Шкала SIRENA для оценки риска госпитальной смерти у пациентов с острой лёгочной эмболией

Современное лечение тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) согласно клиническим руководствам Европейского общества кардиологов [1] предполагает обязательную стратификацию риска. Используемая в  настоящее время стратификация риска основана на клинических проявлениях заболевания, данных эхокардиографии, определении уровней маркеров некроза миокарда, а  также на оценке комбинированного риска по индексу PESI или его упрощённой версии sPESI [2]. При этом практическое использование индекса PESI или sPESI показывает, что за рамками этого индекса остаются некоторые важные факторы, несомненно связанные с прогнозом, что может снижать точность оценки риска неблагоприятного исхода.

Цель настоящей работы состояла в создании новой прогностической шкалы для оценки риска смерти за время госпитализации у пациентов с ТЭЛА.

Материал и методы

Исследование выполнено на основании данных, полученных в ходе проведения российского регистра ТЭЛА СИРЕНА. Особенности организации регистра, критерии включения и  невключения, а  также основные результат подробно описаны в  предыдущих публикациях [3]. Включение в  регистр проводилось последовательно в  течение 12 мес. с  апреля 2018г по апрель 2019г в 20 стационарах из 15 городов России. Создание прогностической шкалы не было первичной целью проведения регистра, и анализ выполнялся ретроспективно.

Статистический анализ. Компонентами новой прогностической шкалы стали независимые предикторы госпитальной летальности. Выявление этих факторов проводилось путём проведения вначале однофакторного, а  затем  — многофакторного регрессионного анализа. Так как протокол регистра не предполагал возможность оценивать расширенный вариант шкалы PESI, прогностическое значение новой шкалы сравнивалось с  прогностическим значением шкалы sPESI. Сравнение прогностических шкал проводилось путём оценки площадей под ROC-кривыми.

Результаты

Общая характеристика пациентов. В  регистр было включено 609 пациентов (женщины  — 50,7%, средний возраст  — 63,0±14,5 лет, минимум-максимум  — 19-94 лет). В  прошлом ТЭЛА была у  56 (9,2%) пациентов, тромбоз глубоких вен  — у  118 (19,4%) пациентов. В  течение 12 мес., предшествовавших госпитализации, у 95 пациентов (15,6%) было выполнено хирургическое вмешательство, у  77 (12,6%)  — имелся длительный период вынужденной иммобилизации, у  25 (4,1%)  — переломы конечностей, 18 (3,0%) перенесли инфаркт миокарда, 19 (3,1%) — принимали оральные контрацептивы.

Известное онкологическое заболевание в анамнезе было у 104 пациентов (17,1%), из них у 36 (34,6%) были выявлены отдалённые метастазы, а  34 (32,7%) пациента на момент развития ТЭЛА получали лечение активного онкологического процесса.

У 142 пациентов (23,3%) в анамнезе была хроническая сердечная недостаточность, у  116 (19,0%)  — фибрилляция предсердий, у  400 (65,7%)  — артериальная гипертония, у 90 (15,2%) — сахарный диабет, у 55 (9,0%) — известная хроническая болезнь почек, у 54 (8,9%) — известная хроническая обструктивная болезнь лёгких.

При включении в  регистр доля пациентов с  систолическим артериальным давлением (АД) <100 мм рт.ст. составила 11,8%, доля пациентов с  тахипноэ (частота дыхательных движений >30 в мин) — 2,8%, доля пациентов с  тахикардией (частота сердечных сокращений >110 в мин) — 17,7%, доля пациентов со сниженной сатурацией кислородом (SpO2 <90%)  — 20,2%.

Наличие цианоза (акроцианоза или массивного цианоза) при появлении признаков ТЭЛА было выявлено у 176 (30,2%) пациентов. Асимметрия нижних конечностей отмечалась у  217 (35,6%), а  отёчность нижних конечностей — у 223 (36,6%) пациентов.

