Статьи

Перечень материалов, опубликованных в Российском кардиологическом журнале. Образование в 2023 году

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ Дрень Е. В., Ляпина И. Н., Ганюков В. И., Иванова А. В., Стасев А. Н., Барбараш О. Л., Барбараш Л. С.ОСОБЕННОСТИ ДЛИТЕЛЬНОГО ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТКИ РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА НА ...

0
282
Статьи

Биомаркеры ST2 и интерлейкин 33 в оценке кардиального воспаления, фиброза и прогноза пациентов с хронической сердечной недостаточностью

0
1359
Изображение статьи

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — это патология, которая охватывает >37,7 млн человек в мире [1]. Кроме повсеместной широкой распространённости, ХСН можно охарактеризовать как патологию, связанную с большими экономическими потерями из-за инвалидизирующего характера заболевания, высокой смертности пациентов, а также частой потребности в их госпитализации [2][3].

Несмотря на внедрение в практику новых лекарственных препаратов, доказавших свою эффективность в лечении пациентов с ХСН, таких как бета-адреноблокаторы (ББ), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, продолжительность жизни больных растет медленными темпами. Так, в период с 2000 по 2012гг в Великобритании абсолютная 5-летняя выживаемость при ХСН увеличилась всего на 7,2% [4].

Достигнутые успехи в терапии ХСН стали возможными, в т.ч. благодаря накоплению знаний о патофизиологических процессах, лежащих в её основе. Широкое распространение получила нейрогормональная теория, объяснившая преимущественно течение ХСН со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка. Однако недостаточный эффект нейрогормональных блокаторов для лечения пациентов с ХСН с сохранённой ФВ (ХСНсФВ), которая преобладает в общей структуре ХСН, указывает на существенную роль других патологических процессов в развитии данной формы заболевания [5]. Ожидаемая доля пациентов с ХСНсФВ на данный момент составляет 65% [6].

Помимо классической нейрогормональной теории патогенеза ХСН, была выдвинута теория хронического субклинического воспаления [7]. Было установлено, что повышенные уровни провоспалительных цитокинов являются предикторами неблагоприятного течения ХСН вне зависимости от степени сохранности ФВ [8][9]. Но и этот подход не позволяет исчерпывающе охарактеризовать процессы, лежащие в основе формирования ХСНсФВ. В последние годы активно изучается роль кардиального фиброза в развитии данной формы ХСН.

Кардиальный фиброз характеризуется интерстициальным накоплением белков фиброзного внеклеточного матрикса, включая коллагены, что приводит к изменению механических свойств сердечной ткани [10]. Исходом этого процесса является формирование диастолической и систолической дисфункций, которые в конечном итоге приводят к возникновению ХСН.

Перспективными биомаркерами для оценки указанных патологических процессов в сердечной мышце являются интерлейкин (ИЛ)-33 и стимулирующий фактора роста, экспрессируемый геном 2 (ST2).

Цель данного обзора — рассмотреть роль ИЛ-33, ST2 и их взаимодействия как биомаркеров кардиального воспаления и фиброза при ХСН.

Методология поиска источников

Поиск источников литературы проводился в базах данных PubMed, MedLine, Google Scholar, Science Direct, РИНЦ. Охват поиска включал статьи, опубликованные с 1989г по 2021г. Рассматривались англоязычные и русскоязычные источники. Поиск проводился по следующим ключевым словам: “сердечная недостаточность”, “биомаркеры”, “ST2”, “ИЛ-33”, “heart failure”, “biomarkers”, “IL-33” и их парным комбинациям.

Интерлейкин 33 и его функциональные свойства

В настоящее время активно изучается роль ИЛ33 и ST2 в патогенезе ряда хронических заболеваний, в т.ч. ХСН. ИЛ-33 был впервые описан в 1999г как белок DVS27, сверхэкспрессируемый при вазоспазме, вызванном субарахноидальным кровоизлиянием на модели собак [11]. В этом исследовании было выдвинуто предположение, что ген DVS27 кодирует ядерный белок, который может быть связан с воспалением. Позже, в 2003г, этот белок был охарактеризован на молекулярном уровне как ядерный фактор, экспрессируемый клетками эндотелия одного из типов венул [12]. Эндотелиальные клетки оказались способными к аномальной активации лимфоцитов, способствуя тем самым усилению и поддержанию хронического воспаления.

