Статьи

Перечень материалов, опубликованных в Российском кардиологическом журнале. Образование в 2023 году

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ Дрень Е. В., Ляпина И. Н., Ганюков В. И., Иванова А. В., Стасев А. Н., Барбараш О. Л., Барбараш Л. С.ОСОБЕННОСТИ ДЛИТЕЛЬНОГО ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТКИ РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА НА ...

0
63

Роль эпикардиальной жировой ткани в развитии сердечно-сосудистых заболеваний

В настоящее время большое внимание уделяется метаболическим фенотипам ожирения. В первую очередь метаболически нездоровому фенотипу с преобладанием висцерального жира как возможной причине развития патологий сердца, таких как ишемическая болезнь сердца (ИБС), фибрилляция предсердий (ФП) и хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Активно изучаются патогенетические механизмы влияния эпикардиального жира на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Эпикардиальная жировая ткань (ЭЖТ) — жировая ткань, расположенная между висцеральным листком перикарда и миокардом, её наибольшее содержание наблюдается в межжелудочковой борозде [1]. ЭЖТ анатомически наиболее тесно прилежит к миокарду и способна его разобщать механически, а также имеет с миокардом общую микроциркуляторную кровеносную сеть и оказывает активное влияние на кардиомиоциты через систему адипоцитокинов (лептин, резистин, висфатин и другие), интерлейкинов (ИЛ1, 6) и фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-?) [2]. Адипоцитокины ЭЖТ участвуют в продукции других цитокинов, метаболизме глюкозы и липидов, регулируют функцию эндотелия сосудов, процессы коагуляции и воспаления. Происходит обмен синтезируемых в ЭЖТ биологически активных молекул с прилежащими тканями мишенями. Таким образом, ЭЖТ не только косвенно отражает состояние миокарда и коронарных сосудов, но и может участвовать в развитии и прогрессировании ССЗ [3]. Однако до сих пор остаются дискутабельными вопросы целесообразности и эффективности определения ЭЖТ для стратификации риска развития ССЗ. Целями данного обзора явились систематизация взаимосвязей между ЭЖТ и ССЗ, определение значимости ЭЖТ как потенциального предиктора неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, а также систематический обзор данных по ЭЖТ-специфическим микроРНК. Для решения этой задачи были использованы базы данных PubMed, Elibrary, поисковыми словами служили: эпикардиальный жир, ХСН, ФП, ИБС, адипокины, микроРНК. Глубина поиска составила 10 лет с акцентом на исследования последних 5 лет за исключением фундаментальных работ. В обзоре приведены данные 47 исследований, из них 5 метаанализов и системных обзоров.

Функции ЭЖТ

Известно, что ЭЖТ выполняет несколько важных функций, таких как защита сердца и коронарных артерий от механического воздействия, роль в иммунной защите от патогенов, участие в метаболизме свободных жирных кислот и терморегуляции [4]. В норме ЭЖТ обладает кардиопротективной активностью, в частности за счет продукции адипоцитами адипонектина и адреномедуллина, обладающих антиатеросклеротическими и противовоспалительными свойствами. Адипонектин увеличивает окисление свободных жирных кислот, уменьшают жировое депо сердца и подавляют синтез провоспалительных цитокинов [5]. Экспрессия адипонектина была ниже при увеличении объема ЭЖТ [6]. Исследование Mazurek T, et al. впервые показало лейкоцитарную инфильтрацию ЭЖТ и экспрессию генов воспаления, а также переход макрофагов ЭЖТ в активированное состояние у пациентов с ИБС [7]. При этом лейкоциты активируются через толл-подобные рецепторы лигандами липополисахаридов и свободных жирных кислот и реагируют последующей продукцией провоспалительных факторов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-?, моноцитарный хемотаксический протеин-1) [8]. Выявлено, что адипокиново-цитокиновые профили адипоцитов ЭЖТ и подкожной жировой клетчатки отличаются между собой. У пациентов с ИБС концентрации провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-? и ИЛ-1, были выше в ЭЖТ, чем в подкожной жировой клетчатке, а концентрации противоспалительных цитокинов (адипонектина, ИЛ-10, трансформирующего фактора роста бета) были ниже [9]. Данные факты свидетельствуют о “метаболическом воспалении” и возможном участии адипоцитов ЭЖТ в развитии ИБС путём возникновения адипокинового дисбаланса и активации провоспалительных реакций.

