Статьи

Перечень материалов, опубликованных в Российском кардиологическом журнале. Образование в 2023 году

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ Дрень Е. В., Ляпина И. Н., Ганюков В. И., Иванова А. В., Стасев А. Н., Барбараш О. Л., Барбараш Л. С.ОСОБЕННОСТИ ДЛИТЕЛЬНОГО ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТКИ РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА НА ...

0
35

Ассоциация дефицита железа с развитием рецидивов фибрилляции предсердий после фармакологической кардиоверсии

Фибрилляция предсердий (ФП) относится к числу наиболее распространенных форм нарушения ритма сердца, достигая 2% в популяции [1][2]. К прогностически неблагоприятным последствиям ФП относятся кардиоэмболические осложнения, нередко связанные с пароксизмами ФП [2][3]. На сегодняшний день определены основные факторы риска развития ФП, в т.ч. артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, клапанные пороки сердца, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), нарушения функции щитовидной железы, возраст и другие факторы [2]. Важную роль играют апоптоз кардиомиоцитов и фиброз миокарда, нарушение в кардиомиоцитах регуляции ионов Na+ и Ca2+, электрическое ремоделирование миокарда, дисбаланс вегетативной регуляции сердца и воспаление [4][5]. В последние годы обсуждается возможная роль дефицита железа (ДЖ) в развитии ФП, однако чаще всего этот вопрос рассматривается в контексте анемии и ХСН [6]. В настоящее время хорошо известно об ухудшении прогноза пациентов с ХСН при наличии у них ДЖ [7-9]. Возможное взаимное влияние ХСН и ФП с участием ДЖ связывают с воспалением, сопровождающим как ХСН, так и ФП, повышением уровня гепсидина, снижением уровня ферропортина, ухудшением всасывания ионов Fe2+ в желудочно-кишечном тракте, нарушением эритропоэза, развитием функционального и абсолютного ДЖ, приводящего к анемии, которая, в свою очередь, ухудшает течение ХСН и ФП [6][10]. Непосредственная роль ДЖ в развитии и течении ФП, во влиянии на восстановление и удержание синусового ритма остается неясной. Учитывая широкую распространенность ДЖ в популяции и тяжесть осложнений ФП, изучение особенностей результатов фармакологической кардиоверсии и частоты развития повторных пароксизмов ФП у пациентов с ДЖ представляет существенный интерес.

Цель исследования: оценить ассоциацию ДЖ с развитием рецидивов ФП в течение 12 мес. у пациентов после фармакологической кардиоверсии амиодароном.

Материал и методы

В открытое наблюдательное проспективное одноцентровое исследование было включено 198 пациентов (медиана возраста 71 (63,2-77) год), в т.ч. 120 (60,6%) мужчин и 78 (39,4%) женщин, с пароксизмальной формой ФП, последовательно госпитализированных в отделение кардиологии МСЧ ПФУ (г. Казань) в период с 2019 по 2021гг в связи с развитием пароксизма. ФП была установлена по результатам электрокардиографического исследования (ЭКГ) согласно действующим рекомендациям Минздрава России (2020г) [2]. Критерии включения в исследование: возраст >18 лет, наличие пароксизмальной формы неклапанной ФП, длительность пароксизма ФП на момент госпитализации не более 48 ч, проведение успешной фармакологической кардиоверсии амиодароном, подписанное информированное согласие. В исследование не включались пациенты с уровнем гемоглобина <90 г/л, клапанной болезнью сердца, с гипертрофической и дилатационной кардиомиопатиями, перенесшие в течение 1 мес. острый коронарный синдром, клинически значимые кровотечения, сопровождавшиеся снижением уровня гемоглобина, в течение последних 6 мес. инсульт, пациенты с активным онкологическим заболеванием, В12-дефицитной и другими анемиями, кроме железодефицитной, пациенты не имеющие возможность наблюдаться в исследовании в течение 12 мес. Критерии исключения: развитие у пациента серьёзного сердечно-сосудистого события (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда (ИМ), нефатальный инсульт), отзыв пациентом информированного согласия.

