Статьи Профессиональное образование

Подготовка высокопрофессионального врача специалиста кардиолога в современных условиях: миф или реальность? К вопросу о новом Федеральном государственном образовательном стандарте высшего образования по специальности "Кардиология"

Подготовка врача-кардиолога по программе ординатуры в Российской Федерации (РФ) в настоящее время осуществляется в условиях меняющейся системы последипломного образования. При ...

О. Л. Барбараш Т. Ю. Кузнецова

0
267

Ремоделирование миокарда и фактор роста фибробластов у пациентов с резистентной артериальной гипертензией

Артериальная гипертензия (АГ) по-прежнему лидирует среди причин смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Особое место занимает резистентная АГ, при которой артериальное давление (АД) остается >140/90 мм рт.ст., несмотря на одновременный прием 3 антигипертензивных препаратов, включая блокатор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), антагонист кальциевых каналов и диуретик в максимально переносимых дозах [2].

Резистентная АГ ассоциируется с более выраженным поражением органов мишеней, в т.ч. гипертрофией миокарда левого желудочка (ГЛЖ) [3]. Согласно метаанализу 11 исследований с участием 3325 пациентов с резистентной АГ распространенность ГЛЖ варьирует от 55 до 75% [4], тогда как в популяции всех пациентов с АГ распространенность ГЛЖ колеблется от 36 до 41%, в общей популяции составляет ~15-20% [5]. Многократно продемонстрировано, что ГЛЖ является независимым предиктором сердечнососудистых осложнений (ССО) у лиц с АГ [6] и в популяции в целом [7]. В настоящее время основными причинами, приводящими к развитию и прогрессированию ГЛЖ у больных АГ, признаны плохой контроль АД, возраст, пол, ожирение, гиперактивация симпатической нервной системы и РААС, низкая физическая активность и сопутствующие заболевания сердца [8].

Помимо этого, продолжается поиск новых механизмов развития ГЛЖ с целью разработки современных терапевтических подходов, направленных на снижение кардиоваскулярной заболеваемости и смертности. В последние годы особое внимание привлекает фактор роста фибробластов-23 (FGF23) — фосфатурический белок, участвующий в регуляции минерального обмена, кальцификации сосудистой стенки и являющийся независимым фактором риска развития ССО. Уровень FGF23 возрастает по мере прогрессирования хронической болезни почек, достигая максимальных значений у лиц с терминальной почечной недостаточностью [9]. Менее выраженное увеличение концентрации FGF23 наблюдается с возрастом, даже у лиц с сохраненной или незначительно сниженной функциональной способностью почек [10]. Согласно экспериментальным данным FGF23 является прямым медиатором развития ГЛЖ не только в когорте больных с хронической болезнью почек [11], но и в общей популяции [10]. На модели гипертензивных крыс также продемонстрирована связь прогрессирования ГЛЖ с сывороточным уровнем FGF23 [12]. FGF23 вызывает патологическую гипертрофию изолированных кардиомиоцитов через связывание с рецептором FGFR4 и активацию сигнального пути кальциневрин-NFAT [13]. Помимо запуска программ прогипертрофических генов, FGF23 может индуцировать ГЛЖ через повышение экспрессии профибротических факторов и воспалительных цитокинов в кардиомиоцитах [14]. FGF23 способен влиять на экспрессию ангиотензинпревращающего фермента-2 в почках, тем самым повышать активность РААС [15]. При этом в большинстве опубликованных работ выраженность гипертрофии миокарда зависела от плазменной концентрации FGF23 [10-14]. Однако в ряде исследований степень ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) была связана с длительностью воздействия FGF23 на миокард независимо от его уровня [16]. Хорошо известно, что современная антигипертензивная терапия способна влиять на регресс ГЛЖ и снижение сердечнососудистых событий и смертности независимо от достижения целевого уровня АД, в т.ч. и у лиц с резистентной АГ [17].