Визуализация ЭЖТ и ее количественная оценка

В настоящее время разработаны различные методики визуализации и количественной оценки объема и локализации ЭЖТ. Наиболее информативным считается метод компьютерной томографии (КТ), т.к. он позволяет не только точно определять объём ЭЖТ, но и позволяет оценивать состояние коронарных артерий и перикардиальной жировой ткани [10]. Однако в рутинной практике использование данного метода представляет сложность ввиду высокой стоимости и лучевой нагрузки на пациента при выполнении исследования, но толщина ЭЖТ может быть измерена при трансторакальной эхокардиографии (ЭхоКГ). ЭЖТ идентифицируется в виде негомогенного гипоэхогенного пространства кпереди от стенки правого желудочка, и её толщина измеряется между эпикардиальной поверхностью и висцеральным листком перикарда в парастернальной позиции по длинной оси в конце систолы, рассчитывается среднее значение за три фазы сердечного цикла (рис. 1). Медиана значений толщины ЭЖТ в большой популяции пациентов, прошедших ЭхоКГ по стандартным показаниям, составила 7 мм у мужчин и 6,5 мм у женщин [1]. В другом исследовании верхняя граница нормальной толщины ЭЖТ равнялась 7 мм [11]. ЭхоКГ представляется перспективным методом скрининговой оценки толщины ЭЖТ, в т.ч. у пациентов с метаболическим синдромом (МС).

Рис. 1. Идентификация и количественная оценка толщины ЭЖТ при ЭхоКГ в парастернальной позиции по длинной оси.

ЭЖТ и ССЗ

ЭЖТ и атеросклероз коронарных артерий

ЭЖТ может локально влиять на коронарные артерии и играть значительную роль в развитии и прогрессировании ССЗ, а механизмы воздействия на сосуды коронарного русла комплексны и многофакторны. Большинство исследований сходятся в наличии ассоциаций между большим объемом ЭЖТ и компонентами МС, т.е. ожирением, артериальной гипертензией, дислипидемией, инсулинорезистентностью, в отличие от подкожной жировой клетчатки [12][13]. В работе Отт А.В. и др. выявлена значимая взаимосвязь эпикардиального ожирения с развитием дислипидемии и мультифокального субклинического атеросклероза [14]. Толщина ЭЖТ, измеренная методом ЭхоКГ, была значительно выше у пациентов с ИБС, чем у пациентов в группе контроля и коррелировала с тяжестью поражения коронарных сосудов по шкале SYNTAX [15]. Прослеживается также связь ЭЖТ с типом атеросклеротической бляшки.  Метаанализ, включивший 9 исследований с 3772 участниками, 7 из которых исследовали объём ЭЖТ и 2 — толщину ЭЖТ, показал, что у пациентов с нестабильными бляшками в коронарных сосудах объём ЭЖТ, а не толщина, был выше, чем у пациентов без них [16]. В работе Поляковой Е.А. и др. при обследовании пациентов с ИБС проводилась оценка экспрессии мРНК гена лептина в биоптатах ЭЖТ после кардиохирургических вмешательств. Установлено, что у мужчин более высокий уровень мРНК гена лептина в ЭЖТ ассоциирован с поражением крупных коронарных артерий. У пациентов с ИБС при значимом стенозе трех и более коронарных артерий уровень экспрессии гена лептина был значимо выше, чем при стенозе 1-2 артерий, и выше, чем у обследованных без поражения коронарного русла. Повышение уровня экспрессии гена лептина в ЭЖТ играет роль в патогенезе атеросклеротического поражения коронарных артерий у мужчин [17]. Что еще более важно, изучение ЭЖТ показало не только взаимосвязь с биомаркерами атеросклероза, но и его роль в прогнозировании основных сердечно-сосудистых событий. В когортном исследовании Heinz Nixdorf Recall проведено проспективное наблюдение за пациентами без ССЗ с различным объемом ЭЖТ, измеренным при КТ. Частота фатальных или нефатальных коронарных событий значительно возрастала с увеличением на каждый квартиль объема ЭЖТ независимо от традиционных факторов риска, причем эта связь сохранялась даже после коррекции на оценку индекса коронарного кальция. Более 4 тыс. пациентов наблюдались в течение 8,0±1,5 лет. Объем ЭЖТ у субъектов с фатальными и нефатальными коронарными событиями был больше, чем у обследованных без сердечно-сосудистых событий (121 мл и 95 мл, р<0,001) [19]. Данные основных исследований по ЭЖТ как фактора риска сердечно-сосудистых событий представлены в таблице 1 [12][18-25].

