Применение технологий искусственного интеллекта для ФЕНотипирования и оптИмизации Комбинированной липидснижающей терапии у пациентов пожилого возраста с атероСклерозом (исследование ФЕНИКС)

Аннотация

Цель. Оценить возможности применения технологий искусственного интеллекта (ИИ) в качестве инструмента «второго пилота» для фенотипирования пациентов пожилого возраста с атеросклеротическим поражением различных сосудистых бассейнов, а также изучить клиническую эффективность комбинированной липидснижающей терапии (розувастатин + эзетимиб) в данной популяции.

Материал и методы. В проспективное когортное исследование включены 739 пациентов в возрасте старше 60 лет (медиана 67 [63; 72] лет; 52,8% женщин) с верифицированным атеросклеротическим поражением (коронарных, церебральных или периферических артерий). Методом стратифицированной рандомизации пациенты разделены на две группы: основная группа (n=371) получала комбинированную терапию (розувастатин 20 мг + эзетимиб 10 мг/сут.) в течение 6 мес.; группа контроля (n=368) получала стандартную липидснижающую терапию (розувастатин 20 мг/сут.) в соответствии с клиническими рекомендациями. Для фенотипирования пациентов применялся алгоритм машинного обучения (градиентный бустинг с интерпретацией SHAP), интегрированный в систему поддержки принятия врачебных решений. Оценивались биохимические параметры липидного спектра, эхокардиографические показатели, динамика коморбидной патологии на исходном визите, через 3 и 6 месяцев наблюдения.

Результаты. Применение ИИ-алгоритма позволило выделить четыре клинических фенотипа пациентов с атеросклерозом: «коронарный» (38,2%), «цереброваскулярный» (27,6%), «мультифокальный» (19,1%) и «метаболический» (15,1%). В основной группе к 6-му месяцу наблюдения зафиксировано статистически значимое улучшение липидного профиля: снижение холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛНП) на 54,2% (p<0,001 vs контроль), повышение ХС липопротеидов высокой плотности на 18,4% (p<0,01). Достижение целевого уровня ХС ЛНП <1,4 ммоль/л отмечено у 67,4% пациентов основной группы vs 41,2% в контроле (p<0,001). По данным эхокардиографии, в основной группе зарегистрировано увеличение фракции выброса левого желудочка на 5,2% (p<0,01) и положительная динамика показателей диастолической функции. Наибольшая эффективность терапии наблюдалась у пациентов фенотипов "коронарный" и "мультифокальный". Заключение. Использование ИИ в качестве "второго пилота" позволяет персонализировать терапевтическую стратегию у пожилых пациентов с атеросклеротическим поражением. Комбинированная терапия розувастатином и эзетимибом демонстрирует высокую эффективность в достижении целевых уровней липидов и положительной динамики эхокардиографических показателей с максимальным эффектом у определенных клинических фенотипов.

Сердечно-сосудистые заболевания остаются ведущей причиной смертности и инвалидизации населения в мире, и Россия не является исключением [1]. Дислипидемия, и прежде всего повышение уровня холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛНП), рассматривается как основной модифицируемый фактор риска развития и прогрессирования атеросклероза [2]. Согласно результатам эпидемиологических исследований, в Российской Федерации распространенность гиперхолестеринемии (уровень общего ХС >5,0 ммоль/л) в среднем составляет 58%, а повышенный уровень ХС липопротеинов невысокой плотности (не-ЛВП) (>3,7 ммоль/л) выявлен у 75% россиян [3][4]. Современные клинические рекомендации, включая обновленные Российские рекомендации по нарушению липидного обмена 2024г, декларируют принцип «чем ниже, тем лучше» и «чем раньше, тем лучше» в отношении уровня ХС ЛНП [5][6]. Для пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска целевой уровень ХС ЛНП составляет <1,4 ммоль/л и снижение на ≥50% от исходного уровня [7]. Достижение этих целевых показателей требует интенсификации липидснижающей терапии, включая комбинированное применение статинов и эзетимиба [8][9]. Однако гетерогенность клинических проявлений атеросклеротического процесса создает значительные трудности для стандартизации терапевтических подходов. Следует отметить, что пациенты старше 60 лет демонстрируют различные траектории прогрессирования атеросклероза, вариабельный ответ на липидснижающую терапию и разную коморбидную нагрузку, что требует персонализированного подхода к лечению [10]. В этой связи особый интерес представляет концепция «второго пилота» — использования алгоритмов искусственного интеллекта (ИИ) для поддержки клинических решений, позволяющих выделять гомогенные фенотипы пациентов на основе многомерного анализа клинических, биохимических и инструментальных данных [11][12].

