Коррекция дефицита железа у пациентов после острой декомпенсации: новая цель в лечении сердечной недостаточности

Сердечная недостаточность (СН) является важной проблемой общественного здравоохранения. Распространенность СН со сниженной фракцией выброса (ФВ) составляет 1-2% в общей популяции и достигает 10% в возрастной группе старше 65 лет [1]. Несмотря на успехи медикаментозной терапии, СН остается основной причиной госпитализации и смерти [2]. Пациенты с СН имеют множество сопутствующих заболеваний, которые влияют на качество жизни и прогноз. Дефицит железа (ДЖ) у пациентов с СН ассоциируется со снижением переносимости физических нагрузок, повторными госпитализациями по поводу СН, высокой сердечно-сосудистой и общей смертностью независимо от наличия или отсутствия анемии [3][4]. В популяции больных СН ДЖ встречается у 35-55% пациентов. Распространенность ДЖ выше у женщин и увеличивается с утяжелением функционального класса (ФК) СН по NYHA [5][6].

У больных с острой СН (ОСН) распространенность ДЖ еще выше, достигая 72-83% [7]. Госпитализации по поводу острой декомпенсации СН (ОДСН) представляют собой растущую проблему здравоохранения, связанную с высоким риском неблагоприятных клинических исходов и большим экономическим бременем [8][9]. Пациенты с эпизодом ОДСН и сопутствующим ДЖ составляют целевую группу высокого риска, у которой коррекция ДЖ может привести к положительному влиянию на исходы.

Данный обзор дает целостное представление о проблеме ДЖ у больных с СН. В статье подробно рассматривается доказательная база применения препаратов железа у пациентов как с ОСН, так и хронической СН. В настоящее время железа карбоксимальтозат (ЖКМ) является единственным препаратом, рекомендованным для восполнения ДЖ у пациентов с СН [10][11].

Определение ДЖ у больных с СН

ДЖ определяется как состояние, при котором содержания железа недостаточно для удовлетворения потребностей организма. ДЖ может сопровождаться анемией или протекать без нее [12]. К ДЖ при СН приводят несколько механизмов (рис. 1):

1) воспаление при СН увеличивает высвобождение гепсидина, тем самым уменьшая присутствие ферропортина на базальных мембранах энтероцитов двенадцатиперстной кишки и макрофагах, что приводит к неспособности утилизировать железо, абсорбированное через желудочно-кишечный тракт, и железо, регенерируемое из макрофагов [13];

2) снижение аппетита, связанное с прогрессированием СН, приводит к недоеданию и, следовательно, к недостаточному потреблению железа;

3) отек стенок желудочно-кишечного тракта может нарушать всасывание железа из просвета кишечника;

4) снижение всасывания железа из-за применения ингибиторов протонной помпы [14].

Патогенетически различают два типа ДЖ: абсолютный и функциональный. Абсолютный ДЖ характеризуется истощением запасов железа, хотя транспорт железа, механизмы регуляции и эритропоэз не нарушены [15]. Напротив, функциональный ДЖ представляет собой несоответствие между потребностью в железе и его доставкой в ткани, в основном из-за неправильного распределения железа (достаточное количество железа не поступает из депо). При абсолютном ДЖ снижаются общие запасы железа и запасы функционального железа, тогда как при функциональном ДЖ снижается лишь пул функционального железа. Оба состояния могут возникать независимо друг от друга или сосуществовать у отдельного пациента [12].

Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (ЕОК), всем пациентам с СН показан регулярный скрининг на анемию и ДЖ с полным клиническим анализом крови, определением концентрации ферритина в сыворотке крови и коэффициента насыщения трансферрина железом (КНТЖ) (класс рекомендаций I, уровень доказательности C) [10].

Экспрессия ферритина в тканях и концентрация в периферической крови увеличиваются при воспалении и заболеваниях, таких как инфекции, рак, заболевания печени и СН. Следовательно, для определения ДЖ у пациентов с СН применяются более высокие пороговые значения концентрации ферритина по сравнению со здоровыми лицами. У пациентов с СН ДЖ определяется как концентрация ферритина в сыворотке <100 мкг/л (абсолютный ДЖ) или 100 299 мкг/л (функциональный ДЖ) в сочетании с КНТЖ <20%. Назначение лечения следует рассматривать независимо от наличия анемии [10].