Таблица 1

Исследования по ЭЖТ как фактора риска сердечно-сосудистых событий


Сокращения
: ДИ — доверительный интервал, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ОР — отношение рисков, ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания, CCC — сердечно-сосудистые события, ЭЖТ — эпикардиальная жировая ткань.

ЭЖТ и ХСН

Выявлена взаимосвязь ЭЖТ с сердечной недостаточностью, у этих пациентов был больший объем ЭЖТ по сравнению с контрольной группой, несмотря на сопоставимый индекс массы тела в обеих группах. Так, крупный метаанализ, включавший 26 исследований (>4 тыс. пациентов), продемонстрировал, что в большинстве исследований увеличение объема ЭЖТ на КТ или магнитно-резонансной томографии наблюдалось у пациентов с ЭхоКГ-признаками  диастолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) [18]. А толщина ЭЖТ по данным ЭхоКГ являлась предиктором диастолической дисфункции у пациентов в группе пациентов без значимого поражения коронарных артерий [26]. Важно отметить, что ЭЖТ играет роль в развитии ХСН как со сниженной, так и с сохраненной фракцией выброса [27]. Системный обзор, включивший данные 12 исследований с 1983 участниками, показал, что повышенное содержание ЭЖТ было ассоциировано с концентрациями натрийуретического пептида у пациентов с МС, и ЭЖТ может быть использована в качестве индикатора сердечной недостаточности и её прогноза [28]. Провоспалительные (ИЛ-1, 6, ФНО-?) и профиброгенные (TGF-beta1, CT-1, галектин-3) адипокины ЭЖТ изменяют структуру миокарда, нарушая в первую очередь диастолическую функцию. Высокое содержание ЭЖТ вызывает повышение пред- и постнагрузки на сердце, что приводит к развитию гипертрофии ЛЖ, нарушению расслабления миокарда ЛЖ, избыточному накоплению коллагена в миокарде [29]. Кроме того, толщина ЭЖТ прямо пропорциональна содержанию жира в миокарде, что приводит к развитию жировой миокардиодистрофии [29]. Это, в свою очередь, провоцирует развитие диастолической дисфункции и ХСН с сохраненной фракцией выброса. С другой стороны, ЭЖТ ассоциирована с факторами риска развития ИБС, увеличивая риск развития инфаркта миокарда, ремоделирование ЛЖ и развитие ХСН со сниженной фракцией выброса.