У всех пациентов были собраны данные анамнеза, включая наличие симптомов ФП на момент осмотра и их длительность, перенесённые и сопутствующие заболевания, прием лекарственных препаратов, проведено физикальное исследование, зарегистрирована ЭКГ, проведена трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ), клинический и биохимический анализ крови. ДЖ устанавливался при снижении уровня ферритина плазмы <100 мкг/л (абсолютный ДЖ) или 100-299 мкг/л при коэффициенте насыщения трансферрина железом <20% (относительный ДЖ). Снижение уровня гемоглобина <130 г/л у мужчин и <120 г/л у женщин рассматривалось по критериям Всемирной организации здравоохранения в качестве диагностического признака анемии. В соответствии со статусом железа пациенты распределялись в группу ДЖ или в группу с нормальным уровнем железа.

Восстановление синусового ритма осуществлялось внутривенным введением амиодарона из расчёта 5 мкг/кг, при необходимости суточная доза могла составлять до 15 мкг/кг. Регистрировались доза амиодарона и время от начала его введения до восстановления синусового ритма. Согласно показаниям и действующим рекомендациям, пациентам давались рекомендации по модификации образа жизни и назначалась необходимая медикаментозная терапия. Пациентам с выявленным ДЖ назначались препараты сульфата железа.

Длительность наблюдения составила 12 мес. Плановые визиты пациентов после кардиоверсии происходили ежемесячно. На всех визитах регистрировалась ЭКГ, контролировалась и, в случае необходимости, проводилась коррекция лекарственной терапии. В течение всего периода наблюдения регистрировались случаи развития симптомных рецидивов ФП и неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт, госпитализация по поводу декомпенсации ХСН). Развившиеся в период наблюдения рецидивы ФП купировались амиодароном. Все пациенты завершили исследование. Первичной конечной точкой исследования было развитие рецидива ФП в течение 12 мес.

Статистический анализ проведён с использованием программы Statistica 13.3 (StatSoft. Inc). Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с применением критерия Шапиро-Уилка. При нормальном распределении полученные данные представлены в виде средних арифметических величин и их стандартных отклонений (M±?). При распределении, отличавшимся от нормального, результаты описывали при помощи значений медианы, 25% и 75% квартилей (Me [Q1; Q3]). Сравнение средних величин при нормальном распределении проводили с помощью t-критерия Стьюдента, в случаях отсутствия нормального распределения — использовали U-критерий Манна-Уитни. Статистическую значимость различий количественных показателей при ненормальном распределении оценивали с помощью критерия Краскела-Уоллиса. Связь между количественными показателями, имеющими нормальное распределение, определяли с помощью коэффициента корреляции Пирсона, при отсутствии нормального распределении — ранговой корреляции Спирмена. Сравнение номинальных данных проводили при помощи критерия ?2 Пирсона с поправкой Йейтса либо точного критерия Фишера. Развитие рецидивов ФП в группах исследования оценивали методом Каплана-Мейера и модели пропорциональных рисков Кокса, для сравнения использовали тест отношения правдоподобий. Различия показателей считали статистически значимыми при значении p<0,05.

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом Казанского государственного медицинского университета.

Результаты

По результатам определения наличия ДЖ пациенты были распределены на 2 группы. В 1 группу вошли 116 пациентов с ДЖ, в т.ч. 41 (35,3%) мужчина и 75 (64,7%) женщин, 2 группу составили 82 пациента с нормальным статусом железа, в т.ч. 37 (45,1%) мужчин и 45 (54,9%) женщин. По клинико-демографическим характеристикам обе группы были в целом сопоставимы между собой, вместе с тем пациенты с ДЖ были старше (медиана возраста 73 (64,8-79) года и 69 (63-75) лет, соответственно, р=0,008). Не было различий по половому составу, частоте впервые выявленной и различной давности выявления ФП, индексу массы тела, уровню артериального давления и частоте большинства сопутствующих заболеваний. Оценивалась распространенность в группах артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца, перенесенного ИМ и инсульта, ХСН, сахарного диабета, хронической обструктивной болезни легких. В 1 группе 8 (6,9%) пациентов ранее перенесли инсульт, во 2 группе не было пациентов с перенесенным инсультом в анамнезе (р=0,022). В 1 группе 12 (10,3%) пациентов и 9 (11%, р=0,927) пациентов во 2 группе страдали гипотиреозом (табл. 1).