Мы предположили, что в указанной когорте пациентов на ремоделирование миокарда, кроме общепризнанных факторов, таких как уровень АД, могут влиять и другие факторы, например, ответственные за кальцификацию и жесткость сосудов. В доступной литературе нет исследований, посвященных изучению связи ГЛЖ с FGF23 у лиц с резистентной АГ. В связи с этим целью нашей работы было изучение частоты и выраженности ГЛЖ и ее связи с фактором роста фибробластов у лиц с резистентной АГ в зависимости от эффективности антигипертензивной терапии.

Материал и методы

Выполнено открытое одномоментное сравнительное исследование на базе Ростовского государственного медицинского университета и МБУЗ КДЦ «Здоровье» г. Ростова-на-Дону в период с 2017 по 2021гг. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО РостГМУ. На этапе скрининга проведен ретроспективный анализ 4874 амбулаторных карт пациентов в возрасте от 18 до 70 лет с диагнозом «Эссенциальная (первичная) гипертензия», по результатам которого выявлена группа больных, нуждавшихся в приеме 3 и более антигипертензивных препаратов. Исключив пациентов с симптоматическими формами АГ, пациентов со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ), оцененной по формуле CKD-EPI, <60 мл/ мин/1,73 м² и уровнем микроальбуминурии (МАУ) >30 мг/сут., лиц с тяжелыми эндокринными нарушениями (сахарным диабетом, дисфункцией щитовидной железы, диспаратиреозом, дефицитом витамина Д), ишемической болезнью сердца, гемодинамически значимым атеросклеротическим поражением периферических артерий, хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса, нарушениями ритма, а также лиц с сопутствующей терапией, способной повлиять на уровень АД (оральные контрацептивы, симпатомиметики, нестероидные противовоспалительные средства) и уровень FGF23 (витамин Д, кальцимиметики, фосфатсвязывающие препараты), были отобраны 151 человек с вероятной резистентной АГ, которым далее в течение не <6 мес. проводилась оптимизация фармакотерапии. Приверженность к лечению оценивали с помощью краткого лекарственного опросника BMQ (Brief Medication Questionnaire) и мониторинга количества принятых таблеток. Контроль эффективности терапии проводился с помощью домашнего измерения АД. В итоге в исследование включены 92 пациента с диагнозом резистентной АГ, установленным на основании рекомендаций Российского кардиологического общества (2020) [2] — не достигшие целевого уровня АД, несмотря на одновременный прием 3 антигипертензивных средств разных классов, включая блокатор РААС, блокатор кальциевых каналов и диуретик в максимально переносимых дозах или достигшие целевого АД на фоне приема ≥4 антигипертензивных препаратов.

Всем включенным в исследование пациентам определялось содержание в сыворотке крови креатинина с расчетом СКФ по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Desease Epidemiology Collaboration), калия, натрия, фосфора, кальция свободного и ионизированного, мочевой кислоты, глюкозы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, липидный спектр, а также уровень суточной МАУ. Сывороточный уровень FGF23 определяли иммуноферментным методом с помощью набора Human FGF-23 ELISA Kit. Диапазон измерения 0,1-20 пмоль/л, чувствительность 0,08 пмоль/л.

Выполнены суточное мониторирование АД (СМАД) с помощью системы Schiller BR-102 plus (Швеция) по общепринятой стандартной методике, эхокардиография (аппарат «Toshiba500», Япония) в 3 основных режимах. Диастолическую функцию ЛЖ определяли по параметрам трансмитрального кровотока: пиковой скорости раннего наполнения ЛЖ (пик Е), пиковой скорости позднего наполнения ЛЖ (пик А) и их соотношения. Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) определяли по формуле Американского эхокардиографического общества (ASE), индекс ММЛЖ (ИММЛЖ) как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела. ГЛЖ диагностировалась при ИММЛЖ >115 г/м² у мужчин и >95 г/м² у женщин [18]. Рассчитывали относительную толщину стенок (ОТС) ЛЖ как отношение суммы толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ к конечно-диастолическому размеру ЛЖ. Определяли тип геометрии ЛЖ по классификации A. Ganau (1992): нормальная геометрия ЛЖ при ИММЛЖ <125 г/м² и ОТС <0,42; концентрическое ремоделирование ЛЖ при ИММЛЖ <125 г/м² и ОТС >0,42; концентрическая ГЛЖ при ИММЛЖ >125 г/ м² и ОТС >0,42; эксцентрическая ГЛЖ при ИММЛЖ >125 г/м² и ОТС <0,42.

