Статьи Кардиомиопатии

Кардиомиопатия такоцубо. Обзор данных литературы: клиническая картина, алгоритм диагностики, лечение, прогноз. Часть II

Кардиомиопатия такоцубо (КТ) представляет собой форму острой и, как правило, обратимой сердечной недостаточности, провоцируемой у большинства пациентов различными стрессовыми факторами, ...

С. А. Болдуева Д. С. Евдокимов

Изображение статьи
0
202

Электрокардиографические параметры и особенности желудочковых нарушений ритма при различных фенотипических формах аритмогенной кардиомиопатии в педиатрической популяции: систематический обзор и метаанализ

Аритмогенная кардиомиопатия (АКМП) — наследственное заболевание, характеризующееся дисфункцией желудочков за счет прогрессирующего фиброзно-жирового замещения нормальной сердечной ткани и ассоциированное с желудочковым нарушениям ритма (ЖНР) [1][2]. Изначально считалось, что это заболевание правого желудочка (ПЖ), что было отражено в названии аритмогенная дисплазия ПЖ [3]. Но позже были распознаны левожелудочковый (ЛЖ) и бивентрикулярный (БВ) варианты заболевания.

В 2019г рабочая группа Общества сердечного ритма приняла общий термин заболевания — АКМП и предложила обновленные рекомендации по диагностике, стратификации риска и лечению данной нозологии [4][5]. В представленном систематическом обзоре мы будем пользоваться термином АКМП с указанием формы в целях избежания путаницы в терминологии.

Первые диагностические критерии ПЖ формы АКМП были предложены в 1994г (Task Force) [6]. Последний пересмотр этих критериев был в 2010г. Согласно критериям Task Force 2010 оцениваются данные семейного анамнеза, электрокардиографии (ЭКГ), эхокардиографии (ЭхоКГ), магнитно-резонансной томографии (МРТ), суточного мониторирования ЭКГ, гистологического и генетического обследования [7]. Все критерии делятся на большие и малые в зависимости от их специфичности для заболевания. Для постановки диагноза достаточно наличия 2 больших критериев или 1 большого и 2 малых, или 4 малых. Диагноз считается возможным при наличии 2 малых критериев или 1 большого, или 1 большого и малого, либо 3 малых.

Несмотря на многопараметрический подход, есть определенные ограничения представленных диагностических критериев. Так, они не позволяют оценить отличные от доминирования ПЖ другие фенотипические варианты. Это было указано в 2019г группой международных экспертов, и в 2020г были представлены новые Падуанские критерии [8][9]. На данный момент эти критерии не включены в рекомендации по диагностике АКМП. Согласно этим критериям, учитывается поражение не только ПЖ, но и ЛЖ. Выделяют большие и малые критерии и, в зависимости от количественного соответствия, диагноз считается определенным, возможным или пограничным. В качестве визуализирующих методик согласно Падуанским критериям используются данные как ЭхоКГ, так и МРТ. В отличие от критериев Task Force 2010, где были указаны размеры правых камер сердца и значения фракции выброса [7], в Падуанских — учитываются индексированные значения размеров полостей ПЖ и ЛЖ по данным ЭхоКГ и МРТ с учетом площади поверхности тела, возраста, пола и в соответствии с номограммами, представленными международным обществом сердечно-сосудистой визуализации [8]. Есть определенные сложности диагностики АКМП особенно при ЛЖ форме [10]. Так, ни в критериях Task Force 2010, ни в Падуанских не были учтены возможности диагностического поиска у пациентов детского возраста. Сложности диагностики различных форм АКМП у детей отмечаются многими авторами [11-13]. Отсутствие отдельных критериев для пациентов с АКМП детского возраста осложняет постановку диагноза в педиатрической практике. Кроме того, остаются неясными вопросы своеобразия клинического течения различных форм АКМП.