До госпитализации 38 (32,8%) пациентов в 1 группе и 37 (45,1%) пациентов во 2 группе (р=0,106) получали прямые оральные антикоагулянты. Варфарин не получал ни один из включенных в исследование пациентов. Не было различий по частоте применения большинства других классов лекарственных препаратов, кроме блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и бета-блокаторов. В 1 группе пациенты реже получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина II — 71 (61,2%) и 72 (87,8%) пациента, соответственно (р<0,001). Бета-блокаторы также реже получали пациенты в 1 группе — 21 (18,1%) пациент vs 29 (35,4%) пациентов во 2 группе (р=0,030).

Проведенные анализы крови продемонстрировали наличие у всех пациентов 1 группы абсолютного ДЖ и меньшие величины медианы числа эритроцитов, уровня гемоглобина, гематокрита, ферритина и трансферрина плазмы, коэффициента насыщения трансферрина железом и большую общую железосвязывающую способность сыворотки (табл. 2). В этой группе у 99 (85,3%) пациентов были выявлены признаки анемии легкой степени. Во 2 группе анемии не было ни у одного из пациентов. Однако во 2 группе наблюдалась более высокая медиана уровня мочевины плазмы крови по сравнению с 1 группой (6,4 (5,2-7,4) и 5,8 (4,8-7,0) ммоль/л, соответственно, р=0,035). Число лейкоцитов и тромбоцитов, уровни N-концевого промозгового натрийуретического пептида, глюкозы, креатинина, калия и тиреотропного гормона не различались между группами.

Проведенная при госпитализации ЭхоКГ позволила выявить большую массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) у пациентов 1 группы. Медиана ММЛЖ в 1 группе составила 145 (115-176) г, во 2 группе — 132,5 (118,2-145) г (р=0,004). Группы не различались по показателям объема левого предсердия, конечно-диастолического и конечно-систолического размеров левого желудочка, фракции выброса левого желудочка, систолического давления в легочной артерии и по частоте встречаемости диастолической дисфункции левого желудочка (табл. 3).

По результатам фармакологической кардиоверсии было установлено, что для восстановления синусового ритма в 1 группе потребовалась существенно меньшая доза амиодарона (медианы доз 450 (300-600) мг и 1000 (600-1200) мг, соответственно, р<0,001) и меньше времени от начала введения амиодарона до купирования пароксизма ФП по сравнению с 2 группой (медианы времени 7 (3-10) и 12 (9-18) ч, соответственно, р<0,001). После проведенной кардиоверсии все пациенты получали прямые оральные антикоагулянты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина II, 88 (75,9%) пациентов в 1 группе и 67 (81,7%, р=0,420) пациентов во 2 группе получали бета-блокаторы. Антиаритмические препараты I, III и IV классов не применялись, за исключением амиодарона для купирования рецидивов ФП. Кроме того, некоторые пациенты получали антагонисты кальция, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, статины, нитраты, бронхолитики, L-тироксин, сахароснижающие и другие препараты (основные классы лекарственных препаратов, назначавшихся пациентам в соответствии с индивидуальной клинической ситуацией, представлены в таблице 4).

