Статьи

Перечень материалов, опубликованных в Российском кардиологическом журнале. Образование в 2023 году

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ Дрень Е. В., Ляпина И. Н., Ганюков В. И., Иванова А. В., Стасев А. Н., Барбараш О. Л., Барбараш Л. С.ОСОБЕННОСТИ ДЛИТЕЛЬНОГО ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТКИ РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА НА ...

0
31

Эмпаглифлозин: путь от контроля гликемии к снижению сердечно-сосудистой смертности и госпитализаций по причине сердечной недостаточности

В 2021г на конгрессе Европейского общества кардиологов были представлены новые рекомендации по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности (ХСН). Одним из ключевых вопросов, получивших новое решение в рекомендациях, стал алгоритм ведения пациентов с ХСН с низкой фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ХСНнФВ). В базовую терапию ХСНнФВ с классом рекомендаций I и уровнем доказательности А вошли блокаторы ренин-ангиотензиновой системы — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или антагонисты рецепторов ангиотензина и ингибиторы неприлизина (АРНИ), или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), а также бета-блокаторы (ББ), антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР) и ингибиторы натрийглюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ2) [1]. Если традиционные подходы к лечению пациентов с ХСНнФВ предполагали нейрогуморальную блокаду при помощи иАПФ/БРА/АРНИ, ББ и АМКР, давно и успешно применяющихся при ХСН, то иНГЛТ2 включены в состав базовой терапии впервые. На протяжении последнего десятилетия иНГЛТ2 применяются у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) для контроля уровня гликемии [2-4]. Хорошо известно, что СД2 относится к числу важнейших факторов развития и прогрессирования атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и ХСН [5-7]. Длительный интенсивный контроль гликемии показал некоторое снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений [8], однако в ряде исследований не наблюдалось позитивного влияния на сердечно-сосудистый прогноз пациентов сахароснижающих препаратов [9-11]. Закономерно встал вопрос об изучении их возможности повлиять на риск развития сердечно-сосудистых событий и ХСН. В исследованиях EMPA-REG OUTCOME, CANVAS и DECLARE-TIMI 58 у пациентов с СД2 и выявленными ССЗ или факторами сердечно-сосудистого риска, получавших иНГЛТ2 (эмпаглифлозин, канаглифлозин, дапаглифлозин), было продемонстрировано снижение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений, а также развития или ухудшения течения ХСН без учащения случаев гипогликемии по сравнению с группой плацебо [12- 14]. В более позднем исследовании эртуглифлозина VERTIS-CV у пациентов с СД2 и атеросклеротическими ССЗ было показано снижение риска госпитализаций по причине ХСН [15]. Однако только для эмпаглифлозина было показано снижение общей и сердечно-сосудистой смертности, что нашло отражение в действующей инструкции к препарату [12].

В исследовании EMPA-REG OUTCOME комбинированная первичная конечная точка включала сердечно-сосудистую смерть, нефатальные инфаркт миокарда (ИМ) и инсульт. В ключевую вторичную конечную точку входили компоненты первичной конечной точки и случаи госпитализации по поводу нестабильной стенокардии. Дополнительными заранее определенными конечными точками были сердечнососудистую смерть, ИМ, инсульт, общая смертность, госпитализация по поводу ХСН и комбинированная почечная конечная точка [16]. В группах пациентов, получавших эмпаглифлозин, было установлено значимое снижение относительного риска развития событий комбинированной первичной конечной точки на 14% (р=0,04), снижение риска сердечно-сосудистой смерти на 38% (р<0,001), риска смерти от любой причины — на 32% (р<0,001) и риска госпитализаций по причине ХСН — на 35% (р<0,002) [12].

Столь значительные преимущества эмпаглифлозина и других иНГЛТ2, полученные в больших многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях, вызвали большой интерес к изучению механизмов действия этого класса препаратов в целом и каждого из них в отдельности. Особое внимание уделяется отличным от сахароснижающего действиям, которые могли бы объяснить полученные результаты. Были изучены такие гемодинамические эффекты, как снижение уровня артериального давления, преднагрузки и постнагрузки [17-19]. Эмпаглифлозин продемонстрировал способность уменьшать сосудистое сопротивление [20]. Весьма важным эффектом иНГЛТ2 является снижение симпатической активности [21][22]. Кроме того, в результате рандомизированных контролируемых исследований установлена способность иНГЛТ2 уменьшать массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ). Эмпаглифлозин в исследовании EMPA-HEART продемонстрировал существенное влияние на ремоделирование левого желудочка (ЛЖ), выраженное в снижении индекса ММЛЖ у пациентов с СД2 и ишемической болезнью сердца [23]. Авторы сделали предположение, что снижение ММЛЖ могло послужить одним из механизмов улучшения прогноза у пациентов с СД2 и ССЗ в исследовании EMPA-REG OUTCOME. Исследование DAPA LVH также показало по данным магнитно резонансной томографии снижение ММЛЖ у пациентов с СД2 и гипертрофией ЛЖ, получавших дапаглифлозин, что может быть результатом известного натрийуреза и диуреза, свойственного иНГЛТ2 [24]. Именно этот механизм, по мнению ряда исследователей, лежит в основе позитивного влияния иНГЛТ2 на гемодинамику [25][26]. Кроме того, наблюдается в большей мере уменьшение интерстициальной, чем внутрисосудистой жидкости и повышение гематокрита, способствующее лучшей доставке к тканям кислорода [27-30]. В свою очередь, натрийурез регулирует тубулогломерулярную обратную связь, снижая давление в клубочках и, в конечном итоге, защищая почку [31].