Schmitz J, et al. (2005) идентифицировали ИЛ33 у человека и мыши, определили его принадлежность семейству ИЛ-1 и изучили его свойства [13]. Было установлено, что ИЛ-33, подобно другим членам данного семейства, продуцируется в форме предшественника и может расщепляться каспазами. Очищенный ИЛ-33 in vitro или in vivo стимулировал выработку Th2-ассоциированных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13). Существенная экспрессия матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) ИЛ-33 была зафиксирована в гладкомышечных клетках, фибробластах и эпителиальных клетках бронхов и бронхиол. В этой же работе было установлено сродство к ИЛ-33 рецептора ИЛ-1 — ST2, ранее считавшегося орфанным (прим. авт.: орфанный рецептор — рецептор, лиганд которого ещё не найден).

ИЛ-33 существует в двух формах: полноразмерный белок (flIL-33) и зрелый (mIL-33). Полноразмерная форма осуществляет регуляцию синтеза РНК в ядре клетки, зрелая форма служит внеклеточным цитокином после высвобождения в ответ на воспаление или некроз. ИЛ-33 пассивно высвобождается из поврежденных клеток в качестве тканевого барьерного компонента в ответ на воспалительные стимулы или повреждение клеток. Обе формы способны связываться и передавать сигналы через свой рецептор ST2. При этом mIL-33 имеет сродство к рецептору и биоактивность в 10 раз выше, чем flIL-33 [14].

Воспалительная микросреда может усугублять связанные с заболеванием функции ИЛ-33 за счет образования его высокоактивных зрелых форм. Было показано, что нейтрофильные сериновые протеазы, такие как катепсин G и эластаза, которые секретируются во время воспаления, регулируют активность ИЛ-33, расщепляя flIL-33 до биологически высокоактивных зрелых форм in vivo [15]. Регулирование биоактивности ИЛ-33 с помощью сериновых про теаз нейтрофилов может быть особенно важным при стерильном нейтрофильном воспалении, которое, как считается, вносит вклад в патогенез ряда острых и хронических заболеваний. В этой же работе было установлено, что расщепление каспазой-1 приводит к инактивации ИЛ-33, а не к активации, как было принято считать ранее.

Таблица 1

Основные исследования связи ИЛ-33/ST2 и ХСН


Сокращения
: ББ — бета-блокаторы, ВСС — внезапная сердечная смерть, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ИЛ — интерлейкин, ОШ — отношение шансов, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, LVAD — искусственный левый желудочек сердца, RR — относительный риск, ST2 — стимулирующий фактор роста, экспрессируемый геном 2, sST2 — растворимая форма стимулирующего фактора роста, экспрессируемого геном 2.

ST2 и его функциональные свойства

Рецептор ST2 был выделен на 10 лет раньше, чем его лиганд — ИЛ-33 [16]. Tominaga S (1989) сообщил о клоне комплементарной ДНК, который кодирует белок, очень сходный по последовательности с членами суперсемейства иммуноглобулинов. ST2 преимущественно экспрессируется иммунными клетками, участвующими во врожденном иммунитете, включая тучные клетки, врожденные лимфоидные клетки 2 типа (ILC2), макрофаги, дендритные клетки, эозинофилы, базофилы, естественные клетки-киллеры (NKклетки). Кроме того, ST2 экспрессируется клетками, участвующими в адаптивном иммунитете, такими как CD4+, CD8+ и Т-регуляторные клетки [17].

ST2 в своей трансмембранной форме экспрессируется главным образом на тучных клетках и клетках Th2 и связан с их важными функциями. Кроме трансмембранной формы, посредством альтернативного процессинга происходит формирование растворимой формы.

У человека существует четыре изоформы ST2, две из которых можно назвать основными: трансмембранная — ST2L и растворимая — sST2. Все четыре изоформы образуются из одного транскрипта, для каждой из которых существует уникальный промоутер, определяющий результат транскрипции. ИЛ-33 передает сигналы и запускает реакции через рецептор ST2L. Растворимая изоформа sST2 действует как рецептор-ловушка для свободного ИЛ-33, предотвращая передачу сигналов ST2/ИЛ-33 [18].