Клиническое значение ДЖ у больных с СН

ДЖ независимо связан со снижением толерантности к физической нагрузке при СН даже при отсутствии анемии [16]. У пациентов с СН ДЖ коррелирует со снижением пикового потребления кислорода (VO2peak) и повышением наклона отношения минутного объема дыхания к продукции углекислого газа (VE/VCO₂ slope) в кардиопульмональных нагрузочных тестах [17][18]. Помимо снижения переносимости физической нагрузки [16] и качества жизни [19], ДЖ является предиктором неблагоприятного прогноза [20]. В нескольких исследованиях выживаемости ДЖ был связан с повышенным риском госпитализации, ранней повторной госпитализацией и смерти независимо от наличия анемии [7].

Например, в исследовании Tkaczyszyn M, et al. (n=1821) пациенты с СН и ДЖ имели более высокую общую смертность в сравнении с больными СН без ДЖ (отношение рисков (ОР) 1,34, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,10-1,62, p=0,003). Увеличение общей смертности прослеживалось как у больных с абсолютным ДЖ, так и с функциональным ДЖ [21]. По данным Campodonico J, et al. прогноз пациентов с СН и КНТЖ ?20% независимо от уровня ферритина был хуже, чем у пациентов с КНТЖ >20% в течение 2 лет наблюдения. Наиболее высокая смертность наблюдалась в группе пациентов с уровнем ферритина от 100 до 300 мкг/л и КНТЖ <20% [22]. Среди пациентов, госпитализированных по поводу ОДСН, абсолютный ДЖ в сравнении с отсутствием ДЖ был связан с повышенным риском повторных госпитализаций (19,9% и 13,5%, соответственно, р=0,005) [9].

Восполнение ДЖ у больных с СН

Попытки применения стимуляторов гемопоэза у пациентов с СН и анемией не увенчались успехом. В крупном рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) RED-HF [23] применение дарбэпоэтина-альфа не смогло привести к снижению общей смертности или числа госпитализаций по поводу СН и сопровождалось увеличением риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с СН со сниженной ФВ левого желудочка (ЛЖ) и анемией легкой или средней степени тяжести. Как следствие, аналоги эритропоэтина не показаны для лечения анемии при СН [10][11].

Препараты железа для перорального приема не эффективны для восполнения запасов железа и не улучшают толерантность к физической нагрузке у пациентов с СН со сниженной ФВ ЛЖ и ДЖ [24]. Кроме того, прием пероральных препаратов железа ограничен побочными эффектами. Примерно у 40% пациентов наблюдались побочные эффекты, такие как тошнота, метеоризм, боль в животе, диарея, запор. Препараты железа для перорального приема не рекомендованы для лечения ДЖ у пациентов с СН [10, 11].

Препараты железа для внутривенного введения у пациентов с СН

По сравнению с пероральным приемом внутривенное введение железа позволяет быстро и безопасно восполнять запасы железа. Наиболее изученным в клинических исследованиях и единственным рекомендованным препаратом для внутривенного введения у пациентов с СН и ДЖ является ЖКМ. В настоящее время доступны данные трех РКИ по изучению ЖКМ у пациентов с СН со сниженной ФВ ЛЖ (табл. 1).

FAIR-HF было первым крупным РКИ по изучению ЖКМ у пациентов с СН со сниженной ФВ ЛЖ [25]. В исследовании было продемонстрировано улучшение качества жизни и снижение ФК СН по NYHA на фоне внутривенного введения ЖКМ. На 24 нед. наблюдения, когда оценивались первичные конечные точки, в группе ЖКМ 47% пациентов относились к I или II ФК по NYHA по сравнению с 30% в группе плацебо (отношение шансов для улучшения на один ФК 2,40, 95% ДИ 1,55-3,71, р<0,0001). Эффективность лечения ЖКМ в отношении первичной конечной точки была одинаковой у пациентов с анемией и без нее.