Еще одним из описанных механизмов действия иНГЛТ2 является их способность влиять на активность мембранных Na+/H+-обменников (NHE) изоформ 1 и 3. Повышение активности NHE описано при ХСН и СД2 [31][32]. В эксперименте эмпаглифлозин подавлял активность NHE в кардиомиоцитах крыс и кроликов [33]. Подавление активности эмпаглифлозином изоформы 1 NHE на животных моделях сердечной недостаточности (СН) с сохраненной ФВ, не зависимо от наличия сахарного диабета, снижало явления клеточного апоптоза [34] и улучшало клеточный обмен Са2+, обусловленный повышением активности Са2+-АТФазы саркоплазматического ретикулума с последующим улучшением диастолической функции ЛЖ [35]. Благотворное влияние эмпаглифлозина на систолическую функцию и ремоделирование миокарда реализуется через улучшение энергетического метаболизма, повышение выработки глюкагона и кетонового ?-гидроксибутирата, увеличивая тем самым энергетические возможности миокарда [27][36-39].

Известно, что гиперурикемия является независимым фактором риска развития ХСН, в т.ч. СН с сохраненной ФВ ЛЖ [40][41]. В метаанализе Zhao Y, et al. (2018) было показано быстрое и устойчивое снижение уровня мочевой кислоты при назначении иНГЛТ2 [42]. В последние годы воспаление и фиброз рассматриваются в числе патогенетических механизмов развития ХСН [43]. Кардиопротективный эффект эмпаглифлозина на модели ХСН проявился в снижении экспрессии циклооксигеназы-2 и интерлейкина-1? не зависимо от наличия диабета [44]. На модели реперфузионного повреждения миокарда и гипоксии уменьшение площади ИМ и улучшение сократимости, вызванное эмпаглифлозином, было опосредовано его влиянием на сигнальные пути АМФ-активированной протеинкиназы [45].

Таким образом, все известные на сегодняшний день эффекты иНГЛТ2 весьма разнообразны и требуют объемного описания. В 2020г было опубликовано мнение экспертов Ассоциации сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов, где различные механизмы были систематизированы с выделением четырех основных групп: сосудистые и гемодинамические эффекты, почечные эффекты, кардиальные эффекты и метаболические эффекты [46]. Одновременно с изучением различных механизмов иНГЛТ2 были спланированы многоцентровые рандомизированные клинические исследования ХСНнФВ. В 2019г были представлены результаты исследования DAPA-HF, продемонстрировавшие преимущество дапаглифлозина у пациентов с ХСНнФВ не зависимо от наличия СД2 [47]. В большую программу исследований эмпаглифлозина EMPOWER в т.ч. вошли исследования EMPEROR-Reduced и EMPEROR-Preserved, посвященные изучению сердечно-сосудистых исходов у пациентов с СД2 и без СД2 и ФВ ЛЖ ?40% (EMPEROR-Reduced) и >40% (EMPEROR-Preserved) [48][49].

В рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование EMPEROR-Reduced было включено 3730 пациентов старше 18 лет с ХСН с ФВ ЛЖ ?40%, II-IV функционального класса по классификации NYHA, госпитализацией по причине ХСН в последние 12 мес., повышением уровня N-терминального промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) и скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) >20 мл/мин/1,73 м2. Все пациенты получали лечение по поводу ХСН иАПФ/БРА/АРНИ, ББ, АМКР. В группу, получавшую эмпаглифлозин в дозе 10 мг/сут., вошли 1863 пациента, в группу плацебо — 1887 пациентов. Первичная конечная точка включала в себя смерть от сердечно-сосудистых причин или госпитализации по причине СН. Вторичными конечными точками были: первая или повторные госпитализации по причине СН, угловой коэффициент изменения рСКФ по сравнению с исходным уровнем (расчет проводился по формуле CKD-EPI). По демографическим и клиническим характеристикам группы не отличались друг от друга. В обеих группах СД2 страдали 49,8% пациентов, ФВ ЛЖ ?30% была у 73% и NT-proBNP ?1000 пг/мл была у 79% пациентов. В группе эмпаглифлозина 70,5% пациентов получали иАПФ или БРА, АРНИ получали 18,5%, ББ — 94,7% и АМКР — 70,1% пациентов. Таким образом, большая часть включенных в исследование пациентов получала рекомендованную лекарственную терапию ХСН. Кардиовертердефибрилятор был имплантирован у 31% пациентов и ресинхронизирующая терапия проведена 11,8% пациентов. Медиана наблюдения составила 16 мес.

