Статьи Ad memoriam

Памяти Андрея Александровича Власова

Андрей Александрович Власов — замечательный врач, доктор по призванию, талантливый исследователь, светлый человек, прожил короткую, но яркую жизнь.Власов А. А. родился в 1984г в семье ...

Изображение статьи
0
79

Сывороточные биомаркеры у пациентов с псориазом и ишемической болезнью сердца и их влияние на госпитализацию в проспективном 4-летнем одноцентровом неконтролируемом исследовании

Псориаз является хроническим иммуновоспалительным заболеванием кожи, с нарушением пролиферации и дифференциации кератиноцитов эпидермиса с участием как врожденного, так и адаптивного иммунитета. Заболевание характеризуется чешуйчатыми эритематозными бляшками на коже, которые обуславливают значительные физический и психологический дискомфорт и страдания пациентов. Распространённость дерматоза в популяции составляет 1-4%. Последние данные предполагают связь между псориазом и другими сопутствующими заболеваниями, такими как артриты разного генеза, энтериты, гепатиты и воспалительные заболевания почек и др. Современное представление о псориазе указывает на распространение аутоиммунного воспаления у больных за пределами эпидермиса и связи его с сердечно-сосудистыми заболеваниями [1]. В исследовании Mehta NN, et al. было показано, что при добавлении псориаза к Фрамингемской шкале оценки сердечно-сосудистого риска, он увеличивает риск сердечно-сосудистой смертности у более чем 60% пациентов [2]. Исследования геномной ассоциации показали совпадение большого количества генов псориаза и ишемической болезни сердца (ИБС) [3]. В настоящее время известно, что псориатическое воспаление вызывается осью фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α)/интерлейкином (ИЛ)-23/ИЛ-17A, которая одновременно играет большую роль в развитии метаболических изменений и сердечно-сосудистых заболеваний. Как сердечно-сосудистые биомаркеры, такие как стимулирующий фактор роста, экспрессируемый геном 2 (ST2) и N-концевой промозговой натрийуретический пептид (NT-proBNP), так и маркеры псориаза (ИЛ-17, ФНО-α) могут быть инструментами для прогнозирования неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с псориазом и ИБС [4].

Целью исследования было изучение сывороточного биомаркерного профиля (сывороточный (sST2), NT-proBNP, ИЛ-17, ФНО-α) у пациентов с ИБС и псориазом и влияние на частоту госпитализаций по сердечно-сосудистой и по причине обострения псориаза.

Материал и методы

В исследование было включено 90 пациентов, из которых было 30 с ИБС, 30 — с псориазом и 30 — с ИБС + псориазом, которые наблюдались в течение 4 лет с оценкой следующих конечных точек: госпитализации по сердечно-сосудистым причинам, по причине обострения псориаза и тех и других вместе (рис. 1). Наблюдение проводилось в период с 2019 по 2022гг.

В группу псориаза вошли пациенты, у которых на основании клинического осмотра кожных покровов, критериев оценки тяжести (индекс PASI) и распространенности кожного процесса (индекс BSA) был выставлен диагноз «Псориаз» средней или тяжелой степени тяжести. В группу ИБС вошли пациенты с диагнозом ИБС, подтвержденным коронарографией, у которых наблюдались атеросклеротические поражения коронарных артерий >50% и/или была ранее проведена реваскуляризация миокарда.

Критерии исключения:

  • активное злокачественное заболевание, определяемое как достигнутая выживаемость без опухолей до трех лет,
  • тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких (III-IV стадия GOLD 2020),
  • неконтролируемая бронхиальная астма (согласно Глобальной инициативе по борьбе с астмой, GINA 2019),
  • острые инфекционные заболевания,
  • острые почечные заболевания,
  • почечная недостаточность, определяемая как скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2, по формуле MDRD,
  • беременность или лактация,
  • острый коронарный синдром/инфаркт миокарда в течение прошедших 3 мес.,
  • фибрилляция/трепетание предсердий, жизнеугрожающие желудочковые нарушения ритма,
  • обострение основного заболевания (псориаз), ВИЧ,
  • хронический гепатит В, С, цирроз печени.

Кровь для иммуноферментного анализа забиралась в 8:00 натощак с последующим центрифугированием, сбором сыворотки крови и заморозкой при -80 С. Для анализа были использованы следующие наборы: sST2 (Thermo Fisher Scientific, США), NT-proBNP (Вектор-Бест, Россия), ИЛ-17 (BMS, США) и ФНО-α (Вектор-Бест, Россия). Забор крови осуществлялся вне обострения псориаза.

Исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией, исследование было одобрено Локальным этическим комитетом при ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России (протокол № 10 от 11.12.2019), все пациенты, включенные в исследование, подписали информированное согласие.

Статистическая обработка данных. Все данные измерений были проверены на нормальность распределения непрерывных переменных, средних значений (M) и стандартных отклонений (SD). Ненормально распределенные данные были выражены в виде медианы Me и межквартильного размаха Q1-Q3. Сравнение между двумя независимыми группами числовых признаков в случаи их нормального распределения проводили с помощью критерия Стьюдента, в случае отсутствия нормальности признаков использовался непараметрический критерий Манна-Уитни. Категориальные переменные были выражены в виде частот и соответствующих им пропорций. Различия частотных признаков между группами оценивались с помощью критерия Хи-квадрат.

Рис. 1. Дизайн исследования.

Сокращение: ИБС — ишемическая болезнь сердца.

Результаты

В таблице 1 представлена клинико-демографическая характеристика пациентов с ИБС и псориазом. Наиболее распространенными заболеваниями были гипертоническая болезнь и сахарный диабет (СД).

Пациенты были распределены в 3 группы в соответствии с диагнозами — наличием/отсутствием ИБС и псориаза (табл. 2). Возраст, рост и пол пациентов в группах был сопоставим между собой (p>0,05), однако вес и индекс массы тела различался и был максимален в группе с ИБС (p<0,05).

Антикоагулянты, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/блокаторы ренин ангиотензина и антагонисты минералокортикоидных рецепторов и статины применялись в группах с ИБС, а наружные антисептики, биотерапия и т. п. в группах с псориазом в соответствии с имеющимися клиническими рекомендациями.

С бляшечным псориазом всего обследовано 60 пациентов (больные только псориазом, n=32, и больные псориазом+ИБС, n=30). Индекс PASI в группах составил 17,6±5,3 и 16,32±4,2 балла, соответственно (что соответствовало средней степени тяжести псориаза), индекс BSA — 7,1±0,7 и 6,4±1,0 баллов, что также соответствовало средней степени тяжести псориаза (р=0,568). Дерматоз носил преимущественно сезонный характер с рецидивами в осенне-зимний период года (зимняя форма) — 31,2% (n=10) и 32,1% (n=9), соответственно (р=0,941), смешанная форма (по сезонности) была представлена в 68,8% (n=22) и в 67,9% (n=19), соответственно (р=0,941). По течению псориатического процесса интермиттирующее течение было выявлено у 78,1% (n=25) и 85,7% (n=24) больных, соответственно (р=0,449), непрерывное — у 21,9% (n=7) и 14,3% (n=4), соответственно (р=0,449). Продолжительность заболевания составила 14,7±3,9 лет среди больных псориазом и 12,2±4,8 лет среди больных в группе «псориаз+ИБС» (р=0,687). Пациентов с прогрессирующей стадией дерматоза было 24 (75,0%) и 21 (75,0%) человек, соответственно, в стационарном периоде — 8 (25,0%) и 7 (25,0%) человек, соответственно (р=1,000).

В начале исследования была проанализирована концентрация сывороточных биомаркеров (sST2, NT-proBNP, ФНО-α и ИЛ-17) в крови у амбулаторных пациентов с ИБС, псориазом и комбинацией ИБС + псориаз. В результате по всем биомаркерам отмечались различия между группами согласно критерию Краскелла-Уоллиса (табл. 3). Данные концентрации биомаркеров в исследуемых группах продемонстрированы на рисунке 2.

Далее в течение 48 мес. проводился анализ развития госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний, псориаза и их комбинации (табл. 4). В таблице 5 показано попарное сравнение данных в исследуемых группах. Выявлены достоверные различия (p<0,05) между группами псориаз/ИБС — разница была по ST2, NT-proBNP и ФНО-α, между ИБС/ИБС + псориаз — по всем биомаркерам и псориаз/ИБС + псориаз — только по ИЛ-17.

Для анализа факторов риска частоты сердечно-сосудистых госпитализаций были оценены однофакторные регрессии Пуассона, в которых факторами частой госпитализации оказались высокие концентрации NT-proBNP (табл. 6).