Зачастую ЭКГ изменения предшествуют морфологическому ремоделированию миокарда и заставляют заподозрить диагноз АКМП. Однако в педиатрической практике в силу возрастных особенностей применение ЭКГ критериев весьма ограничено. В частности, определенные трудности вызывает интерпретация изменений реполяризации у детей. Инверсия зубца Т в правых грудных отведениях V1-3 относится к большому критерию и считается наиболее распространенным, чувствительным и специфичным маркером. Общепризнано, что данный параметр является нормальным явлением у пациентов детского возраста до 14 лет [14][15]. Эпсилон волна, которая относится к большому критерию заболевания, согласно критериям Task Force 2010, наблюдается в правых грудных отведениях и является характерной чертой АКМП, соответствует задержке деполяризации свободной стенки ПЖ и выводного тракта. Она встречается преимущественно в далеко зашедших случаях АКМП и крайне редко у детей и подростков [16][17]. Все это потенциально приводит к исключению двух важных ЭКГ критериев в диагностике АКМП в педиатрической популяции. Наличие поздних потенциалов (малый критерий) также не характерно для пациентов детского возраста [16].

Кроме того, проведение таких высокотехнологичных методов диагностики, как эндомиокардиальная биопсия и МРТ, крайне затруднено в педиатрической популяции. В связи с этим изучение ЭКГ особенностей течения АКМП у детей имеет колоссальное значение в диагностике этого заболевания, что в первую очередь обусловлено доступностью, простотой использования и безопасностью этих методов исследования.

Отсутствие данных об особенностях ЖНР и ЭКГ параметрах при различных фенотипических вариантах АКМП у пациентов детского возраста послужило поводом для проведения данного систематического обзора с метаанализом.

Таким образом, целью данного анализа было изучение особенностей ЖНР и ЭКГ параметров при различных формах АКМП у пациентов детского возраста.

Материал и методы

Поиск публикаций и отбор исследований. Систематический обзор и метаанализ выполнены в соответствии с рекомендациями и положениями отчетности для систематических обзоров и метаанализов (PRISMA). Поиск проводился в электронной базе данных PubMed без ограничений по дате издания публикаций и закончился 8 марта 2022г. Три независимых исследователя отдельно друг от друга проводили поиск и отбор исследований с использованием заранее заданных поисковых терминов, ключевых слов (в т.ч. MeSH) и логических операторов: «arrhythmogenic cardiomyopathy» and «Padua criteria» and «children» or «Phenotype» and «arrhythmogenic cardiomyopathy» and «children» or «right ventricular arrhythmogenic dysplasia and pediatric population». Любые разногласия разрешались путем обсуждения между ними или с привлечением четвертого исследователя при сохранении разногласий. Поиск ограничивался англоязычными статьями. Мы включили исследования, в которых 1) сравнивали ЭКГ параметры и особенности ЖНР у пациентов детского возраста с различными фенотипическими вариантами АКМП; 2) описаны ЭКГ признаки и даны характеристики ЖНР при подтвержденной АКМП у детей. Мы также исключили исследования, представляющие исследования на животных, тезисы докладов, протоколы заседаний, книги, клинические случаи и серии случаев. Приемлемость каждой работы для включения проверялась в 2 этапа: 1) просмотр названия и аннотации и 2) просмотр полного текста.

Извлечение и синтез данных исследований. Для каждого исследования регистрировались следующие данные: первый автор, год публикации, исследуемая популяция, количество случаев, возраст дебюта АКМП, пол и следующие признаки на основе критериев международной рабочей группы Task Force 2010 и Падуанских критериев: изменение процессов деполяризации и реполяризации (инверсия з. Т в правых грудных отведениях (V1-3), волна эпсилон в правых грудных отведениях (V1-3), поздние потенциалы желудочков, замедление внутрижелудочковой проводимости и т.д.), ЖНР и их морфологическая характеристика. Любые разногласия разрешались путем обсуждения.

Статистический анализ. Метаанализ данных проводился с использованием свободного программного обеспечения Open Meta-Analyst. При обобщении данных отдельных исследований, учитывая значительную статистическую гетерогенность большинства показателей, использовалась модель случайных эффектов. Процентные доли с 95% доверительными интервалами (ДИ) рассчитывались с помощью метода Der Simonian-Laird [18]. Результаты метаанализа представлялись в виде блобограммы (forestplot).

