Нарушения дыхания во сне у пациентов с хронической сердечной недостаточностью: современные аспекты лечения. Часть II

Проблема хронической сердечной недостаточности (ХСН) является актуальной ввиду большой распространенности и неблагоприятного прогноза данной патологии. Известно, что приблизительно у одной трети пациентов с ХСН имеются различные нарушения дыхания во сне разного генеза, в т.ч. центральное апноэ сна (ЦАС), которое является независимым предиктором неблагоприятного прогноза. Несмотря на прогресс в фармакологическом лечении сердечной недостаточности (СН), оно пока малоэффективно в лечении ЦАС. Поэтому разрабатываются и исследуются альтернативные методы лечения, к которым относятся препараты различных фармакологических групп, кислородная терапия, сердечная ресинхронизирующая терапия (CRT), трансплантация сердца и другие хирургические вмешательства, стимуляция диафрагмального нерва. В этом ряду неинвазивная вентиляционная поддержка в различных режимах занимает свое определенное место.

При подготовке настоящего обзора стратегия поиска включала общедоступные онлайн-базы данных, MEDLINE, Scopus и Web of Science. Поиск в базе данных проводился с использованием тематических медицинских рубрик и ключевых слов. Предпочтение отдавалось публикациям, опубликованным за последние 10 лет, а также более ранним, содержащим информацию о фундаментальных исследованиях в этой области.

Лечение обструктивного апноэ сна при ХСН

Лечением для средней и тяжелой формы обструктивного апноэ сна (OАС) первой линии выбора, доказанной клиническими исследованиями, является неинвазивная вентиляционная поддержка во сне постоянным положительным давлением в дыхательных путях (CPAP-терапия) [1]. У таких пациентов положительное давление предотвращает коллапс верхних дыхательных путей и контролирует свободное дыхание в течение всей ночи. Это нормализует концентрацию О₂, препятствует колебанию внутригрудного давления, снижает колебания частоты сердечных сокращений, нормализует артериальное давление, а также улучшает вегетативную регуляцию за счет снижения симпатической активации и повышения чувствительности барорефлекса [2].

При сочетании ХСН и ОАС использование СРАРтерапии имеет такие дополнительные преимущества, как создание положительного давления в конце выдоха (предотвращает спадение альвеол при отеке легких или при наличии интерстициальной жидкости и поддерживает стабильным их размер, тем самым уменьшая работу дыхания). Это увеличивает количество функционирующих альвеол, что улучшает газообмен и уменьшает шунтирование крови справа налево. Положительное внутригрудное давление уменьшает венозный возврат (преднагрузка) и трансмуральное давление левого желудочка (ЛЖ) (постнагрузка) и, следовательно, может несколько увеличить сердечный выброс в некоторых клинических случаях [3]. Лечебное давление при CPAP-терапии в фиксированном режиме находится обычно в пределах 5-10 см водного столба, чтобы не ухудшить гемодинамику. Длительная CPAP-терапия у таких пациентов вызывает значительную стабилизацию гемодинамики в ночное время [4].

Среди многочисленных исследований, посвященных влиянию CPAP-терапии на течение OАС, имеется ряд работ, оценивающих применение СРАР у пациентов с сочетанием ОАС и ХСН. CPAP снижает сонливость в дневное время, улучшает некоторые показатели качества жизни и физическую работоспособность у этой категории больных [5]. В рандомизированном контролируемом исследовании у >50 пациентов с ХСН и OАС применение CPAP-терапии в течение 3 мес. достоверно увеличило фракцию выброса (ФВ) ЛЖ и снизило уровни норадреналина в моче [6].

Kaneko Y, et al. (2003) продемонстрировали, что даже одна ночь использования CPAP снижает систолическое артериальное давление (от 126±6 мм рт.ст. до 116±5 мм рт.ст., p=0,02), уменьшает частоту сердечных сокращений (с 68±3 до 64±3, р=0,007) и уменьшает конечно-систолический диаметр ЛЖ (от 54,5±1,8 до 51,7±1,2 мм, р=0,009) у пациентов с ОАС и ХСН по сравнению со стандартной медикаментозной терапией [7]. Исследование Colish J, et al. (2012) с контролем эхокардиограммы и магнитнорезонансной томографии сердца и с последующим динамическим наблюдением продемонстрировало, что CPAP улучшает функцию правого желудочка, снижает уровень легочной гипертензии через 3 мес. лечения. Эти улучшения сохранялись в течение 1 года наблюдения [4].