Современные исследования демонстрируют высокую эффективность методов машинного обучения в стратификации риска сердечно-сосудистых событий. Использование мультимодальных моделей ИИ, интегрирующих данные визуализации и генетические маркеры, позволяет прогнозировать риск ишемической болезни сердца (ИБС) с высокой точностью (AUC до 0,82) [13]. Мультиомиксный подход, объединяющий геномику, протеомику и метаболомику с алгоритмами машинного обучения, открывает новые перспективы для молекулярного фенотипирования атеросклеротического процесса [14]. Однако применение ИИ для фенотипирования пациентов с атеросклерозом с целью оптимизации липидснижающей терапии остается недостаточно изученным.

Целью настоящего исследования явилась оценка возможностей применения технологий ИИ в качестве инструмента «второго пилота» для фенотипирования пациентов пожилого возраста с атеросклеротическим поражением различных сосудистых бассейнов и изучение клинической эффективности комбинированной терапии розувастатином и эзетимибом в выделенных фенотипических группах.

Материал и методы

Дизайн исследования. Проведено проспективное когортное исследование в параллельных группах с использованием ИИ-алгоритма для фенотипирования пациентов на этапе включения. Дизайн исследования одобрен локальным этическим комитетом, все участники подписали информированное согласие.

Критерии включения и невключения. Критерии включения: возраст старше 60 лет; верифицированное атеросклеротическое поражение (наличие стенозов ≥50% в одном или нескольких сосудистых бассейнах по данным инструментальных методов: коронароангиография, дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий, ультразвуковое исследование артерий нижних конечностей); дислипидемия (ХС ЛНП ≥1,8 ммоль/л для пациентов очень высокого риска или ≥2,6 ммоль/л для пациентов высокого риска); стабильная базисная терапия в течение предшествующих 3 мес.; информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения: острое нарушение мозгового кровообращения или острый коронарный синдром в предшествующие 12 мес.; тяжелая хроническая сердечная недостаточность (ХСН) (III-IV функционального класса по NYHA); тяжелая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1,73 м²); активные заболевания печени (повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ)/аспартатаминотрансферазы (АСТ) >3 верхних границ нормы); индивидуальная непереносимость розувастатина или эзетимиба; прием других липидснижающих препаратов (фибраты, высокие дозы ниацина, ингибиторы PCSK9) в предшествующие 3 мес.; онкопатология, психические заболевания в стадии обострения. В исследование включены 739 пациентов, соответствовавших критериям отбора. Медиана возраста составила 67 лет (интерквартильный размах 63-72 года). Женщины составили 52,8% (n=390), мужчины — 47,2% (n=349).

Коморбидная патология включала: ИБС — у 68,3% пациентов (n=505); артериальную гипертензию — у 89,7% (n=663); ХСН I-IIA стадии — у 54,7% (n=404); фибрилляцию предсердий (ФП) (пароксизмальная/персистирующая форма) — у 18,4% (n=136); ожирение (индекс массы тела ≥30 кг/м²) — у 43,2% (n=319); курение — у 31,5% (n=233); анемию легкой степени — у 12,6% (n=93); хронический гастрит — у 27,5% (n=203); остеоартрит коленных суставов — у 34,1% (n=252). Распределение коморбидной патологии не различалось между группами (p>0,05 для всех позиций).

Дизайн вмешательства. Методом стратифицированной рандомизации (с учетом пола, возраста и исходного уровня ХС ЛНП) пациенты распределены на две группы: основная группа (n=371), где пациенты на фоне базисной терапии (антигипертензивные препараты, антиагреганты по показаниям) получали комбинированную липидснижающую терапию препаратом (розувастатин 20 мг + эзетимиб 10 мг) в одной капсуле 1 раз/сут. ежедневно в течение 6 мес. Группа контроля (n=368): получали стандартную липидснижающую терапию розувастатином в дозе 20 мг/сут. ежедневно в течение 6 мес. в соответствии с действующими клиническими рекомендациями [5]. Обе группы получали сопоставимую базисную терапию по поводу коморбидной патологии. Приверженность терапии оценивалась методом подсчета капсул на визитах через 3 и 6 мес.