На втором этапе моделирования была оценена многофакторная модель влияния предикторов риска на частоту комбинации госпитализации от сердечно-сосудистых причин и от псориаза, в которой помимо наличия ИБС и псориаза (что вполне логично) независимым фактором риска оказалась также высокая концентрация NT-proBNP (табл. 7). Полученная модель имеет достоверные оценки, т. к. согласно тесту на равенство математического ожидания и дисперсии остатков, соответствующая гипотеза подтверждается (р=0,247). То есть независимо от того, к какой группе принадлежит пациент, при увеличении уровня NT-proBNP всего на 1 нг/мл в сыворотке крови риск увеличения частоты госпитализации в течение 4 лет возрастает в 1,005 раз. Если у пациента есть ИБС, то риск частоты госпитализации в течение 4 лет возрастает в среднем в 2,13 раз, а при наличии псориаза в 1,38 раз. Таким образом, для пациентов с ИБС и псориазом риск госпитализации в среднем за 4 года возрастет в 2,13*1,38=2,94 раза.

Таблица 1

Клинико-демографическая характеристика пациентов с ИБС, ИБС+псориаз

Параметр

Показатель, медиана (Q1; Q3)/абсолютная частота (относительная частота, %)

n

90

Возраст, лет

62,5 (59-68,75)

Пол, м/ж

73/51

Рост, см

164,5 (161-172)

Вес, кг

79,5 (72-89)

ИМТ, кг/м2

29,0 (26,3-31,8)

АГ, n (%)

70 (77,8%)

ИБС, n (%)

58 (64,4%)

ИМ в анамнезе, n (%)

10 (11,1%)

СД, n (%)

11 (12,2%)

Инсульт, n (%)

2 (2,2%)

ХБП, n (%)

2 (2,2%)

Сокращения: АГ — артериальная гипертензия, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ИМ — инфаркт миокарда, ИМТ — индекс массы тела, СД — сахарный диабет, ХБП — хроническая болезнь почек.

Таблица 2

Клинико-демографическая характеристика пациентов с ИБС, псориазом и ИБС

Параметр

Псориаз

ИБС

Псориаз + ИБС

p

n

30

30

30

Пол, м/ж

14/16

14/16

17/13

p1-2=0,632

p2-3=0,284

p1-3=0,121

Возраст, лет

62 (58,8-69,3)

65,5 (60-68)

61 (57,5-68,5)

p=0,086#

Рост, см

164 (161-170)

168 (161,3-177,8)

164 (161,5-172)

p=0,189#

Вес, кг

73 (63,3-85)

85 (80-90)

76,5 (72-90,5)

p<0,001***,#

p1-2<0,001***

p2-3=0,015*

p1-3=0,269

ИМТ, кг/м2

26,8 (24,6-30,4)

30,7 (29-31,8)

28,9 (26,2-32,7)

p=0,001**,#

p1-2<0,001***

p2-3=0,092

p1-3=0,275

Предшествующие заболевания

АГ, n (%)

16 (50,0)

29 (96,7)

25 (89,2)

p1-2<0,001***

p2-3=0,268

p1-3=0,002**

ИБС, n (%)

0 (0)

30 (100)

28 (100)

p1-2<0,001***

p2-3=1,0,

p1-3<0,001***

ИМ в анамнезе, n (%)

0 (0)

5 (16,7)

5 (17,9)

p1-2=0,053ǂ

p2-3=0,905

p1-3=0,043*

СД, n (%)

1 (3,1)

9 (30,0)

1 (3,6)

p1-2=0,004**

p2-3=0,008**

p1-3=0,534

Инсульт в анамнезе, n (%)

0 (0)

0 (0)

2 (7,1)

p1-2=1,0

p2-3=0,442ǂ

p1-3=0,414ǂ

ХБП, n (%)

1 (3,1)

1 (3,3)

0

p1-2=0,963

p2-3=0,973ǂ

p1-3=0,947ǂ

Примечание: *, **, *** — различия статистически значимы при p<0,05, p<0,01 и p<0,001, соответственно; ǂ — с учетом поправки Йейтса; # — согласно критерию Краскела-Уоллиса.

Сокращения: АГ — артериальная гипертензия, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ИМ — инфаркт миокарда, ИМТ — индекс массы тела, СД — сахарный диабет, ХБП — хроническая болезнь почек.

