Перспективные области применения ренальной денервации

Аннотация

В обзоре систематизированы последние данные о возможностях применения ренальной денервации (РДН) в лечении патологий, связанных с гиперактивацией симпатической нервной системы. Несмотря на неоднозначные результаты, полученные в начале внедрения метода в клиническую практику, антигипертензивный эффект и безопасность РДН в последующем были убедительно доказаны в ряде крупных рандомизированных исследований, что нашло свое отражение в актуальных клинических рекомендациях. В процессе изучения влияния РДН на течение резистентной артериальной гипертензии также были выявлены положительные эффекты на другие состояния, связанные с гиперактивацией симпатического звена вегетативной нервной системы. В частности: на течение хронической болезни почек, хронической сердечной недостаточности; на снижение частоты пароксизмов фибрилляции предсердий и желудочковых нарушений ритма сердца, что в конечном счете может стать подспорьем для более широкого внедрения метода в рутинную клиническую практику. В течение длительного времени множество исследований были направлены на выявление влияния РДН на обмен углеводов и улучшение контроля сахарного диабета. Однако, несмотря на это, данный вопрос до сих пор остается открытым и в настоящее время не ясны будущие возможные перспективы использования РДН для улучшения контроля и прогноза сахарного диабета у пациентов с данной патологией.

Артериальная гипертензия (АГ) является одной из ведущих медицинских и социальных проблем ввиду высокой заболеваемости и повышенного риска развития инвалидизирующих осложнений [1]. Звеном порочного круга прогрессирования АГ является гиперактивация симпатической нервной системы (СНС), которая возникает уже на самых ранних стадиях гипертонической болезни. Степень гиперактивации СНС напрямую коррелирует с уровнем артериального давления (АД) и усугубляет поражение органов-мишеней, что способствует росту сердечно-сосудистой смертности [2]. Одним из методов воздействия на порочный круг прогрессирования АГ является ренальная денервация (РДН), эффективность и безопасность которой была доказана во множестве исследований. Кроме того, РДН оказывает положительный эффект на ряд других состояний, обусловленных гиперактивацией СНС.

Материал и методы

В статье представлен обзор современных исследований, посвященных применению РДН в клинической практике. Проведен поиск литературных источников и анализ публикаций в базах данных PubMed, Medline, Scopus, Web of Science и e-Library с использованием следующих ключевых слов и их комбинаций: renal denervation, catheter-based renal denervation, radiofrequency ablation, hypertension, sympathetic hyperactivity, ренальная денервация, аблация почечных артерий, резистентная гипертензия, сахарный диабет (СД). Критериями отбора исследований стали: соответствие теме обзора, научная новизна исследования, достоверность результатов представленного исследования, высокий методический уровень исследования. Учитывая специфику метода и длительный период использования РДН только в научных целях без широкого внедрения в клиническую практику, глубина поиска составила 15 лет, начиная с 2009г. Дополнительно в обзор включены отдельные архивные публикации (ранее 2009г), имеющие принципиальную научную значимость.

РДН в лечении АГ

История немедикаментозных методов лечения АГ началась в 1953г. Grimson KS, et al. предложили хирургическую симпатэктомию торакальных и паралюмбальных ганглиев при резистентной АГ [3]. По результатам процедуры целевые показатели АД были достигнуты у 140 из 172 пациентов, однако ввиду неселективности воздействия на вегетативную нервную систему и высокую частоту нежелательных эффектов (дисфункцию желудочно-кишечного тракта) от данной методики в последующем отказались.

Гистологической предпосылкой селективного воздействия на АГ стали результаты исследования Müller J, et al., показавшие высокую концентрацию симпатических ганглиев с афферентными и эфферентными нервными окончаниями в паравазальной структуре почечных сосудов обезьян [4]. Активация симпатических нервных окончаний и локальное высвобождение норадреналина в данной локализации активирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) и приводит к задержке жидкости, что поддерживает высокую активность СНС и РААС [5]. В этой связи дальнейшие исследования были направлены на проведение селективной РДН.