За 12 мес. наблюдения симптомные рецидивы ФП были зарегистрированы у 49 (42,2%) пациентов в 1 группе и у 16 (19,5%) пациентов во 2 группе (р=0,0008). Отношение рисков развития пароксизмов ФП у пациентов с ДЖ составило 2,64 (95% доверительный интервал: 1,5-4,65) (р=0,0003). Результаты анализа Каплана-Мейера представлены на рисунке 1. Учитывая различия между группами пациентов по возрасту и перенесенному инсульту, был проведен регрессионный анализ Кокса с включением возраста и инсульта в анамнезе в качестве поправочных ковариант. С учетом данных поправок, относительный риск развития рецидивов ФП у пациентов с ДЖ по сравнению с пациентами без ДЖ составил 3,08 (95% доверительный интервал: 1,74-5,47) раз (p<0,0001). За период наблюдения не наблюдалось случаев госпитализации по причине декомпенсации ХСН, сердечно-сосудистой смерти, нефатального ИМ или нефатального инсульта.

Таблица 1

Клинико-демографические характеристики пациентов

Показатель

1 группа, n=116

2 группа, n=82

p

Возраст, лет (Me [Q1; Q3])

73 (64,8-79)

69 (63-75)

0,008

Пол

   

0,185

Ж, n (%)

75 (64,7)

45 (54,9)

 

М, n (%)

41 (35,3)

37 (45,1)

 

Впервые выявленная ФП, n (%)

58 (50)

36 (43,9)

0,118

Анамнез ФП <1 года, n (%)

15 (12,9)

14 (17,1)

0,450

Анамнез ФП >1 года, n (%)

43 (37,1)

33 (40,2)

0,762

ИМТ, кг/м2 (Me [Q1; Q3])

26,0 (24,0-27,9)

26,5 (24,5-28,9)

0,318

САД, мм рт.ст. (Me [Q1; Q3])

140 (130-150)

138,5 (120-145)

0,305

ДАД, мм рт.ст. (Me [Q1; Q3])

80 (80-90)

80 (80-90)

0,844

АГ, n (%)

116 (100)

82 (100)

ИБС, n (%)

36 (43,9)

48 (41,4)

0,771

ИМ, n (%)

13 (11,2)

18 (21,9)

0,065

ХСН, n (%)

75 (64,7)

53 (64,6)

0,807

ФК I, n (%)

9 (12,0)

8 (15,1)

0,808

ФК II, n (%)

64 (85,3)

42 (79,2)

0,509

ФК III, n (%)

2 (2,7)

3 (5,7)

0,691

ФК IV, n (%)

0

0

СД, n (%)

47 (40,5)

30 (36,6)

0,658

Инсульт, n (%)

8 (6,9)

0 (0)

0,022

ХОБЛ, n (%)

8 (6,9)

1 (1,2)

0,084

Гипотиреоз, n (%)

12 (10,3)

9 (11)

0,927

Сокращения: АГ — артериальная гипертония, ДАД — диастолическое артериальное давление, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ИМ — инфаркт миокарда, ИМТ — индекс массы тела, САД — систолическое артериальное давление, СД — сахарный диабет, ФК — функциональный класс, ФП — фибрилляция предсердий, ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких, ХСН — хроническая сердечная недостаточность.

Таблица 2

Результаты анализа крови пациентов

Показатель

1 группа, n=116 (Me [Q1; Q3])

2 группа, n=82 (Me [Q1; Q3])

p

Лейкоциты (?109/л)

7 (5,8-8,3)

7 (6,1-8,3)

0,702

Тромбоциты (?109/л)

270 (212,5-312)

267 (203,2-300,5)

0,404

Эритроциты (?1012/л)

3,9 (3,6-4,3)

4,6 (4,3-5,2)

<0,0001

Гемоглобин, г/л

107 (99,8-115)

137 (130-143,8)

<0,0001

Гематокрит, %

33 (30,6-35,4)

42 (39,9-44)

<0,0001

ОЖСС, мкмоль/л

101 (100,2-101,8)

54,3 (48,7-57,9)

<0,0001

Ферритин, нг/мл

6,6 (5,8-7,3)

57,5 (46-74,3)