Таблица 3

Сравнение концентрации биомаркеров в группах

Биомаркер

Медиана (межквартильный интервал)

p-уровень (Краскел-Уоллис)

Псориаз (n=30)

ИБС (n=30)

ИБС+псориаз (n=30)

ST2

13,08 (9,86-17,16)

5,81 (4,44-7,44)

16,73 (12,32-22,24)

χ2=34,23, р<0,001***

ИЛ-17

6,64 (6,04-7,60)

6,89 (6,06-7,32)

7,56 (6,76-8,85)

χ2=6,39, р=0,041*

NT-proBNP

143,9 (56,3-308,6)

322,2 (131,8-807,9)

121,4 (63,7-209,5)

χ2=12,10, р=0,002**

ФНО-α

3,43 (3,13-3,68)

3,05 (2,71-3,48)

3,70 (3,13-4,40)

χ2=10,28, р=0,006**

Примечание: *, **, *** — различия статистически значимы при p<0,05, p<0,01 и p<0,001, соответственно.

Сокращения: ИБС — ишемическая болезнь сердца, ИЛ-17 — интерлейкин 17, ФНО-α — фактор некроза опухоли альфа, NT-proBNP — N-концевой промозговой натрийуретический пептид, ST2 — стимулирующий фактор роста, экспрессируемый геном 2.

Рис. 2. Бокс плоты соответственно уровней биомаркеров ST2, ИЛ-17, NT-proBNP и ФНО-α для групп пациентов с ИБС, псориазом и псориаз+ИБС.

Сокращения: ИБС — ишемическая болезнь сердца, ИЛ — интерлейкин, ФНО-α — фактор некроза опухоли альфа, NT-proBNP — N-концевой промозговой натрийуретический пептид, sST2 — сывороточный стимулирующий фактор роста, экспрессируемый геном 2.

Таблица 4

Госпитализация от сердечно-сосудистых причин и псориаза за 4 года наблюдения

Параметр

Псориаз

ИБС

Псориаз+ИБС

p

n

30

30

30

Сердечно-сосудистые госпитализации
(без повтора), n (%)

6 (18,8)

19 (63,3)

19 (67,9)

p1-2<0,001***

2-3=0,718

p1-3<0,001***

Обострения псориаза с госпитализацией, n (%)

23 (71,9)

22 (78,6)

p1-3=0,551

Общее число всех госпитализаций
(на 1 пациента)

80 (1,9)

45 (1,5)

78 (2,8)

 

Примечание: *** — различия статистически значимы при p<0,001.

Сокращение: ИБС — ишемическая болезнь сердца.

Таблица 5

Попарное сравнение концентрации биомаркеров

Биомаркер

Псориаз (n=30)/ИБС (n=30)

ИБС (n=30)/ИБС+псориаз (n=30)

ИБС+псориаз (n=30)/псориаз (n=30)

ST2

р<0,001***

р<0,001***

р=0,078

ИЛ-17

р=0,949

р=0,027*

р=0,029*

NT-proBNP

р=0,007**

р=0,001**

р=0,486

ФНО-α

р=0,018*

р=0,003**

р=0,346

Примечание: *, **, *** — различия статистически значимы при p<0,05, p<0,01 и p<0,001, соответственно.

Сокращения: ИБС — ишемическая болезнь сердца, ИЛ-17 — интерлейкин 17, ФНО-α — фактор некроза опухоли альфа, NT-proBNP — N-концевой промозговой натрийуретический пептид, ST2 — стимулирующий фактор роста, экспрессируемый геном 2.

Таблица 6

Факторы риска частоты сердечно-сосудистых госпитализаций в течение 4 лет наблюдения в регрессии Пуассона (для p<0,1)

Фактор риска

Отношение рисков, ДИ 95%

p-уровень

ST2

0,975 (0,962-0,989)

0,093

ИЛ-17

1,025 (0,99-1,062)

0,482

NT-proBNP

1,0009 (1,0007-1,0011)

<0,001***

ФНО-α

0,783 (0,699-0,994)

0,066

Примечание: *** — различия статистически значимы при p<0,001.

Сокращения: ДИ — доверительный интервал, ИЛ-17 — интерлейкин 17, ФНО-α — фактор некроза опухоли альфа, NT-proBNP — N-концевой промозговой натрийуретический пептид, ST2 — стимулирующий фактор роста, экспрессируемый геном 2.