Оценка лечения CPAP против стандартной медикаментозной терапии для пациентов с сочетанием ХСН и умеренной/тяжелой степенью ОАС продемонстрировала более высокий уровень госпитализации или смерти в группе пациентов без CPAP (отношение рисков 2,03, 95% доверительный интервал 1,07-3,68, p=0,03) по сравнению с пролеченными пациентами. Больные, которые не были комплаентны к лечению (использование прибора <4 ч за ночь), напротив, имели более высокий риск комбинированной конечной точки (госпитализация и летальный исход) [8].

Лечение ЦАС при ХСН

Тесная взаимосвязь ЦАС с исходами ХСН предполагает, что оно может являться потенциальной мишенью при лечении СН. Исходя из патогенеза ЦАС, становится очевидным, что первым шагом должна быть оптимизация стандартной терапии СН, т.к. именно она действует на компонент центральных апноэ [9].

Стандартная медикаментозная терапия

Оптимальная медикаментозная терапия должна нивелировать ЦАС в результате воздействия на механизмы развития апноэ: повышение сердечного выброса, уменьшение циркуляторной задержки и гиперактивации хеморефлекса, снижая давление наполнения и опосредованную через J-рецепторы стимуляцию дыхания, и увеличивая функциональную остаточную емкость легких за счет уменьшения размеров сердца и плеврального выпота. Эти позитивные эффекты могут привести к стабильности вентиляции [10].

В ретроспективном исследовании, включавшем 50 пациентов с дилатационной кардиомиопатией (NYHA II-IV функционального класса с ФВ ЛЖ ?35%), по данным исследования сна было показано, что распространенность и тяжесть ЦАС была значительно ниже у пациентов с длительным приемом бета-блокаторов. Значение индекса активации коры мозга и показатели дневной сонливости были лучше у пациентов, получавших бета-блокаторы [11]. Похожие данные были получены при комплексном лечении препаратами из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов минералокортикоидных рецепторов, хотя их влияние на степень тяжести апноэ было менее выраженным [12]. Исследования влияния петлевых диуретиков на ЦАС немногочисленны, однако очевидно, что использование диуретиков часто связано с ноктурией, что может привести в целом к ухудшению качества сна [13].

Хирургия и имплантируемые устройства

Методы нефармакологической терапии, такие как CRT [14], трансплантация сердца [15], также входят в арсенал терапии ХСН, сочетающейся с ЦАС. Так, в исследовании Sinha AM, et al. продемонстрировано, что CRT приводит к значительному снижению индекса активации коры мозга с 19,2±10,3 до 4,6±4,4 (p<0,001) и улучшению качества сна, а также к увеличению среднего значения SaO₂ с 84±5% до 89±2% (p<0,001) у пациентов с ХСН [14].

Трансплантация сердца устраняет ЦАС в результате изменения гемодинамических характеристик, которые опосредуют начало и поддержание нарушения дыхания во сне центрального характера [15, 16]. Однако после трансплантации сердца ЦАС может смениться обструктивным [17], т.к. увеличение веса является обычным явлением у реципиентов в связи с использованием стероидов и регрессом дистрофических изменений. Исследование Javaheri S, et al. (2003) [18] выявило связь с увеличением веса после трансплантации сердца и появлением ОАС. Также встречаются данные о случаях улучшения течения ЦАС после хирургической коррекции порока митрального клапана [19]. Вероятно, это связано с улучшением течения СН после оперативного вмешательства.

Однако нередко только терапии, направленной на улучшение сердечной функции, бывает недостаточно для уменьшения количества центральных апноэ. Несмотря на эволюцию лечения СН и активное внедрение новых методов терапии, распространенность ЦАС среди пациентов с ХСН остается высокой, составляя по разным данным ~25-40% [20].

Неинвазивная вентиляция легких в лечении ЦАС

Когда стандартная терапия и описанные выше нефармакологические методы не приводят к полной ремиссии или значительному снижению числа центральных дыхательных событий, в клинической практике применяется лечение при помощи неинвазивной вентиляции легких в разных режимах. Наиболее подробно исследовалось воздействие постоянного положительного давления в дыхательных путях (CPAP), двухуровневой вентиляции (BiPAP) и адаптивной серво-вентиляции (ASV).