Путь к селективной РДН открыло появление однополюсного радиочастотного электрода — Symplicity™ (Medtronik, США). Первые исследования по применению РДН с помощью данного аблационного катетера у пациентов с резистентной АГ показали достоверно значимое снижение как систолического (САД), так и диастолического АД (ДАД) при отсутствии значимых осложнений [6][7]. Однако результаты первого рандомизированного ослепленного исследования не показали значимой разницы в снижении АД между группой РДН и группой с «фиктивным» вмешательством (брюшная аортография) [8]. Учитывая расхождение результатов, был проведен подгрупповой анализ клинических и демографических характеристик пациентов, включенных в исследование. Предикторами эффективности РДН явились возраст моложе 60 лет и белая раса. Данные результаты могут быть объяснены более высокой активностью СНС у молодых пациентов и формированием кальциноза магистральных артериальных сосудов со снижением их эластичности у лиц старшей возрастной группы. В качестве одного из объяснений низкого эффекта РДН у афроамериканцев исследователи считали низкую приверженность к гипотензивной терапии. Также авторы не исключали эффект плацебо от аортографии и признавали недостатки в методологии исследования: включение участников с недоказанной приверженностью к медикаментозной терапии и смену принимаемых антигипертензивных препаратов в течение исследования.

Несмотря на противоречивость, вышеописанные результаты дали мощный толчок к детальному изучению патофизиологии состояний, обусловленных гиперактивацией СНС, и к совершенствованию технологии РДН.

Появление спиралевидного гибкого аблационного электрода следующего поколения — Spyral™ (Medtronik, США) изменило сложившуюся неоднозначную ситуацию. Уже первые исследования, проведенные с катетером нового поколения, показали достоверное снижение суточного и офисного САД и ДАД при отсутствии значимых осложнений [9, 10]. В течение последующих лет множество исследований как с радиочастотной, так и с ультразвуковой РДН подтвердили эффективность процедуры в снижении АД у лиц с резистентной АГ и ее безопасность [11-13], что в конечном итоге привело в 2023г к появлению консенсуса экспертов ESC и ESH по РДН, в котором данная процедура вновь рассматривалась в качестве возможного дополнительного к оптимальной медикаментозной терапии метода лечения резистентной АГ [14]. Следом за этим документом, давшим начало реабилитации РДН, в том же 2023г вышли рекомендации ESH, где данная процедура имела уровень рекомендации и доказательной базы IIB для пациентов с резистентной АГ и сохранной почечной функцией¹.

В отечественной практике эффективность и безопасность применения РДН параллельно изучало несколько команд исследователей из различных ведущих кардиологических учреждений страны. В 2013г первые результаты проведения РДН у пациентов с резистентной АГ с периодом наблюдения 6 мес. были представлены в исследовании Зверева Д. А. и др. [15]. Также одними из первых, кто применял РДН в клинической практике, стала команда Матчина Ю. Г. и др., которые в наблюдательном исследовании с периодом наблюдения уже в 12 мес. показали значимое снижение как ДАД, так и САД у 14 пациентов, которым была проведена РДН [16]. При этом непосредственное влияние использования различных методик проведения РДН на эффективность процедуры подробно изучили Чепурной А. Г., Шугушев З. Х. и др. [17]. Наилучшие результаты были получены при выполнении аблаций на обеих почечных артериях, как в основном стволе, включая артерии второго и третьего порядка, так и в добавочных почечных артериях диаметром ≥3 мм. Эффективность и безопасность РДН уже в долгосрочной перспективе была показана в отечественном исследовании под руководством Глыбочко П. В., Светанковой А. А. и др. [18] — за 5 лет наблюдения за участниками исследования было показано достоверно значимое снижение САД, ДАД и индекса массы тела при сохранении показателей креатинина плазмы крови в пределах референсных значений. В вышеописанном исследовании также был показан положительный эффект РДН на самооценку качества жизни у участников, кому была выполнена процедура.

Таким образом, будучи применима в руках специалистов экспертных центров лечения АГ, в настоящее время РДН вновь вернулась в арсенал методов лечения резистентной АГ или при невозможности проведения оптимальной медикаментозной терапии ввиду непереносимости или выраженного снижения качества жизни за счет приема различных схем препаратов¹.