Среди проявлений ТЭЛА наиболее частым была одышка. На неё жаловались 540 (90,4%) пациентов. У  178 пациентов (29,8%) в  качестве основного симптома была боль в  груди, а  у  179 (30,0%)  — синкопальное состояние.

Значение шкалы риска sPESI удалось оценить у 586 (96,2%) пациентов, при этом низкий риск смерти (sPESI 0 баллов) был выявлен у 205 (33,7%) пациентов.

Тромболитическая терапия за время госпитализации проводилась у 152 пациентов с ТЭЛА (25,0%). Антикоагулянтную терапию в  стационаре получали 560 пациентов (92,0%), при этом парентеральные антикоагулянты — 474 (77,8%), а оральные антикоагулянты — 457 (75,0%) пациентов.

За время пребывания в стационаре (медиана 11 дней; 1-3 квартили 7-15 дней) умерло 60 пациентов, а летальность составили 9,9%.

Создание прогностической шкалы. При проведении однофакторного регрессионного анализа были выявлены 52 фактора, связанные с развитием смертельного исхода за время госпитализации, которые были изучены с помощью многофакторного регрессионного анализа. Результаты этого анализа выявили независимые предикторы госпитальной смерти (табл. 1).

В дальнейшем для создания прогностической шкалы было решено каждый из независимых предикторов смерти считать одним из компонентов новой шкалы. Было решено сопоставить по точности две возможные модели: более сложную (когда каждому из компонентов шкалы присваивалось значение, приблизительно равное его отношению шансов) и более простую (когда каждому из компонентов шкалы присваивалось значение “1”). Значения площадей под ROC-кривыми для более сложной и более простой модели достоверно не различались (рис. 1), поэтому для практики целесообразно использовать более простую модель (шкала SIRENA — таблица 2).

Таблица 1

Независимые предикторы смертельных исходов за время госпитализации у пациентов, включённых в регистр СИРЕНА

Примечание: клиренс креатинина рассчитан по формуле Кокрофта-Гаулта.
Сокращения: ДИ — доверительный интервал, ОШ — отношение шансов, ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии

Таблица 2

Шкала SIRENA*

Примечание: * — суммируется общее количество набранных пациентом баллов.
Сокращение: ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии

Прогностическое значение шкалы SIRENA. Связь различных значений прогностической шкалы SIRENA с частотой смертельных исходов во время госпитализации представлена на рисунке 2. Можно видеть, что рост числа баллов шкалы SIRENA ассоциирован с ростом показателя госпитальной летальности. Из-за малого числа пациентов с 4 и 5 баллами по шкале SIRENA на рисунке 2 данные о пациентах, имеющих ?3 балла, объединены. При этом различие между пациентами с 0 баллов и пациентами с 1 баллом по шкале SIRENA было статистически незначимым (относительный риск (RR) 2,24; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,93-5,39), а между пациентами с 1 и 2 баллами и между пациентами с 2 и ?3 баллами различия по госпитальной смертности были достоверными — RR 2,39; 95% ДИ 1,24-4,59 и RR 2,40; 95% ДИ 1,38-4,16, соответственно.

Рис. 2. Связь различных значений прогностической шкалы SIRENA с частотой смертельных исходов за время госпитализации.

Значение ROC-кривой для прогностической шкалы SIRENA в отношении госпитальной летальности составило 0,76 (95% ДИ 0,69-0,83). Показатели прогностической чувствительности и специфичности для высокого риска по шкале SIRENA составили 62,7% и 78,5%, соответственно.

Согласно показателям ROC-кривой была найдена “отрезная точка” для разделения показателя шкалы SIRENA на категории “низкого риска” (0-1 балл) и “высокого риска” (?2 баллов) в отношении смерти за время госпитализации. Показано почти пятикратное статистически значимое различие по частоте показателя госпитальной летальности между значениями высокого и низкого риска по шкале SIRENA — RR 4,87; 95% ДИ 2,97-7,98; Р<0,001 (рис. 3).