Статистический анализ. Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета статистических программ Statistica, v.12,0 (StatSoft, США). Исследование характера распределения изучаемых параметров выполнено с использованием критерия Колмогорова-Смирнова. Качественные переменные представлены в виде относительных частот объектов исследования (n, %). Количественные признаки представлены в виде медианы интерквартильного интервала, Ме [ 25%; 75%]. Для подтверждения статистической значимости применяли U-критерий Манна-Уитни при сравнении 2 независимых групп. Для оценки связи между рассматриваемыми признаками использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Статистически значимыми считались различия данных и корреляция между данными при р<0,05.

Результаты

По результатам СМАД больные разделены на группы: 1 — контролируемой (n=44) и 2 — неконтролируемой (n=48) резистентной АГ. Клинико-демографическая характеристика пациентов представлена в таблице 1. Группы были сопоставимы между собой по основным факторам сердечно-сосудистого риска. Оценка поражения органов мишеней (табл. 2) по степени снижения функциональной активности почек, ИММЛЖ и толщине комплекса интима-медиа также не обнаружила различий между группами.

Таблица 1

Клинико-демографическая характеристика пациентов (Ме [ 25%; 75%])

Сокращения: АГ — артериальная гипертензия, ИМТ — индекс массы тела, ОТ — окружность талии.

Таблица 2

Оценка поражения органов-мишеней у пациентов с резистентной АГ (Ме [ 25%; 75%])

Сокращения: АГ — артериальная гипертензия, ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка, МАУ — микроальбуминурия, СКФ — скорость клубочковой фильтрации, ТКИМ — толщина комплекса интима-медиа.

При сопоставимой длительности АГ мы обнаружили более длительный анамнез регулярного приема антигипертензивной терапии в группе контролируемой резистентной АГ (7,0 [ 4,0; 8,0] лет в 1 группе и 5,0 [ 4,0; 7,0] лет во 2, р=0,034). На момент включения в исследование 100% участников получали комбинированную антигипертензивную терапию ингибиторами РААС, диуретиками, антагонистами кальциевых каналов и антагонистом альдостероновых рецепторов. Кроме того, 20,5% пациентов в 1 группе и 25% во 2 принимали β-адреноблокаторы, 22,7% и 27,1% пациентов 1 и 2 групп, соответственно — агонист имидазолиновых рецепторов. Среднее количество лекарственных препаратов в 1 группе составило 4,4 [ 4,0; 4,6], во 2 — 4,4 [ 4,1; 4,6] (р=0,673). Таким образом, группы были сопоставимы по качественному и количественному составу терапии, что позволяет исключить непосредственное медикаментозное воздействие на изучаемые показатели.

Дизайн данного исследования предполагал разделение пациентов с резистентной АГ на группы в зависимости от достижения целевого уровня АД по результатам СМАД на фоне сопоставимой многокомпонентной терапии. В группе неконтролируемой резистентной АГ ожидаемо были выше основные параметры СМАД (табл. 3). Сопоставимы были частота сердечных сокращений и величина суточного индекса для диастолического АД [19-23].

Таблица 3

Результаты СМАД (Ме [ 25%; 75%])

Сокращения: АГ — артериальная гипертензия, ВУП — величина утреннего подъема, ДАД — диастолическое артериальное давление, ИВ — индекс времени, ПАД — пульсовое артериальное давление, САД — систолическое артериальное давление, СИ — суточный индекс, СУП — скорость утреннего подъема, ЧСС — частота сердечных сокращений.

Не было получено статистически значимой разницы между группами (табл. 4) по результатам общеклинического лабораторного исследования, в т.ч. по уровню СКФ, МАУ, мочевой кислоты, микроэлементов и липидограммы при том, что до включения в исследование ни один из пациентов не получал статинотерапию в течение 6 мес. В группе неконтролируемой резистентной АГ был значимо выше уровень FGF23 — 11,7 [ 8,5; 15,4] пмоль/мл vs 9,2 [ 7 ,1; 11,6] пмоль/мл в 1 группе (р=0,0036).