Влияние РДН на почечную функцию и течение хронической болезни почек

Вопрос влияния РДН на почечную функцию возник одновременно с появлением методики. Пионеры метода РДН под руководством Mahfoud F, et al. [19] в 2012г показали данные о безопасности РДН — за 6 мес. наблюдения не было выявлено случаев стенозирования, диссекции или развития аневризм после РДН; также впервые были представлены данные о снижении почечного сосудистого сопротивления после РДН (0,691±0,01 vs 0,674±0,01 через 3 мес. после РДН vs 0,670±0,01 через 6 мес. после РДН (р=0,037 и 0,017, соответственно)). Полученные результаты были подтверждены в исследовании Ott С, et al.: после РДН не отмечалось значимого снижения показателей почечной перфузии (по данным магнитно-резонансной томографии) и почечной функции (по данным скорости клубочковой фильтрации (СКФ)) ни на следующие сутки, ни через 3 мес. после РДН; также было выявлено достоверно значимое снижение почечного сосудистого сопротивления [20]. В России значительный опыт в изучении эффектов РДН и, в частности, ее нефропротективного эффекта, принадлежит исследователям из Томского НИМЦ. Было показано, что РДН значимо снижает почечное сосудистое сопротивление у пациентов с исходно высоким значением данного показателя (>0,7). При этом в течение 12 мес. уровень СКФ оставался стабильным, что отражает важное значение РДН в замедлении прогрессирования нефропатии и безопасности данной процедуры [21]. По результатам метаанализа, включавшего 238 пациентов после РДН, СКФ значимо не снижалась за период наблюдения вплоть до 2 лет после процедуры [22]. В 2022г вышли результаты трехлетнего наблюдения за пациентами регистра Symplicity, включавшего 1980 участников, из которых 475 имели СКФ <60 мл/мин/1,73 м². Частота возникновения комбинированной конечной точки безопасности, в т. ч. прогрессирования хронической болезни почек (ХБП), в группах вмешательства и контроля не различалась [23]. Результаты вышеописанных исследований доказывают безопасность РДН, что было учтено при составлении рекомендаций ESH от 2023г: проведение РДН рекомендуется при СКФ >40 мл/мин/1,73 м².

Возможность проведения РДН у лиц со сниженной функцией почек активно изучается. Так, при исследовании функции почек после РДН у 27 пациентов с ХБП 3 и 4 стадий и резистентной АГ команда Ott С, et al. [24] представила весьма позитивные результаты в виде повышения СКФ через 12 мес. после процедуры (+1,5±10 мл/мин/1,73 м² (р=0,009)). Схожие результаты были представлены в исследовании Hering D, et al. у 46 пациентов с ХБП С3 с периодом наблюдения 24 мес. [25]. В контексте возможности использования РДН у пациентов с СКФ <30 мл/мин/1,73 м² интересными будут результаты исследования SPYRAL AFFIRM (NTC05198674), проводимого в настоящее время с участием пациентов со значительно сниженной почечной функцией.

Влияние РДН на патологии, ассоциированные с гиперактивацией СНС

С формированием хронической повышенной симпатикотонии ассоциировано развитие хронической сердечной недостаточности (ХСН). При снижении фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) уменьшается почечная перфузия, в связи с чем активируются симпатикоадреналовый компонент и РААС. Одним из первых исследований, прицельно изучавших влияние РДН на течение сердечной недостаточности со сниженной ФВ ЛЖ, стало исследование Gao JQ, et al. [26]. После проведения РДН через 6 мес. наблюдения в группе вмешательства была отмечена достоверная положительная динамика в виде прироста ФВ ЛЖ (39,1±7,3% vs 35,6±3,3%, p=0,017) и снижения уровня N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) (440,1±226,5 пг/мл vs 790,8±287,0 пг/мл, p<0,001) при отсутствии значимой динамики в контрольной группе. В метаанализе, опубликованном в 2022г Fukuta Н, et al. [27], была проведена оценка 5 РКИ, по результатам которых у пациентов с ХСН со сниженной ФВ ЛЖ после проведения РДН отмечались: достоверно значимый прирост ФВ ЛЖ и увеличение дистанции ходьбы по данным теста шестиминутной ходьбы при одновременном снижении уровня NT-proBNP. Влияние РДН на течение ХСН с сохранной ФВ ЛЖ было показано в исследовании Kresoja КР, et al. [28]. После РДН отмечалось достоверно значимое снижение диастолической жесткости ЛЖ, давления наполнения ЛЖ и уровня NT-proBNP. Учитывая высокую распространенность ХСН у пациентов с АГ, представленные данные могут стать основой для планирования более подробных многоцентровых исследований с применением РДН для улучшения симптоматики и прогноза у пациентов с сочетанием АГ и ХСН.