Применение ИИ-алгоритма для фенотипирования. На этапе включения в исследование все пациенты были подвергнуты многомерному анализу с использованием разработанного алгоритма машинного обучения — системы поддержки принятия врачебных решений. Алгоритм реализован на основе метода градиентного бустинга (XGBoost) с последующей интерпретацией результатов с использованием SHAP (Shapley Additive Explanations) для обеспечения объяснимости модели [15][16]. В модель включались 48 признаков: демографические данные (возраст, пол); антропометрические показатели (рост, вес, индекс массы тела, окружность талии); коморбидная патология (ИБС, ХСН, ФП, ожирение, курение, анемия, гастрит, остеоартрит); характеристики атеросклеротического поражения (локализация, количество пораженных бассейнов, наличие стенозов >70%); биохимические параметры (липидный спектр: общий ХС, ХС ЛНП, ХС ЛВП, ХС липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП), ХС не-ЛВП, триглицериды (ТГ), липопротеид(а) (ЛП(а)), глюкоза, креатинин, СКФ, АЛТ, АСТ, С-реактивный белок (СРБ)); эхокардиографические показатели (фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), размеры камер, показатели диастолической функции, наличие зон гипокинезии). Для интерпретации результатов использован подход «второго пилота»: алгоритм предлагал клиницисту вероятный фенотип пациента с указанием доверительного интервала (ДИ) и ключевых признаков, определивших классификацию (на основе значений SHAP). Окончательное решение о терапевтической тактике оставалось за врачом, что соответствует концепции «человек в контуре» (human-in-the-loop) [11].

Методы клинической и лабораторно-инструментальной оценки. Оценка проводилась на трех визитах: день 1 (исходно), через 3 мес. (±7 дней), через 6 мес. (±7 дней).

Лабораторные методы исследования: липидный спектр крови: общий ХС, ХС ЛНП, ХС ЛВП, ХС ЛОНП, ХС не-ЛВП, ТГ (ферментативным методом на анализаторе Cobas 6000, Roche Diagnostics). Коэффициент атерогенности (Ка) рассчитывали по формуле: (общий ХС-ХС ЛВП)/ХС ЛВП. ЛП(а) определяли иммунотурбидиметрическим методом, показатели функции печени (АЛТ, АСТ), почек (креатинин, СКФ), глюкоза, СРБ.

Инструментальные методы исследования: эхокардиография проводилась на ультразвуковом сканере Vivid E95 (GE Healthcare) по стандартному протоколу с оценкой: ФВ ЛЖ по Симпсону; конечно-диастолического и конечно-систолического объемов; толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ; показателей диастолической функции (трансмитральный кровоток, тканевая допплерография); наличия зон нарушения локальной сократимости.

Статистический анализ. Статистическая обработка данных выполнена с использованием программного обеспечения R (версия 4.3.1) и SPSS Statistics (версия 27.0). Методы описательной статистики: количественные переменные представлены в виде среднего (M) и стандартного отклонения (SD) при нормальном распределении или медианы (Me) и интерквартильного размаха [ Q1; Q3] при распределении, отличном от нормального. Нормальность распределения оценивали с помощью критерия Шапиро-Уилка. Категориальные переменные представлены в виде абсолютных частот (n) и процентов (%). Сравнение групп: для межгрупповых сравнений использованы t-критерий Стьюдента для независимых выборок (при нормальном распределении) или U-критерий Манна-Уитни (при отсутствии нормальности); для внутригрупповых сравнений в динамике — парный t-критерий или критерий Вилкоксона; для категориальных переменных — критерий χ² Пирсона или точный критерий Фишера. Многофакторный анализ: для выявления факторов, ассоциированных с эффективностью терапии, использован линейный регрессионный анализ с включением ковариат (возраст, пол, исходный фенотип, исходный уровень ХС ЛНП, коморбидность). Логистический регрессионный анализ для оценки предикторов достижения целевого уровня ХС ЛНП. Поправка на множественные сравнения: применялась поправка Бонферрони для конечного числа первичных конечных точек (ХС ЛНП, коэффициент атерогенности, ФВ ЛЖ). Уровень статистической значимости установлен как p<0,017 с учетом поправки. Для вторичных конечных точек уровень значимости принят p<0,05.