Важность лечения препаратами железа при СН со сниженной ФВ ЛЖ нашла дальнейшее подтверждение в результатах исследования CONFIRM-HF [26]. В данном исследовании использовались более высокие разовые дозы ЖКМ и более длительный период наблюдения (до одного года). Преимущества терапии ЖКМ также не зависели от наличия анемии. На 24 нед. наблюдения в группе ЖКМ отмечалось значимое увеличение дистанции в тесте 6-минутной ходьбы с межгрупповой разницей, равной 33±11 м (р=0,002) в пользу ЖКМ. Лечебный эффект ЖКМ сохранялся до конца исследования: на 52 нед. наблюдения в группе ЖКМ отмечалось увеличение дистанции в тесте 6-минутной ходьбы на 36±11 м (p<0,001) более выраженное, чем в группе плацебо. У пациентов в группе ЖКМ отмечалось статистически значимое улучшение ФК СН по NYHA, качества жизни и показателей утомляемости. Кроме того, лечение ЖКМ было связано со снижением риска госпитализаций по поводу СН (ОР 0,39, 95% ДИ 0,19-0,82, p=0,009).

В исследовании EFFECT-HF [27] на фоне терапии ЖКМ наблюдалось восполнение запасов железа, улучшение ФК СН по NYHA и качества жизни. Кроме того, лечение ЖКМ предотвращало снижение пикового потребления кислорода, которое наблюдалось в контрольной группе, не получавшей лечения препаратами железа.

На основании данных указанных исследований, внутривенное введение ЖКМ рекомендовано симптомным пациентам с ФВ ЛЖ <45% и ДЖ (сывороточный ферритин <100 мкг/л или уровень ферритина 100-299 мкг/л в сочетании с КНТЖ <20%) с целью облегчения симптомов СН, улучшения переносимости физических нагрузок и качества жизни (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности A) [10][11].

Несмотря на то, что описанные выше исследования не были нацелены на определение влияния ЖКМ на жесткие конечные точки (смертность, госпитализации по поводу СН), некоторые обнадеживающие данные все же были получены. По результатам posthoc анализа данных исследования CONFIRM-HF риск госпитализации по поводу СН или смерти от всех причин был значительно ниже у пациентов, получавших терапию ЖКМ (ОР 0,53, 95% ДИ 0,30 0,95, p=0,03) [26]. Метаанализы результатов исследований ЖКМ показали, что лечение ЖКМ было связано с более низкой частотой госпитализаций по поводу СН или смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Благоприятные эффекты ЖКМ не зависели от наличия или отсутствия анемии [28][29].

Препараты железа для внутривенного введения у пациентов с ОСН: исследование AFFIRM-AHF

ДЖ чаще встречается у пациентов с ОСН [7]. Госпитализация по поводу декомпенсации СН является предиктором повторных госпитализаций по поводу СН. От 30% до 40% пациентов в течение последующих 6 мес. после выписки из стационара будут госпитализированы повторно [30][31]. Кроме того, смертность пациентов после эпизода ОДСН остается неприемлемо высокой. По данным регистра ESCHF-LT годовая смертность у пациентов с ОДСН достигает 24% [32][33].

AFFIRM-AHF (A Randomised, Double-blind Placebo Controlled Trial Comparing the Effect of Intravenous Ferric Carboxymaltose on Hospitalisations and Mortality in Iron Deficient Subjects Admitted for Acute Heart Failure) [34] — первое проспективное исследование по оценке влияния восполнения ДЖ у пациентов с ДЖ после госпитализации по поводу ОСН на риск повторной госпитализации и сердечно-сосудистой смертности. В исследование были включены пациенты, госпитализированные по поводу ОСН/ ОДСН с ФВ ЛЖ <50%. Большинство пациентов имели СН II-III ФК по NYHA. Согласно определению ДЖ, для включения в исследование пациенты должны были иметь сывороточный ферритин <100 мкг/л или 100-299 мкг/л в сочетании с КНТЖ <20%. Основные критерии включения в исследование описаны в таблице 2.