Сравнение данных ПЖ формы АКМП с ЛЖ и БВ формами выполнялось путем расчета обобщенной частоты патологических состояний с предварительным сложением числа случаев и числа исследуемых в отдельных публикациях. Далее проводилась оценка статистической значимости различий показателей с помощью критерия хи-квадрата Пирсона, рассчитывалось отношение шансов с 95% ДИ. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Первоначальный электронный поиск выявил 144 исследования. Всего после удаления повторяющихся статей, клинических случаев, исследований на пациентах старше 18 лет осталось 39 работ. Три независимых исследователя просмотрели полнотекстовые варианты оставшихся публикаций и выявили 5, 7 и 9 статей, соответственно. После коллегиального обсуждения и привлечения четвертого исследователя в анализ было отобрано 7 статей. Алгоритм поиска представлен на рисунке 1.

Рис. 1. Алгоритм отбора публикаций.
Сокращение: АКМП — аритмогенная кардиомиопатия.

Количество детей в 7 включенных в анализ работах варьировало от 17 до 75; сроки наблюдения — от 1 года до 33 лет.

Нам не удалось провести метаанализ данных по частоте ЖНР и ЭКГ особенностях при «неклассических» формах АКМП, т.к. информация была представлена в единичных исследованиях. При этом метаанализ был выполнен для случаев ПЖ формы АКМП и общей частоты случаев ЖНР и ЭКГ признаков. В таблице 1 показана характеристика исследований, включенных в анализ [17][19-24].

Таблица 1

Исследования, включенные в систематический обзор

Сокращения: АКМП — аритмогенная кардиомиопатия, БВ — бивентрикулярная, ЛЖ — левожелудочковая, ПЖ — правожелудочковая.

ЭКГ особенности. ЭКГ аномалии в виде изменений процессов реполяризации и деполяризации описаны в 6 исследованиях. Наиболее часто регистрируемым ЭКГ параметром реполяризации была инверсия зубца Т в отведениях V1-3, которая описана у половины пациентов — 197 (50,8%). При этом частота встречаемости данного критерия с учетом формы АКМП была представлена в 5 из 6 исследований и вне зависимости от фенотипического варианта наблюдалась в половине случаев как у пациентов с праводоминантной (50,3%), так и с БВ (55,6%) формами.

Среди изменений процессов деполяризации наиболее часто — в 49 случаях из 124 — регистрировались поздние потенциалы желудочков, количественные данные по которым представлены в 3 исследованиях, при этом только среди пациентов с ПЖ формой. Результаты метаанализа частоты выявления поздних потенциалов желудочков по данным ЭКГ представлены на рисунке 2.

Рис. 2. Метаанализ частоты выявления поздних потенциалов по данным ЭКГ у пациентов с ПЖ формой АКМП.
Сокращение: ДИ — доверительный интервал.

В соответствии с полученными данными, частота выявления поздних потенциалов составляла 39,4% (95% ДИ: 30,9-48,0). Показатель имел низкую гетерогенность (I2=0%, p=0,486), принимая значения от 37,0 (Riele, 2015) до 52,9% (Daliento, 1995).

В 3 работах были приведены данные об изменении деполяризации. Число пациентов с ПЖ формой АКМП, у которых был выявлен данный признак, составило 71, при общем числе проанализированных пациентов — 103. Результаты метаанализа приведены на рисунке 3.

Рис. 3. Метаанализ частоты выявления изменений деполяризации по данным ЭКГ у пациентов с правожелудочковой формой АКМП.
Сокращение: ДИ — доверительный интервал.

Как следует из полученной блобограммы, частота выявления изменений деполяризации варьировала в различных исследованиях от 60,9 (Riele, 2015) до 87,5% (DeWitt, 2016), отличаясь значительной гетерогенностью (I2=72,7%, p=0,026). Сводный показатель составлял 74,8% (95% ДИ: 58,3-91,3).

В работе DeWitt (2016) были приведены данные о частоте выявления изменений деполяризации при БВ форме АКМП. Показатель составил 66,7% (6 случаев из 9 наблюдений), что соответствовало частоте симптома при ПЖ форме АКМП.