Рис. 3. Частота летальных исходов за время госпитализации в зависимости от высокого или низкого риска по шкале SIRENA.
Сокращения: ДИ — доверительный интервал, RR — относительный риск.

Сравнение прогностического значения шкал SIRENA и sPESI. В исследуемой группе среди 205 пациентов с низким риском по шкале sPESI (0 баллов) за время госпитализации умерло 7 человек (3,4%), а среди 380 пациентов с высоким риском (?1 балл) умерли 53 человека (13,9%) (RR 4,09; 95% ДИ 1,89-8,82; р<0,001). Доля пациентов, у которых риски по шкалам SIRENA и sPESI совпадали (т.е. были или высоким, или низким по обеим шкалам) составила 55,1%. Значение площади под ROC-кривой для шкалы sPESI в отношении смерти за время госпитализации составило 0,73 (95% ДИ 0,66-0,80). Различие с аналогичным значением шкалы SIRENA было статистически незначимым (рис. 4).

Рис. 4. Значения площадей под ROC-кривыми в отношении смерти за время госпитализации для шкалы SIRENA и индекса sPESI.
Сокращение: ДИ — доверительный интервал.

У пациентов с высоким риском по обеим шкалам (sPESI+SIRENA) частота смертельных исходов за время госпитализации составила 27,1%, что было значимо выше по сравнению с пациентами, имеющими высокий риск только по sPESI — 13,9% (RR 1,94; 95% ДИ 1,36-2,82; р<0,001), но достоверно не различалась по сравнению с пациентами с высоким риском по шкале SIRENA — 24,3% (RR 1,11; 95% ДИ 0,75-1,65; р=0,78) (рис. 5).

Рис. 5. Частота летальных исходов за время госпитализации у пациентов с высоким риском по sPESI, шкале SIRENA и их сочетании.
Сокращения: ДИ — доверительный интервал, RR — относительный риск.

Обсуждение

В представленной работе была предпринята попытка создания новой прогностической шкалы для определения риска смертельного исхода за время госпитализации из-за ТЭЛА. Проблема прогнозирования краткосрочных исходов при лёгочной эмболии является довольно актуальной, т.к. в рамках современных подходов к лечению понимание степени риска является не только эмпирическим знанием, но и важным звеном в определении тактики ведения пациентов.

В настоящее время общепринятой прогностической моделью является индекс PESI (Pulmanory Embolism Severity Index) и его упрощённый вариант — sPESI, которые в сравнении с другими прогностическими шкалами являются наиболее точными [2][4][5][6]. При этом совершенно очевидно, что индекс sPESI не является идеальным и универсальным, т.к. в него (как и в любую другую шкалу) не могут быть включены все возможные факторы неблагоприятного прогноза. Поэтому поиск новых возможностей для улучшения прогнозирования у пациентов с ТЭЛА имеет важное клиническое значение.

Данные, полученные в ходе первого российского регистра СИРЕНА, являются важным источником информации об особенностях ведения пациентов с ТЭЛА в российских стационарах. Но прогностическая шкала на основании этих результатов может стать применимой не только в России, но и в других странах, т.к. основные характеристики включённых в регистр СИРЕНА пациентов были вполне типичны.

Новая прогностическая шкала сформирована традиционным способом, путём выявления независимых предикторов смертельных исходов за время госпитализации. Интересно отметить, что большинство выявленных факторов, с одной стороны, вполне традиционно могут быть связаны с плохим прогнозом у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (низкая фракция выброса левого желудочка, синкопальное состояние, цианоз, почечная дисфункция). С другой же стороны, нужно отметить, что они напрямую не совпадают с теми факторами риска, которые формируют индекс sPESI (возраст, рак или сердечно-лёгочное заболевание в анамнезе, низкое АД, низкое насыщение крови кислородом, тахикардия). Совпадения между некоторыми компонентами шкал SIRENA и sPESI только косвенные (“низкая сатурация” и “цианоз”, “сердечно-лёгочное заболевание” и “низкая фракция выброса левого желудочка”). Вероятно, именно поэтому в изучаемой группе совпадение показателей риска смерти между шкалами было выявлено лишь у 55% пациентов, а сочетание высокого риска по обеим шкалам было связано с достоверно большим риском смерти по сравнению с пациентами, у которых был высокий риск только по одной шкале.