Пациенты были рандомизированы 1:1 в группы лечения ЖКМ или плацебо (558 пациентов в группе ЖКМ и 550 пациентов в группе плацебо). Пациенты получали первую дозу ЖКМ или плацебо незадолго до выписки из стационара и вторую дозу на 6 нед. Поддерживающие дозы вводили на 12 и 24 нед., если ДЖ сохранялся. Схема дозирования ЖКМ в исследовании представлена в таблице 3 [35]. Длительность наблюдения в исследовании составила 52 нед. В качестве первичной комбинированной конечной точки исследования была принята госпитализация по поводу СН или сердечнососудистая смерть в течение 52 нед. наблюдения.

Вторичные конечные точки: совокупность общего числа госпитализаций по причине сердечнососудистых заболеваний и сердечно-сосудистой смерти; сердечно-сосудистая смерть; все госпитализации по поводу СН; время до первой госпитализации по поводу СН или сердечно-сосудистой смерти; дни, потерянные из-за госпитализаций по поводу СН или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний.

Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) оказала значительное влияние на наблюдение за пациентами в исследовании. Пациенты при ухудшении состояния отказывались от обращения за медицинской помощью, что отразилось на числе госпитализаций и, как следствие, конечных точек исследования. Влияние COVID-19 было признано серьезной и непредсказуемой угрозой для проведения клинических исследований [36-38]. В соответствии с рекомендации согласительных документов по проведению клинических исследований во время пандемии COVID-19 [36][37], дополнительно был проведен анализ чувствительности до начала пандемии: данные были цензурированы для каждой страны на момент сообщения о первом пациенте с COVID-19. Основные результаты исследования AFFIRM-AHF суммированы в таблице 4.

В группе ЖКМ отмечалась более низкая частота достижения первичной конечной точки (293 vs 372, отношение частот (ОЧ) 0,79, 95% ДИ 0,62-1,01, р=0,059), однако разница не достигла статистической значимости. При этом отмечалось статистически значимое снижение общепринятого комбинированного показателя (сердечно-сосудистая смерть или первая госпитализация по поводу СН) на 20% (ОР 0,80, 95% ДИ 0,66-0,98, p=0,030). У пациентов, получавших активное лечение, было значительно меньше госпитализаций по поводу СН: ОЧ 0,74 (95% ДИ 0,58-0,94, p=0,013). Число больных, которых необходимо лечить ЖКМ для предотвращения одной госпитализации по поводу СН, составило 9 человек, что говорит о высокой клинической эффективности препарата. Кроме того, анализ чувствительности до начала пандемии COVID-19 свидетельствует о статистически значимом снижении первичной конечной точки на фоне терапии ЖКМ на 25% (ОЧ 0,75, 95% ДИ 0,59-0,96, p=0,024). Данный анализ позволил нивелировать влияние пандемии COVID-19 на достижение первичной конечной точки в исследовании.

В исследовании AFFIRM-AHF 73% (n=405) пациентов в группе ЖКМ и 70% (n=385) в группе плацебо имели документированный анамнез СН до госпитализации по поводу ОСН и включения в исследование. Исходные демографические и клинические характеристики были сопоставимы между группами ЖКМ и плацебо для этой подгруппы. Анализ подгруппы пациентов с положительным анамнезом СН до включения в исследование показал значимое снижение риска достижения первичной конечной точки в группе ЖКМ по сравнению с плацебо (249 событий vs 336, ОЧ 0,72, 95% ДИ 0,55-0,95, р=0,022). Общее число госпитализаций по поводу ухудшения СН в группах ЖКМ и плацебо составило 186 и 267, соответственно (ОЧ 0,67, 95% ДИ 0,52-0,88, p=0,004). Аналогично общей когорте исследования, в группе ЖКМ у пациентов с положительным анамнезом СН до включения в исследование наблюдалось снижение риска достижения вторичной комбинированной конечной точки, сердечно-сосудистой смерти или первой госпитализации по поводу СН, на 24% (ОР 0,76, 95% ДИ 0,61-0,95, p=0,014) [39].