Накопленные к настоящему моменту данные свидетельствуют о том, что усиление симпатикоадреналового воздействия на миокард — одна из причин развития нарушений ритма сердца. В 2012г в отечественном рандомизированном исследовании впервые было выявлено достоверное снижение частоты пароксизмов фибрилляции предсердий (ФП) после проведения катетерной изоляции устьев легочных вен в сочетании с проведением РДН [29]. На протяжении года наблюдения рецидивы ФП отсутствовали у 29% больных в группе изолированного лечения ФП и у 69% больных в группе комбинированного лечения. В 2017г у вышеописанной отечественной команды специалистов вышло следующее рандомизированное исследование влияния РДН на снижение уровня АД у пациентов с резистентной АГ и определения зависимости снижения частоты рецидивов ФП после катетерной изоляции легочных вен с лучшим контролем АГ. Ключевым отличием данного исследования являлась более точная оценка наличия/отсутствия рецидива аритмии за счет анализирования данных имплантированного кардиорегистратора. Через 12 мес. наблюдения сочетание РДН и катетерной изоляции легочных вен привело к достоверному снижению уровня АД, что значимо коррелировало со снижением частоты рецидивов ФП — снижение на 5-10 мм рт.ст. снижало риск рецидива ФП на 7,0%, а снижение АД на 20 мм рт.ст. снижало риск уже в среднем на 17,7% [30]. В метаанализе Pranata R, et al. в 2020г [31] были обобщены накопленные данные об эффективности и безопасности применения РДН в качестве дополнительной к катетерной изоляции легочных вен процедуры для снижения риска рецидива аритмии, что может открыть путь к более широкому применению РДН у пациентов с ФП, получающих катетерное лечение.

Одним из самых распространенных негативных последствий структурной перестройки сердца на фоне АГ является гипертрофия ЛЖ. Гипертрофия ЛЖ с нарушением микроциркуляции на дистальном уровне может приводить к возникновению интрамуральных очагов фиброза, являющихся аритмогенным субстратом для возникновения жизнеугрожающих желудочковых нарушений ритма сердца. В 2014г Remo BF, et al. [32] впервые продемонстрировали положительный эффект РДН, проводимой совместно с катетерной аблацией аритмогенного субстрата желудочковой тахикардии (ЖТ), на снижение числа эпизодов ЖТ. Механизм антиаритмического эффекта РДН в контексте желудочковых аритмий был впервые рассмотрен Bradfield JS, et al. [33]. Исследователи не только выявили, но и обосновали положительное влияние РДН на снижение числа эпизодов ЖТ через 3 мес. после проведения процедуры у 13 пациентов с рефрактерными желудочковыми нарушениями ритма сердца [34]. В 2020г вышло ретроспективное исследование оценки влияния РДН как дополнительного вмешательства, проводимого совместно с симпатической денервацией сердца в контексте снижения частоты ЖТ [35]. При проведении РДН в дополнение к симпатической денервации сердца снижалась частота срабатывания имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (шок + сверхчастая стимуляция). Ограничениями выше представленных исследований являются весьма скромные объемы выборок и наблюдательный характер. Поэтому в настоящее время, учитывая возвращение метода РДН в арсенал интервенционных специалистов, активно ведутся более подробные исследования с включением большего числа участников для оценки выраженности и значимости РДН в снижении частоты возникновения желудочковых нарушений ритма сердца.