Связь ИЛ-33/ST2

Особенности взаимодействия ИЛ-33 и ST2 изучали Sanada S, et al. (2007). Ими было установлено, что ИЛ-33 представляет собой белок, индуцируемый биомеханическими триггерами и синтезируемый преимущественно сердечными фибробластами. Он является антагонистом ангиотензина II и фенилэфрина, что делает его способным подавлять гипертрофию миокарда. Авторы эксперимента создавали у мышей перегрузку миокарда давлением, при этом у части животных была заблокирована передача сигнала ИЛ-33/ST2. В этой группе наблюдали более выраженную гипертрофию и дилатацию левого желудочка, более выраженный фиброз и снижение выживаемости по сравнению с контрольной группой. По-видимому, взаимодействие ИЛ-33/ST2 активно на фоне перегрузки давлением. Кроме того, лечение рекомбинантным ИЛ-33 уменьшало гипертрофию и фиброз и улучшало выживаемость в контрольной группе, но не у особей с заблокированной передачей сигнала ИЛ-33/ST2. Это позволило отнести взаимодействие ИЛ-33/ST2 к механически активируемой кардиопротекторной паракринной системе [19]. В этом же исследовании было определено, что введение sST2 дозозависимо снижало антигипертрофический эффект ИЛ-33, что позволило рассматривать его как рецептор-ловушку.

В ряде клинических исследований была показана связь повышенного уровня sST2 и заболеваний, характеризующихся фиброзом [20][21]. Оба типа клеток — кардиомиоциты и фибробласты — ответственны за синтез ИЛ-33 и sST2, а уровни их экспрессии увеличиваются в ответ на миокардиальный стресс. Эта подтверждается тем, что неоднократно фиксировались высокие концентрации sST2 у пациентов с инфарктом миокарда и острой сердечной недостаточностью, коррелировавшие с параметрами величины инфаркта, сердечной дисфункции, гемодинамических и нейрогормональных нарушений [22][23]. В связи с этим имеются основания считать, что sST2 является биомаркером неблагоприятного исхода у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [24].

Имеющиеся данные о взаимодействии ИЛ-33/ ST2 показали, что оно вовлечено во множество биологических процессов, таких как развитие и регуляция иммунного ответа, восстановление нормального гомеостаза тканей путем поддержания процесса заживления ран [25]. Однако сигнальный путь ИЛ-33/ ST2 может также приводить к потере баланса между процессами системного воспаления и регенерации тканей. В конечном итоге это приводит к ремоделированию, что является признаком фиброза.

Кроме данных об антифибротических и антигипертрофических эффектах, были получены сведения о влиянии ИЛ-33 на снижение апоптоза кардиомиоцитов [26]. ИЛ-33 дозозависимо снижал долю погибших вследствие гипоксии кардиомиоцитов. Его защитные свойства нейтрализовались при добавлении sST2, при этом сам sST2 не индуцировал апоптоз независимо от его выраженности, что подтверждало гипотезу о рецепторе-ловушке. Дополнительное антиапоптотическое свойство ИЛ-33 заключается в снижении уровня каспазы-3, активация которой играет одну из ключевых ролей в процессе апоптоза, и активации антиапоптотических факторов, таких как нуклеарный фактор ?B (NF-?B).

Более подробно процесс воздействия ИЛ-33 на фибробласты рассмотрели в своём эксперименте Zhu J и Carver W (2012) [27]. Они изолировали сердечные фибробласты крыс, которые затем инкубировали с различными концентрациями ИЛ-33, основываясь на ранее опубликованных сведениях. В течение 24 ч было зафиксировано значительное снижение миграционной способности сердечных фибробластов крыс после использования более высоких концентраций ИЛ-33. При этом ИЛ-33 не повлиял на экспрессию большинства интерстициальных коллагенов (I и III типа) при воздействии на изолированные сердечные фибробласты крыс.

Связь ИЛ-33/ST2 и ХСН

Имеются сведения о том, что повышенные уровни sST2 ассоциируются с неблагоприятными исходами при ряде сердечно-сосудистых заболеваний, в т.ч. и при ХСН [28]. Прогностическое значение растворимой формы ST2 было изучено Ky B, et al. (2012) [29], обследовавшими когорту из 1141 пациента с ХСН различной этиологии. Уровень ST2 определялся однократно. Было установлено, у пациентов с повышенным уровнем ST2 ХСН протекала более тяжело, и был также увеличен риск смерти или трансплантации сердца. Риск неблагоприятных исходов, связанный с повышением уровня ST2, оказался более выраженным у пациентов с неишемической этиологией ХСН (скорректированный относительный риск =1,7; 95% доверительный интервал 1,4-2,0; p<0,0001) по сравнению с пациентами с ишемическими причинами ХСН (скорректированный относительный риск =1,3; 95% доверительный интервал 1,0-1,6; p=0,024). Кроме того, совместное применение ST2 с N-терминальным предшественником натрийуретического пептида в модели было более эффективным инструментом для определения прогноза, чем использование данных биомаркеров в отдельности.