Для оценки эффективности ЖКМ у пациентов с разной функцией почек был выполнен субанализ исследования AFFIRM-AHF. Пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от скорости клубочковой фильтрации (СКФ) на момент включения в исследование: 1 группа — СКФ <42,96, 2 группа — СКФ 42,96-64,32, 3 группа — СКФ ?64,32 мл/мин/1,73 м2. Средний возраст, доля женщин, пациентов с ишемической этиологией СН, положительным анамнезом СН, анамнезом чрескожного коронарного вмешательства, аорто-коронарного шунтирования, сердечной ресинхронизирующей терапии были самыми высокими в 1 группе и самыми низкими в 3 группе. При анализе по группам в зависимости от функции почек, наблюдалось численное уменьшение конечных точек с увеличением СКФ. Не было выявлено значимого взаимодействия между функцией почек и эффективностью ЖКМ. Учитывая, что этот анализ был ограничен небольшим числом пациентов после стратификации подгрупп, дальнейшие исследования на более крупных когортах могут помочь прояснить эффект ЖКМ в популяции больных с хронической болезнью почек [40].

Переносимость ЖКМ в исследовании AFFIRMAHF была хорошей. Частота нежелательных явлений, приведших к прекращению исследования или отмене препарата, между группами ЖКМ и плацебо не различалась. В т.ч. не было увеличения гипофосфатемии, по поводу которой бывают опасения при внутривенном введении препаратов железа [34].

Результаты исследования AFFIRM-AHF в контексте других исследований при ОСН

В когорте AFFIRM-AHF была более высокая годовая частота событий для комбинированной конечной точки, первой госпитализации по поводу СН или сердечно-сосудистой смерти, чем в некоторых недавно опубликованных исследованиях у пациентов с ОДСН (47,1 на 100 пациенто-лет в группе плацебо по сравнению с 37,8 на 100 пациенто-лет в группе плацебо исследования VICTORIA [41] и 26,3 на 100 пациенто-лет в группе плацебо исследования GALACTIC-HF [42]). У пациентов исследования AFFIRM-AHF наблюдался значительно более высокий уровень N-концевого промозгового натрийуретического пептида в плазме (медиана 4713 пг/мл по сравнению с 2816 пг/мл в исследовании VICTORIA [41], 2001 пг/мл в исследовании GALACTIC-HF [42], 1741 пг/мл в исследовании SOLOIST-WHF [43]). Если провести сравнение AFFIRM-AHF с другими исследованиями, изучавшими препараты для лечения СН, применявшимися в “уязвимую” фазу декомпенсации в отношении снижения количества госпитализаций по поводу СН, то эффективность ЖКМ (ОР 0,74, 95% ДИ 0,58-0,94, p=0,013) сравнима с применением сотаглифлозина (ОР 0,64, 95% ДИ 0,49-0,83, p<0,001) [43] и существенно более выражена, чем при применении верицигуата (ОР 0,91, 95% ДИ 0,84-0,99, p=0,02) [41] и омекамтив мекарбила (ОР 0,93, 95% ДИ 0,86-1,0, p=0,06) [42]. Эти данные свидетельствуют о том, что для пациентов, госпитализированных по поводу ОСН, выявление и лечение сопутствующих заболеваний, таких как ДЖ, должно быть рутинным компонентом стратегии лечения.

Исследование AFFIRM-AHF подтвердило возможность успешного применения внутривенного ЖКМ у пациентов с ДЖ, ФВ ЛЖ <50%, состояние которых было стабилизировано после эпизода ОСН, что выражалось в статистически значимом снижении риска госпитализации по поводу СН и классической комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть или первая госпитализация по поводу СН) независимо от статуса анемии. На основании данных исследования AFFIRM-AHF внутривенное введение ЖКМ следует рассматривать у пациентов с ФВ ЛЖ <50% и ДЖ (сывороточный ферритин <100 мкг/л или уровень ферритина 100-299 мкг/л в сочетании с КНТЖ <20%), недавно госпитализированных по поводу СН, с целью снижения риска повторных госпитализаций по поводу СН (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности B) [10].