Важный прогностический компонент шкалы SIRENA — синкопальное состояние, как симптом ТЭЛА. Это хорошо известный фактор плохого прогноза, косвенно отражающий как объём поражения сети лёгочной артерии, так и перегрузку правого желудочка [7], а также ранней госпитальной смерти [8]. Кроме того, синкопе является важным диагностическим маркером ТЭЛА. При этом в шкалу SIRENA не отобрался такой очевидный фактор риска, как низкое АД (который есть в шкале sPESI). На первый взгляд это может показаться недостатком шкалы SIRENA, но на самом деле является её преимуществом. Ведь низкое АД при ТЭЛА практически всегда есть самостоятельный отдельный фактор очень высокого риска, и наличие низкого АД зачастую не предполагает никакую другую оценку риска. То, что значение АД не учитывается в шкале SIRENA, даёт ей потенциальную возможность быть более востребованной в клинической практике.

В целом, сочетание независимых факторов риска составило шкалу SIRENA даже без учёта числового значения отношения шансов каждого из них. Каждый из компонентов шкалы имеет одинаковый “вес”, что, несомненно, удобно для практического использования. Специально проведённый сравнительный анализ показал отсутствие преимуществ более сложного варианта шкалы.

Анализ прогностической ценности шкалы SIRENA показал высокие значения чувствительности и специфичности в отношении предсказания летальных исходов за время госпитализации: 62,7% и 78,5%, соответственно. При этом значение площади под ROC-кривой для шкалы SIRENA было довольно высоким и практически совпадало с этим показателем для индекса sPESI. Важно отметить, что для исследуемой группы пациентов индекс sPESI имел высокую прогностическую ценность, и это является косвенным отражением того, что пациенты, включённые в регистр СИРЕНА, представляют собой репрезентативную выборку. Сравнение шкал SIRENA и sPESI показало, что добавление значения шкалы SIRENA к sPESI значимо повышает вероятность выявления смертельного исхода, тогда как, наоборот, добавление значения sPESI к шкале SIRENA не увеличивает ее прогностической точности. Это может говорить о несколько большей практической ценности шкалы SIRENA.

Ограничения исследования. Создание прогностической шкалы не было первичной целью регистра СИРЕНА.

Суждение о высокой прогностической ценности новой шкалы и её сравнение с индексом sPESI должно быть валидировано на независимых выборках, желательно с большим числом пациентов.

Прямое сравнение шкалы SIRENA и индекса sPESI может быть ограничено, т.к. значение sPESI изучено для 30-дневных исходов, а шкалы SIRENA — пока для внутригоспитальных событий.

Для дальнейшего использования шкалы SIRENA необходимо понимание её прогностической ценности в отношении более отдалённых исходов (а не только госпитальных), а кроме того, определение места шкалы в принятии решений о лечении пациентов.

Заключение

На основании результатов российского регистра ТЭЛА была разработана прогностическая шкала SIRENA, имеющая высокую точность (чувствительность 62,7% и специфичность 78,5%) в отношении предсказания смертельных исходов за время госпитализации.

Новая шкала SIRENA включает в себя следующие компоненты: 1) фракция выброса левого желудочка <40%; 2) иммобилизация в предыдущие 12 мес.; 3) клиренс креатинина <50 мл/мин; 4) синкопальное состояние, как симптом ТЭЛА; 5) цианоз при поступлении в стационар. Новая шкала SIRENA не уступает по прогностической точности рекомендованному руководствами Европейского общества кардиологов индексу sPESI, а добавление значения шкалы SIRENA к индексу sPESI повышает прогностическую точность, выявляя больше пациентов с высоким риском летального исхода за время госпитализации.

Отношения и деятельность: авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.