Эпсилон-волна встречалась редко и описана в 5 работах, что соответствует 4,86%. В 4 исследованиях представлено распределение этого признака в зависимости от формы АКМП: у 5 (5,0%) пациентов — при поражении ПЖ и одного (11,9%) — при БВ форме.

Подробная характеристика ЭКГ особенностей представлена в таблице 2.

Таблица 2

ЭКГ особенности у пациентов, включенных в систематический обзор

Сокращения: БВ — бивентрикулярная, ЛЖ — левожелудочковая, ПЖ — правожелудочковая.

Результаты сравнения частоты изменений деполяризации желудочков по данным ЭКГ у пациентов с ПЖ формой АКМП с показателем при БВ форме, представленным в работе DeWitt (2016), приведены в таблице 3.

Таблица 3

Результаты сравнения частоты изменений деполяризации желудочков по данным ЭКГ при различных формах АКМП

Сокращения: БВ — бивентрикулярная, ПЖ — правожелудочковая.

В соответствии с таблицей, частота изменений деполяризации при ПЖ форме АКМП составляла по обобщенным данным 3 исследований 68,9%, а при БВ форме АКМП по данным исследования DeWitt (2016) — 66,7%. Значения показателей были сопоставимы (p=1,0).

Желудочковая аритмия (ЖА). ЖА описаны во всех включенных в систематический обзор работах, однако их количественная характеристика представлена в 6. Данные о частоте данного симптома при АКМП любых форм представлены в таблице 4.

Таблица 4

Частота ЖА при АКМП любой локализации

Сокращения: ДИ — доверительный интервал, ЖНР — желудочковые нарушения ритма, ЖТ — желудочковая тахикардия.

Так, ЖНР регистрировались у 126 из 210 (60,0%) пациентов, т.е. более чем в половине случаев. По данным метаанализа общая частота ЖНР составляла 61,4% (95% ДИ: 37,0-85,7). Данные отличались высокой гетерогенностью (I2=95,6%, p<0,001).

Доля выявленных желудочковых тахикардий (ЖТ) по данным метаанализа исследований АКМП любой локализации составляла 46,7%, в т.ч. неустойчивых ЖТ — 28,2%, устойчивых — 22,9%.

По данным исследования DeWitt (2016), ЖА была характерна для всех пациентов с леводоминантной и БВ формах, тогда как при «классической» форме заболевания, описанной в 5 публикациях, ЖНР встречалась в 101 случае из 173. Результаты метаанализа частоты ЖНР при ПЖ форме АКМП представлены на рисунке 4.

Рис. 4. Метаанализ частоты ЖНР у пациентов с ПЖ формой АКМП.
Сокращение: ДИ — доверительный интервал.

Из приведенной блобограммы следует, что сводная доля пациентов с ЖНР при ПЖ форме АКМП составляла 62,6% (95% ДИ: 34,6-90,6). Показатель, также как и при анализе АКМП любой локализации, отличался высокой гетерогенностью (I2=95,6%, p<0,001).

Холтеровское мониторирование проводилось во всех исследованиях, однако данные о количественной характеристике желудочковых эктопических комплексов >500 в сутки представлены лишь в 2 работах из 7 и описаны у подавляющего большинства детей 55 (77,5%). В четырех работах показана морфологическая характеристика ЖНР. С учетом представленных данных подсчет был возможен лишь в 3 исследованиях.

Так, у трети пациентов регистрировались ЖНР по типу блокады левой ножки пучка Гиса — в 35,2% случаев и намного реже в 8,79% — по типу блокады правой ножки пучка Гиса. Корректная числовая характеристика морфологии ЖТ описана лишь в одной работе, в которой представлена лишь ПЖ форма АКМП. Так, ЖТ с морфологией блокады левой ножки пучка Гиса с нижней осью регистрировалась у 5 (9,43%), с блокадой левой ножки пучка Гиса с верхней осью — у 4 (7,55%) пациентов.

При оценке частоты ЖТ у пациентов с ПЖ формой АКМП данный симптом отмечался у 91 пациента из 173. В результате метаанализа была получена следующая блобограмма (рис. 5).