Терапией первой линии среди методов вентиляционной поддержки при лечении ЦАС и дыхания Чейна-Стокса, как одного из вариантов ЦАС у пациентов с ХСН, согласно современным рекомендациям, считают режим вентиляции с постоянным положительным давлением — CPAP [21]. Опубликован ряд исследований, указывающих на эффективность применения CPAP-терапии у таких пациентов [22, 23]. Так, при однократном применении CPAP ЦАС перешло в состояние ремиссии примерно у 43% пациентов с ХСН со сниженной ФВ (СНнФВ) ЛЖ. У этих пациентов, наряду с нормализацией показателя тяжести центральных апноэ, нормализовался уровень ночной сатурации, сократилось количество ночных желудочковых аритмий [22].

В крупном многоцентровом исследовании CANPAP изучалось влияние CPAP-терапии на выживаемость у пациентов СНнФВ ЛЖ. В течение 2 лет наблюдалось 258 пациентов с тяжелой формой апноэ и СНнФВ ЛЖ (в среднем ФВ составила 24,5%), получающих оптимальную лекарственную терапию. Применение СРАР-терапии через 3 мес. после начала лечения продемонстрировало снижение избыточной активности симпатической нервной системы (снижение концентрации норэпинефрина), повышение ФВ ЛЖ, толерантности к физической нагрузке, увеличение ночной сатурации, однако увеличения выживаемости отмечено не было [23].

При последующем post-hoc анализе этого исследования пациенты, у которых CPAP-терапия была эффективна (использование <4 ч за ночь), продемонстрировали большее увеличение ФВ ЛЖ в интервале 3 мес. (P=0,001) и значительно лучшую выживаемость без трансплантации сердца, чем в контрольной группе [24].

При анализе механизмов, лежащих в основе эффективной CPAP-терапии ЦАС у больных ХСН, следует отметить, что у некоторых пациентов с ЦАС и ХСН верхние дыхательные пути значительно сужены [25]. Применение СРАР у этих пациентов может нормализовать состояние верхних дыхательных путей по принципу лечебного эффекта при ОАС. Кроме того, CPAP повышает внутригрудное давление, снижая венозный возврат и тем самым снижая ударный выброс правого желудочка, уменьшая объем крови в малом круге и легочное капиллярное давление. Снижение легочного капиллярного давления приводит к нормализации вентиляции за счет снижения хемочувствительности рецепторов (повышение резервa CO₂) [26]. В то же время повышенное внутригрудное давление снижает постнагрузку ЛЖ, увеличивая тем самым объем сердечного выброса ЛЖ, сокращая время циркуляции и, таким образом, стабилизируя систему контроля вентиляции и нормализуя дыхание [7]. Вероятно, что при таких эффектах CPAP может влиять на гемодинамику при ХСН.

Режим BiPAP — двухуровневая вентиляционная поддержка дыхания во сне — эффективно использовался в небольших исследованиях для лечения ЦАС, хорошо переносился пациентами и был эффективнее CPAP [27]. В небольших по количеству участников исследованиях применение BiPAP-режима у пациентов с ХСН приводило к снижению степени тяжести болезни, повышению качества сна и увеличению ФВ ЛЖ [28].

За последние 2 десятилетия был разработан и внедрен в практику новый метод вентиляции при ЦАС — ASV. Он является вариантом BiPAP, в основе которой лежит алгоритм изменения давления дыхательной поддержки (разница давления вдоха и выдоха) в зависимости от величины дыхательного потока в каждом дыхательном цикле, что предотвращает эпизоды гипервентиляции и восстанавливает дыхание при апноэ [29]. Отсутствие полноценного эффекта от СРАРтерапии у пациентов с ХСН и ЦАС привело к более широкому внедрению устройств с ASV-режимом.

Первые небольшие клинические исследования с ASV у пациентов с ХСН показали улучшение ФВ ЛЖ, величины дистанции 6-мин ходьбы и уровня терминального предшественника мозгового натрийуретического пептида [30][31], а также улучшение краткосрочного прогноза выживаемости [32]. В более поздних исследованиях не было выявлено существенного влияния этого режима на систолическую функцию сердца, но безопасность и эффективность в отношении снижения тяжести ЦАС не вызывали сомнения [33][34]. Все эти результаты привели к широкому клиническому использованию данного метода и стали предпосылкой для проведения крупных рандомизированных исследований, оценивающих долгосрочные эффекты вентиляционной терапии в ASV-режиме у пациентов с ХСН.