Таблица 4

Результаты лабораторного обследования больных с резистентной АГ (Ме [ 25%; 75%])

Сокращения: АГ — артериальная гипертензия, ЛВП — липопротеины высокой плотности, ЛНП — липопротеины низкой плотности, МАУ — микроальбуминурия, МК — мочевая кислота, ОХС — общий холестерин, СКФ — скорость клубочковой фильтрации, ТГ — триглицериды, FGF23 — фактор роста фибробластов-23.

Результаты эхокардиографического исследования представлены в таблице 5. Средние значения конечно-диастолического размера, конечно-систолического размера, конечно-систолического объема, конечно-диастолического объема, фракции выброса были в пределах нормы и не отличались в обеих группах пациентов с резистентной АГ. Было обнаружено сопоставимое умеренное увеличение размеров левого предсердия и нарушение диастолической функции ЛЖ при исследовании трансмитрального кровотока независимо от доcтижения целевого уровня АД. Также в обеих исследуемых группах выявлено утолщение задней стенки ЛЖ и межжелудочковой перегородки. При этом наибольшие значения толщины межжелудочковой перегородки выявлены у пациентов 2 группы: 1,3 [ 1,2; 1,4] см vs 1,2 [ 1,1; 1,3] см в 1 группе (р=0,0043). Но более значимые отличия получены при расчете ОТС ЛЖ: в 1 группе ОТС ЛЖ составила 0,45 [ 0,43; 0,50], во 2 — 0,50 [ 0,48; 0,53], р<0,0001. При этом значения ММЛЖ и ИММЛЖ были сопоставимы.

Таблица 5

Результаты эхокардиографического исследования пациентов с резистентной АГ (Ме [ 25%; 75%])

Сокращения: АГ — артериальная гипертензия, ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка, КДР — конечно-диастолический размер, КДО — конечно-диастолический объем, КСР — конечно-систолический размер, КСО — конечно-систолический объем, ЛЖ — левый желудочек, ЛП — левое предсердие, ММЛЖ — масса миокарда левого желудочка, ОТС — относительная толщина стенки, ТЗС — толщина задней стенки, ТМЖП — толщина межжелудочковой перегородки, УО — ударный объем, ФВ — фракция выброса.

При изучении показателей, отражающих тип геометрии ЛЖ (рис. 1), было обнаружено, что лидирующими паттернами в 1 и 2 группах были концентрическая ГЛЖ — у 18 пациентов 1 группы и 26 во 2 (р=0,044), реже эксцентрическая ГЛЖ. Таким образом, у большинства пациентов с резистентной АГ нами выявлено изменение формы ЛЖ от физиологической эллипсоидной к гемодинамически неблагоприятной сферической, утолщение стенок ЛЖ с закономерным повышением массы миокарда и формированием преимущественно гипертрофических вариантов ремоделирования ЛЖ, статистически значимо чаще приобретающих форму концентрической ГЛЖ при недостижении целевого уровня АД.

Рис. 1. Типы геометрии ЛЖ у пациентов с резистентной АГ.
Сокращения: КГЛЖ — концентрическая гипертрофия левого желудочка, КРЛЖ — концентрическое ремоделирование левого желудочка, НГЛЖ — нормальная геометрия левого желудочка, ЭГЛЖ — эксцентрическая гипертрофия левого желудочка.

Для оценки связи между изучаемыми параметрами мы провели корреляционный анализ, который обнаружил положительную связь пульсового АД (ПАД) с длительностью АГ (r=48, р=0,02) и уровнем FGF23 (r=0,62, p=0,004). ИММЛЖ был положительно связан с индексом времени для диастолического АД (r=51, р=0,02). Также обнаружена положительная связь ОТС ЛЖ с величиной ПАД (r=0,64, р=0,02) и отрицательная с длительностью регулярной антигипертензивной терапии (r=47, р=0,04). Но наиболее сильная связь была обнаружена между ОТС ЛЖ и уровнем FGF23 (r=0,75, p=0,005).