Так как повышение sST2 указывает на процессы ремоделирования миокарда, то возникает вопрос, изменяется ли этот параметр при применении антиремоделирующей терапии у пациентов с ХСН, а именно ББ, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМКР). Имеются данные, что увеличение дозы ББ напрямую связано с последующим снижением sST2 и изменением индексов ремоделирования желудочков [30]. Предпринимались попытки более подробной оценки зависимости уровней sST2 от дозировки ББ и их влияния на прогноз. В исследовании Gaggin HK, et al. (2013) оценивали исходные значения sST2 и конечную достигнутую дозировку ББ. Средняя частота сердечно-сосудистых событий была самой низкой для пациентов с низкими исходными значениями sST2, которые получали высокие дозы ББ. Промежуточный результат был получен у пациентов с низкими значениями sST2, у которых титрование ББ не было доведено до высоких доз, и пациентов с повышенными значениями sST2, получавших высокие дозы ББ. Самая высокая частота сердечно сосудистых событий наблюдалась у участников исследования с высокими исходными концентрациями sST2, получающих низкие дозы ББ. Возраст, пол, скорость клубочковой фильтрации и уровни N-терминального предшественника натрийуретического пептида не влияли на результаты определения прогноза [31]. Фактически, пациенты с самым высоким риском последующих сердечнососудистых событий были идентифицированы по повышенному исходному значению sST2, но максимальный контроль риска не был полностью реализован у тех, кто не получал достаточный дозы ББ. В этом же исследовании не было обнаружено взаимосвязи между терапией АМКР и значениями sST2. Однако в более ранних исследованиях было доказано снижение степени фиброза и улучшение сердечной функции, а следовательно, благоприятное влияние на прогноз при применении АМКР [32].

Anand IS, et al. (2014) изучали прогностическое значение изменений уровня sST2 под действием терапии валсартаном. Было получено, что выраженное нарастание вероятности неблагоприятных исходов начиналось с уровня sST2, превышающего 33,2 нг/мл. Исходные значения sST2 были выше у мужчин, чем у женщин, но при этом взаимосвязь между уровнем sST2 и исходами для пациентов обоих полов была одинакова. Отмечено, что в группе валсартана по сравнению с группой плацебо были более низкие значения sST2. Важным результатом исследования также является то, что повышение уровня указанного биомаркера в крови приводило к увеличению вероятности сердечно сосудистых событий, тогда как его снижение не влияло на прогноз [33].

Однако имеются наблюдения и об обратных эффектах, в которых снижение sST2 в периферической крови указывало на снижение вероятности неблагоприятных исходов, что свидетельствует о недостаточной изученности данной проблемы [34].

Неэффективность использования ST2 для определения субклинической дисфункции сердца у здоровых пациентов с нормальными результатами эхокардиографии была определена в исследовании Nah EH, et al. [35]. Авторы объясняют это вариабельностью причин незначительного повышения ST2 в организме, следовательно, анализ уровня рассматриваемого биомаркера у здорового человека крайне затруднителен. Подобные результаты были получены при исследовании небольшой группы пациентов с ранними формами ХСН (n=44) и отсутствием анамнеза декомпенсаций состояния [36]. Кроме того, все пациенты с ХСН были разделены на тех, кто получал ББ (карведилол), и тех, кто не получал ББ из-за наличий противопоказаний (n=19). По результатам исследования не было выявлено связи между кардиопротективным эффектом карведилола и уровнями ИЛ-33 и sST2 в сыворотке.

Tseng CCS, et al. (2016) оценили уровни sST2 у пациентов в терминальной стадии ХСН, а затем повторили исследование после имплантации искусственного левого желудочка сердца (LVAD). Уровни sST2 были значительно выше у данной группы пациентов непосредственно перед имплантацией LVAD (медиана 74,2 нг/мл) и существенно снизились во время поддержки LVAD до 29,5 нг/мл (p<0,001). Большинство пациентов достигло нормализации уровня sST2 спустя 3 мес. после имплантации LVAD. Исходный уровень sST2 не коррелировал ни с одним из протестированных клинических факторов (пол, этиология и продолжительность ХСН, функция правого желудочка и почек), что, по всей видимости, может быть объяснено степенью фиброза миокарда. Авторы сделали вывод о возможности использования sST2 в качестве биомаркера для мониторинга результатов терапии [37].