Результаты

Фенотипирование пациентов с помощью ИИ-алгоритма. Применение алгоритма машинного обучения (градиентный бустинг с интерпретацией SHAP) позволило выделить четыре клинических фенотипа пациентов с атеросклеротическим поражением на основе многомерного анализа исходных характеристик: Фенотип «коронарный» (n=282; 38,2%) — характеризовался преобладанием клинически значимого атеросклероза коронарных артерий (стенозы ≥70% по данным коронароангиографии), типичной стенокардией напряжения, перенесенным инфарктом миокарда в анамнезе. Пациенты этого фенотипа имели наиболее выраженное повышение ХС ЛНП (3,8±0,9 ммоль/л), снижение ФВ ЛЖ (52,4±6,8%). Фенотип «цереброваскулярный» (n=204; 27,6%) — ведущими признаками являлись атеросклеротическое поражение брахиоцефальных артерий (стенозы ≥50%), перенесенное нарушение мозгового кровообращения или транзиторные ишемические атаки в анамнезе, когнитивные нарушения. Липидный профиль характеризовался умеренным повышением ХС ЛНП (3,2±0,8 ммоль/л), повышением ЛП(а) (65,4±28,3 нмоль/л). Фенотип «мультифокальный» (n=141; 19,1%) — характеризовался атеросклеротическим поражением двух и более сосудистых бассейнов (коронарные + церебральные + периферические артерии), высокой коморбидной нагрузкой (ИБС + ХСН + ФП), наиболее высокими показателями ХС ЛНП (4,2±1,1 ммоль/л) и ТГ (2,8±1,2 ммоль/л), наиболее низкой ФВ ЛЖ (48,6±7,2%). Фенотип «метаболический» (n=112; 15,1%) — доминировали метаболические нарушения (ожирение, инсулинорезистентность, гипертриглицеридемия), атерогенная дислипидемия с повышением ХС ЛОНП и снижением ХС ЛВП (1,02±0,18 ммоль/л), высокий уровень СРБ (8,4±3,6 мг/л). Атеросклеротическое поражение чаще выявлялось при инструментальном скрининге. Распределение фенотипов не различалось между основной и контрольной группами (p=0,38), что подтверждает корректность рандомизации.

Динамика биохимических показателей липидного спектра. В основной группе к 6-му мес. наблюдения зарегистрировано статистически значимое улучшение по всем показателям липидного спектра, данные представлены в таблице 1.

Следует отметить полученные ключевые результаты, полученные в ходе исследования. Так, снижение ХС ЛНП в основной группе составило 54,2% vs 38,4% в контроле (различие -15,8%; 95% ДИ: 12,4-19,2%; p<0,001). Доля пациентов, достигших целевого уровня ХС ЛНП <1,4 ммоль/л, в основной группе составила 67,4% vs 41,2% в контроле (p<0,001; отношение шансов (OR) 2,94; 95% ДИ: 2,18-3,96). Доля пациентов, достигших комбинированной цели (ХС ЛНП <1,4 ммоль/л и снижение ≥50%), в основной группе составила 58,2% vs 32,6% в контроле (p<0,001). Снижение коэффициента атерогенности в основной группе составило 48,6% vs 29,6% в контроле (p<0,001). Повышение ХС ЛВП в основной группе достигло 18,4% vs 6,1% в контроле (p<0,01) в результате приема комбинированной терапии.

В основной группе зарегистрирована положительная динамика структурно-функциональных показателей сердца по данным эхокардиографии, представленных в таблице 2.

Следует отметить, что прирост ФВ ЛЖ в основной группе составил +5,2% vs +1,4% в контроле (p<0,001). Улучшение диастолической функции (снижение Е/е’ на 20,3%) свидетельствует о положительном влиянии комбинированной липидснижающей терапии на диастолическую жесткость миокарда. Анализ эффективности комбинированной терапии в зависимости от исходного фенотипа, выделенного ИИ-алгоритмом, выявил значительные различия, представленные в таблице 3.