Рис. 5. Метаанализ частоты ЖТ у пациентов с ПЖ формой АКМП.
Сокращение: ДИ — доверительный интервал.

Согласно полученным данным, частота ЖТ у пациентов с ПЖ формой АКМП составляла 48,3% (95% ДИ: 24,3-72,3). Показатель характеризовался высокой гетерогенностью (I2=91,1%, p<0,001), варьируя от 30,4% (Etoom, 2015) до 79,7% (Riele, 2015).

Неустойчивые ЖТ при ПЖ форме АКМП отмечались в 18 случаях из 86 наблюдений. Результаты метаанализа данного показателя представлены на рисунке 6.

Рис. 6. Метаанализ частоты неустойчивых ЖТ у пациентов с ПЖ формой АКМП.
Сокращение: ДИ — доверительный интервал.

По данным метаанализа 3 работ было установлено, что частота неустойчивых ЖТ составляла 20,1% (95% ДИ: 11,7-28,5). Показатель имел незначительную гетерогенность (I2=0%, p=0,562), что соответствовало близким значениям частоты неустойчивых ЖТ при ПЖ форме АКМП, полученным разными исследователями: от 12,5% в работе DeWitt (2016) до 23,5% в работе Daliento (1995).

Наконец, устойчивые ЖТ при ПЖ форме АКМП отмечались у 24 пациентов из 145, описанных в 3 исследованиях. По результатам метаанализа была получена следующая блобограмма (рис. 7).

Рис. 7. Метаанализ частоты устойчивых ЖТ у пациентов с ПЖ формой АКМП.
Сокращение: ДИ — доверительный интервал.

В соответствии с полученными данными, показатель составлял 15,4% (95% ДИ: 6,9-23,9). Диапазон значений, соответствующих разным исследованиям, составлял от 9,4 до 21,3%, показатель отличался умеренной гетерогенностью (I2=47,2%, p=0,15).

Также нами было проведено сравнение частоты ЖА, ЖТ и неустойчивой ЖТ в зависимости от фенотипического варианта АКМП. Как и в предыдущих случаях, данные по частоте указанных состояний для ЛЖ и БВ форм АКМП были взяты из исследования DeWitt (2016). Полученные результаты отражены в таблице 5.

Таблица 5

Результаты сравнения частоты ЖА при различных формах АКМП

Примечание: * — различия показателей статистически значимы (p<0,05).
Сокращения: БВ — бивентрикулярный, ЖА — желудочковая аритмия, ЖТ — желудочковая тахикардия, ЛЖ — левый желудочек/левожелудочковый, ПЖ — правый желудочек/правожелудочковый.

Из приведенной таблицы следует, что частота ЖА среди пациентов с ЛЖ или БВ формами АКМП, достигающая в обоих случаях 100%, была существенно выше аналогичного показателя при ПЖ форме АКМП, составлявшего 58,4% (p=0,043 и p=0,012, соответственно). Напротив, частота ЖТ принимала более высокие значения при ПЖ форме АКМП, составляя 52,6%, тогда как при ЛЖ форме показатель составлял 42,9%, а при БВ форме — 22,2%. Несмотря на более чем в 2 раза высокую частоту ЖТ при ПЖ форме АКМП по сравнению с БВ формой, различия данного показателя не были статистически значимыми (p=0,095). Также отсутствовали статистически значимые различия при сравнении ПЖ и ЛЖ форм АКМП (p=0,711).

При анализе частоты неустойчивой ЖТ было установлено, что при ПЖ форме АКМП данный симптом встречался только у 20,9% исследуемых. Среди пациентов с ЛЖ формой заболевания частота неустойчивой ЖТ была почти в 3 раза выше, составляя 57,1%, а при БВ форме — в 3,7 раза выше, достигая 77,8%. При сравнении ПЖ и ЛЖ форм АКМП различия характеризовались значением p=0,052, что позволяет предположить определенную связь морфологической формы АКМП с частотой неустойчивой ЖТ. При БВ форме АКМП показатель статистически значимо превышал частоту неустойчивой ЖТ при ПЖ форме АКМП (p=0,001).