Обсуждение

Риск развития ГЛЖ у пациентов с резистентной АГ существенно выше, чем в общей популяции больных АГ (отношение шансов 2,1, доверительный интервал 1,2-3,6) [24]. Как известно, ГЛЖ является модифицируемым фактором риска, а снижение ММЛЖ, помимо снижения АД, является одним из существенных критериев эффективности антигипертензивной терапии. Известно, что интенсивное снижение АД сопровождается более выраженной регрессией ГЛЖ [25]. В настоящем исследовании у пациентов с резистентной АГ были повышены значения ММЛЖ и ИММЛЖ независимо от достижения целевого уровня АД. Данное наблюдение может объясняться тем фактом, что длительный прием антигипертензивных препаратов из группы блокаторов РААС и антагонистов кальциевых каналов приводит к регрессии ГЛЖ, независимо от достижения целевого уровня АД [17]. При этом мы обнаружили у пациентов с неконтролируемой резистентной АГ статистически значимо большие значения ОТС и более частое развитие концентрического варианта ГЛЖ.

Также мы выявили у пациентов с неконтролируемой резистентной АГ более высокие значения ПАД. Данное наблюдение согласуется с результатами когортного исследования Swedish Primary Care Cardiovascular Database (SPCCD) [26], в котором у пациентов с неконтролируемой резистентной АГ чаще обнаруживался паттерн изолированной систолической гипертензии (ИСАГ). Известно, что ИСАГ в настоящее время рассматривается как основной фактор риска развития ССО у лиц пожилого возраста. Результаты многочисленных исследований продемонстрировали, что развитие ГЛЖ и ремоделирования ЛЖ при ИСАГ связано не только с уровнем систолического АД, а также величиной ПАД и связанной с ним жесткостью сосудистой стенки, что в настоящем исследовании подтверждается наличием связи между ОТС ЛЖ и ПАД.

Как было уже упомянуто, фактор роста фибробластов FGF23 является прямым медиатором развития ГЛЖ [10-12]. Выявлено, что у пациентов с резистентной АГ ММЛЖ и ИММЛЖ были статистически значимо больше при более высоком уровне FGF23 [17]. В данном исследовании уровень FGF23 был выше у пациентов с неконтролируемой резистентной АГ, но связи с ММЛЖ мы не обнаружили. При этом FGF23 был связан с величиной ПАД по данным СМАД и ОТС ЛЖ. Выявленные взаимосвязи могут объясняться тем, что FGF23 является одним из гуморальных регуляторов кальциноза сосудистой стенки [9]. При АГ уровень FGF23 коррелирует с кальцификацией аорты, которая, как известно, вносит существенный вклад в прогрессирование сосудистой жесткости, увеличение постнагрузки на миокард и развитие ГЛЖ [24]. Повышенная сосудистая жесткость является сильным независимым предиктором развития всех вариантов ССО у всех категорий больных с сердечно-сосудистой патологией, а наиболее выраженные изменения сосудистой стенки выявлены у больных с резистентными формами АГ даже при достижении целевого АД на фоне антигипертензивной терапии [24].

Ограничения исследования. Данное одномоментное одноцентровое исследование выполнено в отобранной когорте пациентов с резистентной АГ без ассоциированных клинических состояний и клинически значимой сопутствующей патологии, получавших тщательно подобранную антигипертензивную терапию и регулярно наблюдавшихся специалистами. В связи с этим выявленные нами особенности ремоделирования миокарда и связь их с уровнем FGF23 не могут отражать структурно-геометрические изменения миокарда в общей популяции пациентов с резистентной АГ. Для оценки изучаемых параметров у пациентов с резистентной АГ требуется проведение крупных многоцентровых исследований.

Заключение

Для пациентов с неконтролируемой резистентной АГ более характерно повышение ПАД и ремоделирование миокарда по типу концентрической гипертрофии. FGF23 статистически значимо выше при неконтролируемой резистентной АГ и положительно связан с величиной ПАД и ОТС. Хотя эти результаты должны быть подтверждены в более крупном проспективном исследовании, эти данные позволяют предположить, что FGF23 может играть важную роль в ремоделировании миокарда ЛЖ у пациентов с резистентной АГ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.