Влияние ЖКМ на качество жизни: результаты исследования AFFIRM-AHF

Пациенты с СН и ДЖ имеют низкое качество жизни, связанное со здоровьем. ДЖ негативно влияет на тяжесть симптомов, переносимость физических нагрузок и качество жизни у пациентов с СН [16-19]. В исследовании AFFIRM-AHF оценка качества жизни, связанного со здоровьем, проводилась на основании опросника KCCQ-12 (12-item Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire). Кроме того, на каждом визите в исследовании проводилась суммарная клиническая оценка (СКО). Исходно средний балл в опроснике KCCQ-12 и СКО между группами ЖКМ и плацебо не различались. Однако уже с 4 нед. наблюдения и до 24 нед. у пациентов в группе ЖКМ наблюдалось значимое улучшение среднего балла в опроснике KCCQ-12 и СКО по сравнению с группой плацебо (скорректированная средняя разница (95% ДИ) на 4 нед. составила 2,9 (0,5-5,3, p=0,018) для среднего балла в опроснике KCCQ-12 и 2,8 (0,3-5,3, p=0,029) для СКО; скорректированная средняя разница (95% ДИ) на 24 нед. составила 3,0 (0,3-5,6, p=0,028) для среднего балла в опроснике KCCQ-12 и 2,9 (0,2-5,6, p=0,035) для СКО). На 52 нед. лечебный эффект терял статистическую значимость, но оставался в пользу ЖКМ [44].

Улучшение симптомов и качества жизни является важной самостоятельной целью терапии пациентов с СН [45]. Стоит отметить, что в настоящее время доступно не так много инструментов с доказанной эффективностью по улучшению качества жизни у пациентов с СН. Скромные эффекты этих методов лечения (чистый эффект максимум 1,5-3,0 балла по опроснику KCCQ) были продемонстрированы в нескольких РКИ у стабильных пациентов с СН, и их нельзя экстраполировать на больных, перенесших ОСН [44]. Учитывая данные AFFIRM-AHF, у пациентов с ДЖ и СН с ФВ ЛЖ <50%, которые стабилизировались после эпизода ОСН, улучшение качества жизни является еще одним показанием к назначению ЖКМ.

AFFIRM-AHF было первым исследованием по оценке влияния ЖКМ на жесткие конечные точки у пациентов с СН. Ожидается, что продолжающиеся исследования HEART-FID (NCT03037931) и FAIRHF2 (NCT03036462) предоставят больше данных о влиянии ЖКМ на исходы пациентов с СН.

Практическое применение ЖКМ у пациентов с СН и ДЖ

Всем пациентам с СН показан регулярный скрининг на наличие анемии и ДЖ [10][11][46]. У пациентов с СН ДЖ определяется как концентрация ферритина в сыворотке <100 мкг/л или 100-299 мкг/л в сочетании с КНТЖ <20%. Назначение лечения следует рассматривать независимо от статуса анемии [12]. В случае наличия анемии необходимо исключить причины анемии, связанные с кровопотерей и другими состояниями. Назначение ЖКМ показано пациентам с ФВ ЛЖ <50%, состояние которых было стабилизировано после эпизода ОСН, и стабильным пациентам с СН и ФВ ЛЖ <45%. Схема назначения ЖКМ представлена в таблице 5.

Заключение

Несколько линий доказательств указывают на то, что коррекция ДЖ является важной мишенью в терапии как ОСН, так и хронической СН. Пациенты с симптоматической СН должны быть обследованы на ДЖ как во время хронической стабильной фазы течения СН, так и во время острой ее декомпенсации, требующей госпитализации. Внутривенное лечение ЖКМ показано стабильным пациентам с СН и ФВ ЛЖ <45% для облегчения симптомов СН, улучшения переносимости физических нагрузок и качества жизни, а также пациентам с ФВ ЛЖ <50%, состояние которых было стабилизировано после эпизода декомпенсации СН с целью снижения риска повторной госпитализации по поводу СН.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.