В более позднем исследовании Tseng CCS, et al.  (2018) поставили задачу определить взаимосвязимежду фиброзом и передачей сигналов ИЛ-33/ST2 у пациентов с терминальной сердечной недостаточностью непосредственно перед имплантацией LVAD. Это было необходимо для прогнозирования обратного ремоделирования миокарда и в конечном итоге выявления пациентов, у которых может произойти восстановление сердечной функции после имплантации LVAD. Уровень мРНК sST2 сильно и положительно коррелировал с гистологической выраженностью фиброза (r=0,43, p=0,001) и уровнем мРНК трансформирующего ростового фактора бета-1 миокарда (r=0,54, p=0,001) — профибротической сигнальной молекулой. Сильные корреляции были также обнаружены между уровнями мРНК миокардиального ИЛ-33 и степенью фиброза (r=0,46, p=0,007) и профиброзными сигнальными белками фактора роста соединительной ткани и трансформирующего ростового фактора бета-1 (r=0,81, p<0,001 и r=0,84, p<0,001, соответственно). Однако значимой корреляции между степенью сердечного фиброза и уровнями sST2 в плазме при этом обнаружено не было (r=-0,19, p=0,264) [38]. Полученные в данном исследовании результаты могут трактоваться двояко. Во-первых, отсутствие связи фиброза с растворимым
ST2 в плазме свидетельствует о том, что уровни циркуляции в большей степени связаны с иными факторами, но не фиброзом сердца. Другое объяснение того, что sST2 в плазме и фиброз не коррелировали, может заключаться в том, что общий плохой статус пациентов с терминальной стадией ХСН является основным определяющим фактором уровней sST2. Возможно, у пациентов с менее тяжелой сердечной недостаточностью и без сопутствующих заболеваний, влияющих на ST2, уровни sST2 в плазме могут больше соответствовать степени сердечного фиброза.

Взаимосвязь уровней sST2 и вероятности внезапной сердечной смерти при ХСН

Предпринималась попытка определить, может ли sST2 применяться для идентификации пациентов с риском внезапной сердечной смерти (ВСС). На данный момент для этих целей принято опираться на ФВ левого желудочка, продолжительность комплекса QRS на электрокардиограмме и наличие неустойчивой желудочковой тахикардии [39]. Тем не менее механизм ВСС остаётся неясным, и необходимы дополнительные диагностические тесты для замены или дополнения существующих в настоящее время инструментов для лучшего прогнозирования этого осложнения у пациентов с ХСН. Ранее было обнаружено, что концентрация sST2 позволяет прогнозировать уровень смертности  при остром коронарном синдроме [40], а также при долгосрочном наблюдении за пациентами после приступа острой сердечной недостаточности [41].

Результаты исследования Pascual-Figal DA, et al. (2009) показали, что повышенный сывороточный уровень sST2 был прогностическим фактором ВСС у амбулаторных пациентов с легкой или умеренной ХСН и систолической дисфункцией левого желудочка. Прогностическая ценность sST2 не зависела от других клинических переменных и, что важно, предоставляла дополнительную информацию при наличии данных об уровне N-терминального предшественника натрийуретического пептида. Независимыми предикторами летального исхода выступали также диаметр левого предсердия и скорость клубочковой фильтрации [42].

Заключение

К настоящему моменту имеющиеся данные указывают на то, что взаимодействие ИЛ-33/ST2 в определенной степени связано с кардиальным фиброзом и хроническим субклиническим воспалением. sST2 можно рассматривать в качестве прогностического биомаркера у пациентов с ХСН II-III функционального класса и использовать для контроля эффективности антиремоделирующей терапии, в т.ч. инвазивного лечения у пациентов с тяжёлой ХСН. Для групп риска среди здорового населения и пациентов с начальными и терминальными формами ХСН результаты исследований прогностического значения sST2 неоднозначны, что диктует необходимость проведения дополнительных исследований и определения границ эффективного использования указанных биомаркеров.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

Изрбражение pdf документа

Чтобы скачать статью войдите с логином и паролем от scardio.ru

Войти

Чтобы читать статью войдите с логином и паролем от scardio.ru

Ключевые слова

ST2 биомаркеры ИЛ-33 сердечная недостаточность

Для цитирования

Драпкина О.М., Концевая А.В., Кравченко А.Я., Будневский А.В., Токмачев Р.Е., Черник Т.А. Биомаркеры ST2 и интерлейкин 33 в оценке кардиального воспаления, фиброза и прогноза пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Российский кардиологический журнал. 2021;26(3S):4530. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4530

Скопировать

Авторы

Обсуждение

Подписаться
Уведомить о
0 комментариев
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии

Читать дальше