ЭЖТ и ФП

В метаанализе 7 клинических исследований, включавших 5056 здоровых участников и 837 пациентов с ФП, показано, что у пациентов с ФП объём ЭЖТ был на 32 мл выше, чем у здоровых участников, а у пациентов с персистирующей ФП объём ЭЖТ был больше, чем у пациентов с пароксизмальной ФП [30]. При висцеральном ожирении избыточное количество ЭЖТ может создавать механическое препятствие для проведения импульсов возбуждения, так ЭЖТ, проникая в миокард предсердий, формирует эктопические поля жира между кардиомиоцитами, выделяющие большое число различных профиброгенных субстанций, что приводит к формированию локального фиброза, и как результат, нарушению проведения импульсов и созданию условий для формирования очагов re-entry [22]. При сопоставлении участков фиброза, полученных при электроанатомическом картировании у пациентов с ФП, установлено, что они преобладали в местах с наибольшей выраженностью прилежащей ЭЖТ [31]. ЭЖТ обладает проаритмическим эффектом также за счет влияния на вегетативную регуляцию сердца. Было показано, что  вариабельность и турбулентность сердечного ритма были снижены в группе с более высоким содержанием ЭЖТ [32]. В группе пациентов с ФП объем ЭЖТ был выше, чем в группе контроля [33]. В работе Заславской Е.Л. и др. установлено, что толщина ЭЖТ у пациентов с МС в сочетании с ФП больше, чем у пациентов с МС без аритмии (4,7±1,9 мм и 4,2±1,6 мм, p=0,023). Следует также подчеркнуть, что толщина ЭЖТ у больных с ФП без МС больше, чем у здоровых обследованных без нарушений ритма и метаболических нарушений (4,3±1,7 мм и 2,3±0,9 мм, p=0,01). В данном исследовании проводилось электроанатомическое картирование миокарда левого предсердия (ЛП) с помощью системы CARTO3 для определения распространенности фиброза миокарда, и была выявлена сильная положительная связь между толщиной ЭЖТ и процентом фиброза ЛП, что подтверждается по данным регрессионного анализа [34]. Толщина ЭЖТ значимо коррелировала с маркерами фиброза миокарда (матриксная металлопротеиназа-9, тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 (ТIMP-1), трансформирующий фактора роста ?1) у пациентов с ФП, что было связано с диастолической дисфункцией у этой группы пациентов [35].

Ранее в работе Ионина В.А. и др. по изучению роли ЭЖТ в развитии ФП у пациентов с МС была установлена положительная связь между толщиной ЭЖТ и диаметром ЛП, а также объемом ЛП. Также в данной работе была выявлена сильная положительная корреляция между толщиной ЭЖТ и уровнем циркулирующего биомаркера фиброза — галектина-3. По данным линейного регрессионного анализа установлено, что антропометрические показатели, характеризующие ожирение, влияют на уровень галектина-3. По результату биномиального регрессионного анализа установлено, что галектин-3 и толщина ЭЖТ были ассоциированы с ФП у пациентов с МС. Установлено, что у пациентов с толщиной ЭЖТ >3,5 мм относительный риск развития ФП был почти в 4 раза выше, чем у лиц с меньшим значением данного показателя (относительный риск 3,92, 95% доверительный интервал 1,98-7,78, р<0,001) [36]. Объем перипредсердной ЭЖТ и общий объем ЭЖТ были признаны предикторами развития послеоперационной ФП у пациентов после коронарного шунтирования [37][38]. Метаанализ, исследовавший взаимосвязь ЭЖТ и рецидивирующей ФП после процедуры аблации, проанализировал 12 исследований и выявил, что объёмы перипредсердной и общей ЭЖТ, а также толщина ЭЖТ были значительно выше у пациентов с рецидивирующей ФП [39].

ЭЖТ и микроРНК

МикроРНК представляют собой малые некодирующие РНК, состоящие из 19-22 нуклеотидов, которые задействованы во многих биологических процессах как негативные регуляторы экспрессии генов
на посттранскрипционном уровне [40]. ЭЖТ секретирует микроРНК, которые путем паракринной регуляции воздействуют на прилежащие ткани и влияют на их метаболизм, а также циркулирующие микроРНК, которые присутствуют в периферическом кровотоке в стабильном состоянии в виде экзосом, что позволяет использовать их в качестве лабораторных индикаторов.