<0,0001

Трансферрин, г/л

8 (7,9-8,1)

3,3 (2,8-3,5)

<0,0001

КНТЖ, %

8,2 (7,6-8,9)

37,3 (31,7-41,6)

<0,0001

NT-proBNP, пг/мл

284,0 (145,0-497,5)

258,0 (136,0-507,5)

0,737

Глюкоза, ммоль/л

6,4 (5,3-7,9)

6,3 (5,3-7,7)

0,907

Креатинин, мкмоль/л

68,4 (61,0-79,8)

75,6 (61,2-84,1)

0,1574

Мочевина, ммоль/л

5,8 (4,8-7,0)

6,4 (5,2-7,4)

0,035

Калий, ммоль/л

4,1 (4,0-4,4)

4,2 (4,0-4,4)

0,397

ТТГ, мЕд/л

1,4 (0,8-3,0)

2,0 (0,9-3,1)

0,143

Сокращения: КНТЖ — коэффициент насыщения трансферрина железом, ОЖСС — общая железосвязывающая способность сыворотки, ТТГ — тиреотропный гормон, NT-proBNP — N-концевой промозговой натрийуретический пептид.

Таблица 3

Данные ЭхоКГ

Показатель

1 группа, n=116

2 группа, n=82

p

ММЛЖ, г (Me [Q1; Q3])

145 (115-176)

132,5 (118,2-145)

0,004

ЛП, мл (Me [Q1; Q3])

72,5 (65-89)

72 (62,2-77)

0,103

ФВ, % (Me [Q1; Q3])

58 (56-61)

58,5 (55-61)

0,999

КДР, см (M±?)

5,0±0,5

5,0±0,4

0,878

КСР, см (Me [Q1; Q3])

3,3 (3,2-3,7)

3,3 (3,1-3,6)

0,475

СДЛА, мм рт.ст. (Me [Q1; Q3])

32,5 (28-40)

31,5 (28-37)

0,143

Диастолическая дисфункция, n (%)

79 (68,1)

48 (58,5)

0,179

Сокращения: КДР — конечно-диастолический размер, КСР — конечно-систолический размер, ЛП — левое предсердие, ММЛЖ — масса миокарда левого желудочка, СДЛА — систолическое давление в легочной артерии, ФВ — фракция выброса.

Таблица 4

Медикаментозная терапия в группах пациентов

Препараты

1 группа, n=116, n (%)

2 группа, n=82, n (%)

p

ПОАК

116 (100)

82 (100)

иАПФ/БРА

116 (100)

82 (100)

Бета-блокаторы

88 (75,9)

67 (81,7)

0,420

АК

12 (10,3)

10 (12,2)

0,859

АМКР

1 (0,9)

0 (0)

0,862

Статины

42 (36,2)

35 (42,7)

0,440

Нитраты

21 (18,1)

13 (15,9)

0,707

L-тироксин

12 (10,3)

9 (11)

0,927

Сахароснижающие препараты

50 (43,1)

29 (35,4)

0,344

Бронхолитики

7 (6,1)

1 (1,2)

0,185

Сокращения: АК — антагонисты кальция, АМКР — антагонисты минералокортикоидных рецепторов, БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II, иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ПОАК — прямые оральные антикоагулянты.

Рис. 1. Развитие рецидивов ФП в 1 и 2 группах пациентов.

Сокращения: ДЖ — дефицит железа (1 группа), ДИ — доверительный интервал, НЖ — нормальный уровень железа (2 группа), ОР — отношение рисков, ФП — фибрилляция предсердий.