Распространенность синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС) при АГ по различным данным колеблется в пределах 5-10%, однако у лиц с резистентной АГ диагноз коморбидного СОАС может встречаться с частотой до 70% [36]. Уже в 2011г при наблюдательном исследовании 10 пациентов с резистентной АГ, которым была проведена РДН, по результатам полисомнографии отмечалась положительная динамика в виде снижения индекса апноэ-гипопноэ [37]. В рандомизированном исследовании, включавшем пациентов с истинно резистентной АГ и СОАС, выполненном командой Warchol-Celinska Е, et al. [38], РДН достоверно снижала частоту эпизодов апноэ-гипопноэ уже через 3 мес. наблюдения. Таким образом, комбинация изменения образа жизни, оптимальной медикаментозной терапии, CPAP-терапии и, возможно, РДН могут снизить риск жизнеугрожающих состояний у пациентов с АГ и СОАС.

Влияние РДН на состояние инсулинорезистентности и течение СД

Вопрос потенциального влияния РДН на метаболизм глюкозы и инсулинорезистентность изучался в ряде исследований, но однозначного ответа до настоящего момента нет. В ряде доклинических исследований на животных было показано достоверно значимое положительное влияние РДН на показатели углеводного обмена в виде снижения уровня гликемии натощак, уровня гликированного гемоглобина (HbA_1c) и индекса инсулинорезистентности (по индексу HOMA-IR — Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance). Однако при проведении клинических исследований данные из различных источников разнятся: в то время как наблюдательные исследования с малым объемом выборок показывают обнадеживающие результаты, результаты крупных рандомизированных контролируемых исследований ставят под сомнение ранее полученные положительные эффекты РДН на углеводный обмен и отрицают ее потенциальное влияние.

Так, впервые в наблюдательном исследовании Witkowski А, et al., в которое были включены 10 пациентов с резистентной АГ и СОАС, было показано снижение гликемии венозной крови спустя 2 ч после нагрузочной пробы (медиана: 7,0 vs 6,4 ммоль/л; р=0,05) и уровня HbA_1c (6,1% vs 5,6%; р<0,05) через 6 мес. после РДН [37]. Аналогично, пионеры использования РДН под руководством Mahfoud F, et al. выявили также влияние РДН на метаболизм глюкозы и инсулинорезистентность у пациентов с резистентной АГ [19]. В группе РДН через 3 мес. после проведенной процедуры было отмечено статистически достоверное улучшение показателей углеводного обмена: снижение уровня глюкозы с 118±3,4 до 108±3,8 мг/дл (р=0,039) и HOMA-IR — с 6,0±0,9 до 2,4±0,8 (р=0,001) при отсутствии значимых изменений в контрольной группе. Динамика уменьшения в плазме концентрации С-реактивного белка составила с 5,3±0,6 до 3,0±0,9 нг/мл (р=0,002). К ограничениям данных исследований можно отнести маленький объем выборок и весьма короткий период наблюдения.

Несмотря на вышеуказанные положительные результаты, в рандомизированном контролируемом исследовании Bhatt DL, et al. (SYMPLICITY HTN-3) [8] не было выявлено значимого влияния РДН на изменение уровня HbA_1c. Также в рандомизированном контролируемом исследовании Rosa J, et al., в которое были включены 106 пациентов, в группе РДН по сравнению с группой медикаментозной терапии не было выявлено статистически значимого снижения уровня глюкозы натощак [39]. Исследование DREAMS, проведенное Verloop WL, et al., также не показало влияния РДН на изменение параметров углеводного обмена у лиц с метаболическим синдромом [40].

