создает удобство в условиях ограниченного времени для принятия решений врачом.

Фортелизин был изучен в рандомизированном клиническом исследовании ФРИДОМ1 [24].

Первичная конечная комбинированная точка в исследовании ФРИДОМ1, определяемая как сумма смертей от любых причин + повторный ИМ + кардиогенный шок, оказалась одинаковой в группах Фортелизина® и Метализе® — 12,63% и 12,56% (p>0,99), соответственно, и сравнима с подобной конечной точкой в исследовании STREAM — 12,4%.

Полученные результаты критериев эффективности по данным электрокардиографии, коронароангиографии и первичной комбинированной конечной точки, а также количество больших и малых кровотечений показывают, что препарат Фортелизин® при его однократном болюсном введении в дозе 15 мг вне зависимости от массы тела является не менее эффективным и безопасным, чем препарат Метализе®, вводимом болюсно в дозе 30-50 мг в зависимости от массы тела у больных острым ИМпST не позднее 12ч от начала заболевания. Применение Фортелизина® позволяет достигнуть 80% реперфузии по данным электрокардиографии к 90 мин после тромболизиса и 70% реперфузии по данным коронароангиографии (TIMI 2 + TIMI 3). Эти результаты оказались сравнимы с применением препарата Метализе®.

В исследовании ФРИДОМ1 не было отмечено внутричерепных кровоизлияний в обеих группах. Наблюдалось по одному пациенту в каждой из групп с большим кровотечением, потребовавшим переливания крови. Малых кровотечений наблюдалось значимо меньше в группе Фортелизина® — 3,7%, по сравнению с группой Метализе® — 10,5% (p=0,02).

Таким образом, применение стафилокиназы продемонстрировало эквивалентную безопасность и эффективность по сравнению с тенектеплазой. Возможность применения разных препаратов для догоспитального тромболизиса в рамках эффективной фармакоинвазивной стратегии дает новые возможности для повышения качества оказания медицинской помощи пациентам с ИМпST.

Заключение

Несмотря на то, что первичное ЧКВ остается золотым стандартом оказания помощи пациентом с ИМ, в реальной клинической практике достичь выполнения идеальных рекомендованных условий (выполнения пЧКВ в срок до 120 мин от появления первых симптомов инфаркта) бывает достаточно сложно. Задержка в оказании помощи может быть связана как с отсутствием у пациента понимания необходимости обратиться в скорую медицинскую помощь, так и проблемами на этапе транспортировки до ближайшего ЧКВ-центра. Фармакоинвазивная стратегия продемонстрировала высокую эффективность и безопасность, особенно по сравнению c отсроченным даже на небольшой срок выполнением пЧКВ. Современные тромболитические препараты делают проведение догоспитального тромболизиса простой, эффективной и безопасной процедурой. Более широкое внедрение фармакоинвазивной стратегии может позволить значительно улучшить прогноз и расширить возможности оказания эффективной помощи у пациентов с ИМ.