Обсуждение

В настоящее время накоплен достаточно большой объем информации о взаимном негативном влиянии ФП и ХСН на развитие и течение друг друга, формируя своего рода порочный круг [6]. Можно было бы предположить влияние ХСН на развитие пароксизмов ФП после кардиоверсии у пациентов с ДЖ. В нашем исследовании ХСН была установлена почти у 65% пациентов, однако не было различий в частоте ее встречаемости в обеих группах. Обе группы не различались между собой по основным характеристикам, за исключением тех параметров, которые обусловлены наличием ДЖ и его проявлений. В 1 группе у 85,3% пациентов была выявлена анемия, имеющая в своей основе ДЖ, что закономерно повлияло на снижение показателей количества эритроцитов, уровней гемоглобина и гематокрита в клиническом анализе крови. По имеющимся данным распространенность ДЖ увеличивается с возрастом [2], и в нашем исследовании в 1 группе пациенты были старше, чем во 2 группе. В обзоре Sutil-Vega M, et al. (2019) были представлены сведения о большей ММЛЖ у пациентов с ДЖ [11]. Аналогичные данные были получены при проведении ЭхоКГ у пациентов 1 группы. В свою очередь, выявленный нами меньший уровень мочевины у пациентов с ДЖ требует дальнейшего специального изучения функции почек у пациентов с различным статусом железа. Таким образом, можно говорить о достаточной сопоставимости между собой обеих групп нашего исследования по большинству параметров, не обусловленных широкой распространенностью анемии в 1 группе. Ключевым отличительным фактором было наличие или отсутствие ДЖ. ДЖ оказался ассоциированным с потребностью в меньшей дозе амиодарона и меньшим временем, необходимым для восстановления синусового ритма при проведении фармакологической кардиоверсии. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения влияния ДЖ на эффективность антиаритмической терапии. Лекарственная терапия, которую получали пациенты после кардиоверсии, не различалась в обеих группах исследования. Последующее наблюдение за пациентами в течение 12 мес. показало значительное различие в развитии рецидивов ФП. По результатам нашего исследования, ДЖ ассоциирован с учащением рецидивов ФП, более чем в 2,6 раза повышая риск их развития в течение 1 года после кардиоверсии. В настоящее время нет определенного объяснения установленной нами связи ДЖ с влиянием амиодарона на восстановление синусового ритма и с последующим развитием рецидивов ФП. В какой-то мере полученные результаты могут быть обусловлены влиянием ДЖ на снижение выработки аденозинтрифосфата, нарушение контроля клеточного Ca2+, развитие митохондриальной дисфункции и повреждения митохондриальной ДНК, окислительного и нитрозативного стресса, воспаления, вегетативной дисфункции, ускорение апоптоза кардиомиоцитов и ремоделирования миокарда [12][13]. Считается, что дисперсия зубца Р электрокардиограммы может рассматриваться в качестве простого и надежного маркера развития пароксизмов ФП [14]. Simsek Н, et al. (2010) показали связь ДЖ с увеличением дисперсии зубца Р и нарушением функции миокарда, что может способствовать развитию пароксизмов ФП [15]. Таким образом, целый ряд изменений в кардиомицах, обусловленных ДЖ, могут повлиять как на результаты кардиоверсии, так и на развитие повторных эпизодов ФП.

Определенным ограничением нашего исследования является небольшое количество включенных пациентов и оценка наличия ДЖ только при включении пациентов в исследование. Кроме того, в исследовании не применялись для длительной терапии антиаритмические препараты I, III и IV классов.

Заключение

Полученные нами результаты свидетельствуют об ассоциации ДЖ со снижением способности удержания синусового ритма и увеличением числа симптомных рецидивов ФП у пациентов в течение 12 мес. после фармакологической кардиоверсии амиодароном. Для определения роли ДЖ в качестве прогностического фактора эффективности кардиоверсии и развития пароксизмов ФП необходимы дальнейшие исследования на большей группе пациентов. Новые данные могут повлиять на существующие подходы к ведению пациентов с ФП.

По результатам открытого наблюдательного проспективного исследования, ДЖ ассоциирован с учащением рецидивов ФП в течение 1 года после фармакологической кардиоверсии амиодароном.

Фармакологическая кардиоверсия у пациентов с пароксизмом ФП и ДЖ требует меньших доз амиодарона и меньшего времени для восстановления синусового ритма.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.