Однако в 2016г исследование под руководством Pourmoghaddas M, et al. [41], в которое были включены 30 пациентов, вновь показало снижение уровня глюкозы натощак на -4,50±2,31 мг/дл через год наблюдения (р=0,001). Кроме этого, авторы сообщили также о значительном снижении уровня триглицеридов в крови (-19,43±10,02 мг/дл; р=0,001), индекса массы тела и окружности талии (p=0,008 и p=0,003, соответственно). Помимо основного антигипертензивного эффекта команда исследователей под руководством Фальковской А. Ю. продемонстрировала гипогликемический эффект РДН: динамика снижения уровня HbA_1c через 6 мес. составила -1,1% (p=0,04), уровня глюкозы натощак -1,0 ммоль/л (p=0,07) [42]. Однако данное исследование было проведено с использованием катетера первого поколения и носило характер нерандомизированного наблюдательного исследования. В 2017г Aripov M, et al. [43] в наблюдательном исследовании по оценке эффекта РДН у 63 пациентов с резистентной гипертензией отметили достоверно значимое снижение индекса HOMA-IR (3,0±4,6 vs 2,5±3,7, p=0,007).

В противовес вышеописанным исследованиям вновь выступили результаты, полученные Manukyan M, et al. [21]. В исследование были включены 59 пациентов с резистентной АГ и СД 2 типа. Через 12 мес. наблюдения исследователи не сообщили о существенных изменениях уровня глюкозы в плазме натощак и уровня HbA_1c. Наконец, наблюдательное исследование Miroslawska AK, et al. [44], где в течение 24 мес. оценивались метаболические эффекты РДН у пациентов с резистентной АГ, не выявило существенных изменений в уровне HbA_1c, глюкозы натощак, инсулина натощак, C-пептида и HOMA-IR. Аналогично, в метаанализе, опубликованном в 2021г и включавшем 2245 пациентов, не было показано значимого влияния РДН на показатели углеводного обмена [45]. Результаты вышеописанных исследований тезисно приведены в таблице 1.

Командой исследователей ФГБУ НМИЦ ТПМ также было проведено нерандомизированное проспективное наблюдательное исследование по изучению клинических эффектов и результатов РДН у пациентов с резистентной АГ, ишемической болезнью сердца и СД 2 типа. В настоящее время получены результаты 6-ти и 12-ти месячного периода наблюдения за 60 пациентами (30 в группе РДН, 30 в группе контроля) — в группе вмешательства выявлено достоверное снижение уровня базальной гликемии с 9,3 (7,67-10,12) до 6,05 (5,2-8,3) ммоль/л, HbA_1c с 7,6% (6,9-8,4) до 6,6% (6,2-7,2), степени инсулинорезистентности (HOMA-IR) с 6,6 (3,73-11,2) до 4,76 (2,73-7,1) — при отсутствии значимых изменений в контрольной группе [46][47].

Результаты изучения потенциального влияния РДН на углеводный обмен носят маятникообразный характер и по траектории схожи с изучением антигипертензивных эффектов в начале внедрения метода в клиническую практику. Вероятно, новые данные смогут внести ясность в решение продолжающейся дискуссии. Так, в настоящее время в зарубежной практике проводятся исследования Renal Denervation in Diabetes (NCT 02081989), изучающее влияние РДН на течение СД, и исследование Metabolic Syndrome Study (NCT 01911078), в котором изучается эффект РДН на степень инсулинорезистентности у пациентов с метаболическим синдром.

Заключение

Несмотря на неоднозначные данные, полученные в начале внедрения метода в клиническую практику, в свете результатов проведенных исследований РДН вновь включена в перечень методов аппаратного лечения резистентной АГ у взрослых пациентов, сохраняя свою актуальность и клиническую эффективность.

Результаты изучения системных эффектов РДН в настоящее время носят разрозненный и иногда противоречивый характер. Учитывая длительный период применения методики лишь в научных целях, в настоящее время доступно множество наблюдательных исследований с непродолжительным периодом наблюдения, но данных крупных рандомизированных исследований с длительным периодом наблюдения недостаточно, в связи с чем будущие исследования должны носить рандомизированный характер с продолжительным периодом наблюдения и быть сконцентрированы на изучении прямого влияния РДН на параметры углеводного обмена у пациентов, не страдающих АГ, но имеющих другие патологии, обусловленные гиперсимпатикотонией (ФП, ХСН и др.). Кроме того, немаловажным является вопрос адекватного подбора пациентов для вмешательства с целью получения максимально положительного ответа на процедуру и сохранения ее эффективности в течение длительного времени.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.