Первичная конечная точка развилась у 19,4% пациентов в группе эмпаглифлозина и у 24,7% в группе плацебо (отношение рисков (ОР) 0,75; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,65-0,86; р<0,001) (рис. 1). Таким образом, относительный риск наступления первичной конечной точки в группе эмпаглифлозина был на 25% ниже, чем в группе плацебо. Столь существенное преимущество эмпаглифлозина было достигнуто в основном за счет снижения риска госпитализаций (ОР 0,69; 95% ДИ 0,59-0,81), хотя и в отношении смерти от сердечно-сосудистых причин наблюдалось снижение относительного риска на 8%. Обращает на себя внимание факт преимущества эмпаглифлозина во всех подгруппах пациентов, которое не зависело от пола, возраста пациента, наличия СД2, функции почек, причины развития ХСН и ряда других факторов. Наконец, эффективность эмпаглифлозина не зависела от лекарственной терапии ХСН — приема пациентами АМКР и АРНИ.

Рис. 1. Первичная конечная точка. Смерть от сердечно-сосудистых причин или госпитализации по причине ХСН.
Сокращения: ДИ — доверительный интервал, ОР — отношение рисков.

Число всех госпитализаций по причине СН было ниже в группе эмпаглифлозина и составило 388 vs 553 (ОР 0,70; 95% ДИ 0,58-0,85, р<0,001) в группе плацебо (рис. 2). Снижение относительного риска любой госпитализации по причине ХСН составило 30%. В субанализе клинической стабильности была также показана меньшая частота госпитализаций, потребовавших внутривенного введения вазопрессоров и диуретиков пациентам в группе эмпаглифлозина. Авторы сделали заключение о снижении у пациентов с ХСНнФВ, получавших эмпаглифлозин, риска и общего количества случаев ухудшения СН как в стационарных, так и амбулаторных условиях, при этом положительные эффекты наблюдались сразу после начала лечения и сохранялись в течение всего периода терапии [50]. Другая вторичная конечная точка была посвящена изучению функции почек. Скорость снижения рСКФ в течение периода лечения была медленнее в группе эмпаглифлозина, чем в группе плацебо (-0,55 мл/мин/1,73 м2 в год vs -2,28 мл/мин/1,73 м2 в год), составив разницу между группами в 1,73 мл/мин/1,73 м2 в год (95% ДИ 1,10- 2,37; р<0,001) (рис. 3). На первичную и вторичные конечные точки не влияло и наличие признаков задержки жидкости при включении пациентов в исследование [51].

Рис. 2. Первичная и повторная госпитализации по причине ХСН.
Сокращения: ДИ — доверительный интервал, ОР — отношение рисков.

Рис. 3. Изменения рСКФ.
Сокращения: ДИ — доверительный интервал, рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации.

Среди результатов заранее запланированного анализа результатов исследования EMPEROR-Reduced хочется отметить снижение на 50% риска развития комбинированной почечной конечной точки, включавшей в себя потребность в хроническом диализе или в пересадке почки, или устойчивое снижение рСКФ <15 мл/мин/1,73 м2 (ОР 0,50; 95% ДИ 0,32-0,77). Вторичный анализ исследования, посвященный зависимости эффективности эмпаглифлозина от определенного по Канзасскому опроснику качества жизни пациентов показал, что эмпаглифлозин снижал риск сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу СН во всем диапазоне исходного состояния качества жизни и обеспечивал раннее устойчивое и клинически значимое снижение бремени симптомов и улучшение качества жизни пациентов [52].

Особо хочется отметить высокую безопасность эмпаглифлозина. В группе пациентов и с СД2 и без СД2, получавших эмпаглифлозин, в сравнении с группой плацебо не наблюдалось роста доли случаев симптомной гипотонии, кетоацидоза и гипогликемии. В группе эмпаглифлозина было больше случаев генитальных инфекций, чем в группе плацебо (31 случай (1,7%) и 12 случаев (0,6%), соответственно), что объясняется характерной для всех иНГЛТ2 глюкозурией. Соблюдение правил гигиены является эффективным способом профилактики урогенитальных инфекций.

Таким образом, исследование EMPEROR-Reduced показало, что применение у пациентов с ХСНнФВ эмпаглифлозина ведет к эффективному и безопасному снижению риска сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу ХСН и замедлению прогрессирования ухудшения функции почек, независимо от наличия или отсутствия СД2, и позволило включить эмпаглифлозин в состав базовой четырехкомпонентной терапии ХСНнФВ.

Отношения и деятельность. Материал подготовлен при поддержке ООО “Берингер Ингельхайм”.