Таблица 7

Многофакторная регрессия Пуассона влияния предикторов риска на частоту комбинации госпитализации от сердечно-сосудистых причин и от псориаза

Фактор риска

Отношение рисков, ДИ 95%

p

NT-proBNP

1,0005 (1,0001-1,002)

0,017*

Наличие ИБС

2,128 (1,747-2,591)

<0,001***

Наличие псориаза

1,377 (1,125-1,685)

0,049*

Примечание: *, *** — различия статистически значимы при p<0,05 и p<0,001, соответственно.

Сокращения: ДИ — доверительный интервал, ИБС — ишемическая болезнь сердца, NT-proBNP — N-концевой промозговой натрийуретический пептид.

Обсуждение

В последние десятилетия эпидемиологические исследования продемонстрировали, что псориаз, особенно его тяжелая форма, связан с повышением риска общей смертности и наличием сопутствующих заболеваний [5]. Хотя в некоторых небольших исследованиях не нашли связи между псориазом и сердечно-сосудистыми событиями [6], в большинстве исследований и метаанализов была показана ассоциация между псориазом и/или псориатическим артритом и неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями [7-11]. В последнем метаанализе Liu L, et al. на 665009 пациентах с псориазом было показано, что данное заболевание увеличивало риск развития инфаркта миокарда в 1,17 раза (95% доверительный интервал: 1,11-1,24), инсульта — 1,19 (1,11-1,27), сердечно-сосудистой смерти — 1,46 (1,26-1,69) и ИБС — 1,17 (95%, 1,02-1,34), причем была показана зависимость риска развития сердечно-сосудистых точек от степени псориаза — 1,18 (1,13-1,24) при среднем и 1,41 (95%, 1,31-1,52) — тяжелом течении заболевания [12]. Более того, в генетическом менделеевском метаанализе была определена ассоциация генов псориаза и сердечно-сосудистой системы [13]. Однако до сих пор исследований в отношении сердечно-сосудистых госпитализаций при псориазе проведено не было.

В нашем исследовании проводили сравнение концентрации биомаркеров sST2, NT-proBNP, ИЛ-17, ФНО-α. sST2 и NT-proBNP являются известными маркерами острой и хронической сердечной недостаточности [9][10], а последние играют большую роль в патофизиологии псориатического воспаления [1]. В результате было показано, что концентрация 3-х маркеров (ФНО-α, ST2 и ИЛ-17) была максимальной в группе коморбидности, а NT-proBNP — в группе ИБС, что можно объяснить несколько большим возрастом, достоверной более частой встречаемостью СД в данной группе и тяжелой степенью хронической сердечной недостаточности, маркером чего NT-proBNP и является [9]. В унивариантном анализе сердечно-сосудистая госпитализация была связана с высоким уровнем ФНО-α и индексом массы тела. Последний результат объясняется значительной взаимосвязью псориаза с ожирением [11]. Тем не менее независимым фактором риска в мультивариантном анализе для всех госпитализаций остался только высокий NT-proBNP, что свидетельствует о превалирующем значении данного биомаркера при коморбидности. Данный факт был подтвержден рядом исследований и обзоров. В частности, уровень NT-proBNP был значительно выше в группе с псориазом, чем без него [14], и данный маркер увеличивал риск сердечно-сосудистых точек у больных с псориазом, но не размер атеросклеротических бляшек в сонный артериях [15]. Pourani М, et al. (2021) в одном из последний обзоров также рекомендуют использовать сывороточный NT-proBNP в диагностике псориаза и его осложнений [16].

Ограничения исследования. Исследование было одноцентровым, пилотным, относительно небольшим по количеству пациентов, и в конце проспективного наблюдения оказалось несбалансированным по некоторым факторам между группами (возраст, частота СД и степень сердечной недостаточности).

Заключение

Таким образом, в проспективном 4-летнем одноцентровом неконтролируемом исследовании при сравнении 2-х кардиоспецифических и 2-х псориаз-специфических биомаркеров у пациентов с псориазом/ИБС/ИБС+псориаз было показано, что наличие коморбидности приводило к повышению их концентрации в сыворотке крови. Факторами риска сердечно-сосудистой госпитализации было наличие псориаза и повышение биомаркеров NT-proBNP и ФНО-α, но для комбинированной госпитализации (псориаз + сердечно-сосудистая госпитализация) маркером остался только NT-proBNP.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.