Была изучена взаимосвязь циркулирующих микроРНК с эпикардиальным жиром, обнаружено 54 микроРНК у пациентов с высоким содержанием ЭЖТ, из них 5 микроРНК (микроРНК-15b-3p, микроРНК-22-3p, микроРНК-148a-3p, микроРНК148b-3p, микроРНК-590-5p) были ассоциированы с объемом ЭЖТ после поправки на факторы смешения [41]. Циркулирующие микроРНК-55-5p и 302a-3p были ассоциированы с повышенным объемом перипредсердной ЭЖТ у пациентов с ФП. Предполагается, что данные микроРНК участвуют в регуляции адипогенеза и секреции ИЛ-8, который является медиатором воспаления, способствуя развитию ФП [42]. В другом исследовании установлено, что микроРНК-103-3p модулирует секрецию хемоаттрактанта В-лимфоцитов в ЭЖТ, что обуславливает метаболический и провоспалительный сдвиг в ЭЖТ, снижая чувствительность тканей к инсулину и повышая выработку других хемокинов. Хемоаттрактант В-лимфоцитов является центральным воспалительным хемокином и агонистом многих хемокиновых рецепторов. Концентрации хемокина лиганда-13 повышаются в крови у пациентов с ИБС [43]. В исследовании Liu Y, et al. были исследованы микроРНК ЭЖТ у пациентов с ИБС, было установлено, что микроРНК-135b-3p (стимуляция экспрессии медиаторов воспаления), микроРНК-455-3p (участие в дифференцировке адипоцитов), микроРНК-193b3p (стимуляция секреции адипонектина адипоцитами) и микроРНК-127-3p (подавление экспрессии медиаторов воспаления) были задействованы в развитии ИБС [44]. В другом исследовании было найдено, что ЭЖТ пациентов с сахарным диабетом 2 типа продуцирует вещества, активирующие синтез ангиотензина 2, что, в свою очередь, замедляет митохондриальное окисление и сократительную функцию кардиомиоцитов. Концентрации ангиотензина 2 были повышены у пациентов с сахарным диабетом 2 типа по сравнению с группой контроля. ЭЖТ способствует развитию кардиометаболических нарушений у пациентов с сахарным диабетом через активацию ренинангиотензиновой системы и подавление микроРНК-208а [45]. В случаях внезапной коронарной смерти толщина ЭЖТ при аутопсии была выше, чем в группе контроля. При анализе 14 микроРНК, экспрессируемых в ЭЖТ, было установлено, что микроРНК-34a-3p и микроРНК-34a-5p были повышены в исследуемой группе, также их концентрации коррелировали с тяжестью поражения коронарных артерий и коррелировали с повышением высокочувствительного С-реактивного белка. Это указывает на влияние данных микроРНК на дестабилизацию атеросклеротической бляшки через процессы воспаления и нарушение метаболизма глюкозы [46].

Заключение

Таким образом, ЭЖТ служит важным источником информации в дополнение к стандартному исследованию кардиологических больных, а количественное определение ЭЖТ имеет прогностическое значение в отношении риска развития ССЗ. ЭЖТ влияет на кардиомиоциты путем паракринной секреции, а также подвергается воздействию прилежащих тканей, что изменяет её регуляцию и секрецию. ЭЖТ реализует большой спектр функций через секрецию экзосом, содержащих микроРНК, белки, на которую влияют множество факторов. В обзоре была подчёркнута эпигенетическая роль микроРНК ЭЖТ в развитии ССЗ. Перспективными направлениями будущих исследований остаются установление механизмов воздействия ЭЖТ на миокард и коронарные артерии, уточнение механизмов взаимодействия между циркулирующими микроРНК ЭЖТ и клетками-мишенями. Необходимы дальнейшие исследования, направленные на разработку таргетной терапии эпикардиального ожирения для снижения сердечнососудистого риска.

Отношения и деятельность. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 21-75-00065.