Однако результаты одного из первых многоцентровых рандомизированных исследований SERVEHF оказались неожиданными, продемонстрировав повышение риска сердечно-сосудистой смертности в группе пациентов с ХСН, использующих режим ASV [35]. Противоречивые данные стимулировали поиск возможных причин, оказавших влияние на результаты исследования SERVE-HF. Были выявлены различные недостатки дизайна проведения SERVEHF, наиболее значимые из которых — низкая приверженность терапии, отсутствие индивидуальной настройки параметров работы аппарата, редкие контрольные визиты пациентов, использование лицевых масок и невозможность изменения настроек в процессе лечения в данном протоколе [36]. По результатам проведенного субанализа Martin R, et al. не выявлено статистически значимого влияния терапии ASV в течение года на структуру и функцию сердца, на сердечные биомаркеры, на функцию почек, на маркеры системного воспаления у пациентов с систолической СН и ЦАС [37]. Повышенная смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, полученная в SERVE-HF, возможно, была не связана с неблагоприятным ремоделированием миокарда, активацией очага аритмии или обострением СН. В качестве одного из объяснений неудачи исследования сами авторы рассматривают идею о компенсаторном характере ЦАС у пациентов с очень низкой ФВ ЛЖ. Авторы предполагают, что ЦАС у таких больных — это маркер тяжести СН. Такой механизм, как гипервентиляция, может быть связан с увеличением дыхательного объема и запаса кислорода при апноэ со снижением избыточной симпатической активации и активацией тонуса блуждающего нерва. Колебания внутригрудного давления могут играть роль добавочной к сердечному сокращению помпы, а гипокапния защищает сердечную функцию во время выраженной гипоксии, увеличивает сродство гемоглобина к кислороду. Если предположить, что большинство из этих механизмов работает при низком сердечном выбросе, то их отмена при восстановлении дыхания может приводить к декомпенсации ХСН [37].

На отрицательный результат в данном исследовании могли также оказать влияние факторы, не связанные с вентиляцией, провоцирующие желудочковую аритмию и повышающие риск неблагоприятного исхода. Среди них — гипокалиемия на фоне приема диуретических препаратов, сочетание дыхательного и метаболического алкалоза, прием дигоксина и других антиаритмических препаратов. Так, в группе ASV-терапии антиаритмические препараты получало большее число пациентов по сравнению с контрольной группой (19,2% vs 13,5%), что косвенно может свидетельствовать о наличии у них аритмии перед включением в исследование [38].

В отличие от результатов исследования SERVEHF, по данным другого регистра, включавшего 550 пациентов с СН и преобладающим ЦАС, увеличения смертности во время длительного лечения ASV не было зарегистрировано, однако также не было улучшения объективных показателей физической работоспособности, ФВ ЛЖ или уровня N-концевого фрагмента промозгового натрийуретического пептида. При этом наблюдалось уменьшение клинических симптомов СН [39].

В настоящее время продолжается другое многоцентровое исследование ADVENT-HF, оценивающее эффективность применения метода ASV у пациентов с ХСН и ЦАС. (clintrials.gov NCT01128816). Промежуточный анализ пока не выявил проблем безопасности. Это дает надежду на изменение современных рекомендаций, где этот режим вентиляции пока не показан для лечения центральных апноэ во сне у пациентов СНнФВ ЛЖ [21].

Использование специфической фармакологической терапии ЦАС (теофиллин и ацетазоламид)

В исследовании Javaheri S, et al. теофиллин был использован для лечения центрального апноэ по типу дыхания Чейна-Стокса. Было установлено, что терапия теофиллином пациентов со стабильной ХСН и ЦАС в течение 5 сут. позволила снизить количество эпизодов ЦАС и продолжительность времени десатурации <90%, не оказав при этом достоверного влияния на основные характеристики сна, частоту желудочковых аритмий, дневные значения газов крови или ФВ ЛЖ [40]. При этом ранее было установлено, что теофиллин, уменьшая количество эпизодов центрального апноэ, не оказывает существенного влияния на OАС [41]. Основным ограничением его длительного применения являются возможные проаритмогенные эффекты [42].

Ацетазоламид вызывает метаболический ацидоз и увеличивает разницу между преобладающим PaCO₂ и уровнем порога апноэ во сне. Этот эффект дополнительно стабилизирует дыхание, несмотря на то, что ацетазоламид вызывает гипокапнию. В рандомизированном исследовании у 12 пациентов с ХСН и ЦАС тяжелой степени однократный прием ацетазоламида перед сном приводил к уменьшению степени тяжести центральных апноэ и продолжительности критической десатурации во время сна. Эти изменения характеризовались снижением симпатической активации при пробуждении, уменьшением дневной усталости и избыточной дневной сонливости [43]. В то же время ацетазоламид косвенно провоцирует гиперкапнические дыхательные реакции в ответ на низкий уровень РаСО₂, что может быть ключевым механизмом, препятствующим эффективному разрешению эпизодов ЦАС [44].