Таким образом, была установлена существенно более высокая частота ЖА в целом, а также неустойчивой ЖТ у пациентов с ЛЖ и БВ формами АКМП, по сравнению с ПЖ формой.

Обсуждение

Наш систематический обзор с метаанализом демонстрирует особенности ЖНР и ЭКГ параметров у детей с различными формами АКМП, а также дает общее представление о характеристике указанных выше показателей.

Более чем у половины пациентов регистрировались ЖА. При этом значительно превалировало количество пациентов с ЖНР при «неклассических» формах АКМП по сравнению с праводоминантной. Также была установлена существенно более высокая частота неустойчивой ЖТ у пациентов с ЛЖ и БВ формами АКМП, по сравнению с ПЖ формой. Однако по данным литературы ЖНР являются основным проявлением АКМП независимо от фенотипа [25][26].

Известно, что ЭКГ-критерии заболевания включают как изменение процессов деполяризации, так и реполяризации. При этом следует учитывать их актуальность при диагностике только ПЖ и БВ форм. По результатам данной работы изменение деполяризации в виде эпсилон-волны встречается достаточно редко вне зависимости от формы поражения. Наши выводы коррелируют с данными литературы: эпсилон волна встречается крайне редко, в основном на поздних стадиях заболевания, и в новых Падуанских критериях обнаружение эпсилон-волны на ЭКГ относится к малому критерию [4][27]. Вероятно, это обусловлено тем, что данный признак проявляется на более поздних стадиях заболевания, когда есть значимая структурная патология сердца [7][28]. К тому же, известно, что этот паттерн на ЭКГ может иметь преходящий характер и не проявляться при повторных обследованиях [29]. Описано, что поздние потенциалы желудочков также зависят от прогрессирования заболевания, однако встречаются значительно чаще, чем эпсилон-волна [16]. Так и по нашим данным поздние потенциалы желудочков регистрировались в более трети случаев при ПЖ форме. Кроме того, частота изменений деполяризации как при ПЖ, так и БВ форме существенно не отличались и наблюдались у значительного числа пациентов. Данное наблюдение требует дальнейшего проведения исследования и изучения этого феномена.

Среди изменений реполяризации наиболее распространенным, чувствительным и специфичным маркером считается инверсия зубца Т в правых грудных отведениях V1-3, которая относится к большому критерию диагностики АКМП. Следует отметить, что данный критерий не может быть использован у детей до 14 лет, т.к. является возрастной нормой [14][15]. В нашей работе данные изменения были описаны более чем у трети пациентов, но, к сожалению, не несут никакой диагностической ценности, т.к. средний возраст включенных в исследование детей составлял 13,5 лет.

Таким образом, по данным проведенного нами систематического обзора с метаанализом ЖНР являются ведущим признаком АКМП в педиатрической популяции. При этом при «неклассических» формах значительно чаще регистрируется неустойчивая ЖТ, чем при ПЖ форме заболевания. Среди ЭКГ параметров, на которые следует обращать внимание у детей, можно выделить изменения процессов деполяризации. При этом поздние потенциалы желудочков можно рассматривать в качестве перспективного диагностического критерия при поражении ПЖ у детей.

Ограничения исследования. Наше исследование имеет несколько ограничений. ЭКГ-параметры в большинстве случаев были не четко представлены, что затрудняло проведение метаанализа по многим признакам. Следует отметить неоднородность в диапазоне описанных характеристик ЖА, что также осложняло выполнение анализа.

Заключение

Включенные в представленный нами систематический обзор с метаанализом публикации продемонстрировали перспективное прогностическое значение ряда ЭКГ параметров. Принимая во внимание отсутствие специфических ЭКГ признаков у детей, необходимо обеспечить динамическое наблюдение за пациентами с ЖНР и продолжить дальнейшие исследования с целью изучения ЭКГ параметров и особенностей ЖА для разработки диагностических критериев АКМП в педиатрической популяции.

Отношения и деятельность. Исследование выполнено при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (Соглашение № 075-15-2022-301 от 20.04.2022).