Низкопоточная кислородотерапия (НПКТ)

При СН со снижением ФВ усиливается гипоксическая вентиляторная реакция за счет повышения чувствительности периферических хеморецепторов в каротидных зонах [45]. Интермиттирующая гипоксия активирует симпатическую реакцию, а гиперактивация симпатической нервной системы, в свою очередь, способствуют прогрессированию СН [46].

Современные исследования отражают положительное влияние кислородотерапии на ЦАС у пациентов с систолической ХСН: уменьшение продолжительности периодического дыхания в одном дыхательном цикле, улучшение структуры сна, почти полная нормализация уровня кислорода, снижение симпатической активации и повышение уровня дневной бодрости. В исследовании Javaheri S, et al. у 36 пациентов со стабильной СН оксигенотерапия через носовую канюлю значительно улучшила периодическое дыхание и практически устранила десатурацию. Однако авторы отметили, что при низком уровне PaCO₂ апноэ и гипопноэ сохраняются даже при условии полной коррекции десатурации на фоне терапии кислородом [47].

Регресс гипоксии может положительно сказаться на течении ХСН. В одном из исследований НПКТ в течение 3 мес. у пациентов с ХСН и ЦАС привела к снижению количества нарушений дыхания центрального характера, в результате чего возросла толерантность к физической нагрузке, увеличилась ФВ ЛЖ, снизилась избыточная активность симпатической нервной системы [48][49]. Однако существуют наблюдения, что применение кислородотерапии у пациентов с ХСН и ЦАС, несмотря на улучшение профиля дыхания и снижение симпатической активности, не оказало влияние на выраженность симптомов [50].

Имеются данные об отрицательном влиянии НПКТ на такие параметры гемодинамики, как сердечный выброс, ударный объем, давление заклинивания легочных капилляров и системную резистентность сосудов при ХСН [51]. Гипероксия приводит к нарушению расслабления сердечной мышцы и повышению давления наполнения ЛЖ у пациентов с ХСН. Таким образом, при отсутствии значимой десатурации применение кислородотерапии у пациентов с СН не показано.

Трансвенозная стимуляция диафрагмального нерва

Новым перспективным подходом к лечению ЦАС является использование трансвенозной диафрагмальной стимуляции (ТДС). Стимуляция диафрагмального нерва вызывает сокращение диафрагмы, тем самым развивая отрицательное внутригрудное давление и восстанавливая регулярный режим дыхания [52]. Первая постоянная система ТДС показала свою эффективность (снижение числа и индекса эпизодов центрального апноэ, повышение ФВ ЛЖ и показателей теста с 6-мин ходьбой) и отсутствие серьезных нежелательных событий у этих пациентов в течение 6 мес. наблюдения [53]. Имплантируемый характер ТДС обеспечивает лечение в течение всего периода сна, что приводит к высокой эффективности в лечении ЦАС. Большое многоцентровое проспективное исследование, включавшее 151 пациента, проведенное в Европе и США, продемонстрировало терапевтическую эффективность данного метода лечения: снижение тяжести центрального апное сна, повышение сатурации и улучшение показателей сна и качества жизни [54].

Fox H, et al. (2019) представили первые данные о долгосрочной безопасности и эффективности ТДС для лечения умеренной и тяжелой формы ЦАС в течение длительного наблюдения за пациентами. Они показали, что эффективность терапии сохраняется в течение 36 мес. использования данного метода [55].

Заключение

Нарушение дыхания во сне очень часто встречается у пациентов с ХСН, и эта патология ассоциируется у них с неблагоприятным прогнозом. Лечение ОАС у пациентов с ХСН при помощи различных методов вентиляционной поддержки доказано улучшает функциональное состояние сердечно-сосудистой системы. При лечении ЦАС у пациентов с ХСН оптимальный терапевтический метод до настоящего момента остается неопределенным. Успехи в лечении СН в полной мере не могут решить эту проблему, а распространенность ЦАС у пациентов с ХСН остается высокой. В настоящее время рекомендации не позволяют использовать неинвазивную вентиляцию легких в режиме ASV у пациентов СНнФВ. Многочисленные исследования ряда терапевтических методов (кислородотерапия, лекарственная терапия) также показали неоднозначный результат при коррекции ЦАС. Поэтому неинвазивная вентиляционная поддержка у пациентов с ЦАС и ХСН рекомендована в определенных клинических ситуациях и требует проведения дополнительных рандомизированных клинических исследований для выявления групп пациентов, отвечающих на применение терапии.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.