Наибольшая эффективность терапии (снижение ХС ЛНП, прирост ФВ ЛЖ, достижение целевых уровней) наблюдалась у пациентов фенотипов «мультифокальный» и «коронарный», что подтверждает целесообразность интенсифицированной комбинированной терапии именно в этих группах высокого риска. Многофакторный логистический регрессионный анализ показал, что независимыми предикторами достижения целевого уровня ХС ЛНП <1,4 ммоль/л являлись: исходный фенотип «мультифокальный» (OR 3,86; 95% ДИ: 2,42-6,16; p<0,001); исходный фенотип «коронарный» (OR 2,94; 95% ДИ: 1,98-4,36; p<0,001); прием комбинированной терапии (розувастатин и эзетимиб) (OR 2,68; 95% ДИ: 1,92-3,74; p<0,001); исходный уровень ХС ЛНП >4,0 ммоль/л (OR 1,42 на каждый ммоль/л >4,0; 95% ДИ: 1,18-1,71; p<0,001); отсутствие ожирения (OR 1,54; 95% ДИ: 1,12-2,12; p=0,008). Возраст, пол, наличие ХСН и ФП не являлись независимыми предикторами достижения целевого уровня (p>0,05). Повышение АЛТ/АСТ >3 верхних границ нормы отмечено у 1,2% пациентов основной группы и 1,4% контроля (p=0,81). Отмена терапии из-за нежелательных явлений потребовалась у 2,4% пациентов основной группы и 2,7% контроля (p=0,79).

Результаты многофакторного анализа эффективности терапии. Для выявления независимых факторов, ассоциированных с эффективностью липидснижающей терапии, был проведен многофакторный линейный регрессионный анализ. В качестве зависимой переменной (критерия эффективности) выступало процентное снижение уровня ХС ЛНП через 6 мес. терапии. В модель в качестве независимых переменных (ковариат) были включены: возраст, пол, исходный фенотип (выделенный ИИ-алгоритмом), исходный уровень ХС ЛНП, тип терапии (комбинированная или монотерапия) и коморбидная патология (наличие ожирения, ХСН, ФП). Регрессионная модель была статистически значимой (F(8, 730)=34,2; p<0,001) и объясняла 42,3% дисперсии (скорректированный R²=0,423) показателя эффективности терапии, что указывает на хорошую предсказательную способность модели. Результаты представлены в таблице 4.

Следует объяснить результаты полученной линейной регрессии. Тип терапии показал самую сильную связь с эффективностью (β=15,8; p<0,001). Получение комбинированной терапии (розувастатин + эзетимиб) ассоциировалось с дополнительным снижением ХС ЛНП в среднем на 15,8% по сравнению с монотерапией, после учета всех остальных факторов. Исходный фенотип оказался вторым по значимости фактором. Наличие фенотипа «мультифокальный» ассоциировалось с дополнительным снижением ХС ЛНП на 12,4% (p<0,001). Наличие фенотипа «коронарный» ассоциировалось с дополнительным снижением на 10,2% (p<0,001). Фенотип «цереброваскулярный» и «метаболический» (референтная группа) не показали статистически значимого независимого влияния на процент снижения ХС ЛНП в этой модели, что указывает на их меньший вклад в вариабельность ответа на терапию по сравнению с «коронарным» и «мультифокальным». Исходный уровень ХС ЛНП продемонстрировал пограничную значимость (p=0,046), при этом более высокий исходный уровень ХС ЛНП ассоциировался с несколько большим процентом его снижения, что может быть связано с эффектом «регрессии к среднему» и большим пространством для снижения. Обращает внимание, что возраст, пол и наличие ожирения не являлись статистически значимыми независимыми предикторами в данной модели (p>0,05). Это свидетельствует о том, что на терапевтический ответ влияет не столько сам по себе возраст или пол, сколько интегральный фенотип пациента.

Обсуждение

В настоящем исследовании мы получили результаты, демонстрирующие потенциал использования технологий ИИ в качестве инструмента «второго пилота» для персонализации липидснижающей терапии у пациентов пожилого возраста с атеросклеротическим поражением различных сосудистых бассейнов. Выделенные с помощью алгоритмов машинного обучения клинические фенотипы отражают гетерогенность атеросклеротического процесса и коморбидного фона в этой популяции и позволяют прогнозировать терапевтический ответ на комбинированную терапию розувастатином и эзетимибом.

Наши данные сопоставимы с результатами международных исследований по комбинированной липидснижающей терапии. Снижение ХС ЛНП на 54,2% в основной группе соответствует ожидаемому аддитивному эффекту розувастатина и эзетимиба. Метаанализ Lee J, et al. (2021) показал, что добавление эзетимиба к терапии статинами позволяет дополнительно снизить ХС ЛНП на 15-20% [17]. В нашей работе дополнительное снижение ХС ЛНП в группе комбинированной терапии составило 15,8% по сравнению с монотерапией розувастатином, что полностью согласуется с литературными данными.

Достижение целевого уровня ХС ЛНП <1,4 ммоль/л у 67,4% пациентов основной группы соответствует результатам исследования RACING (69% через 3 года) и превосходит показатели реальной клинической практики [18]. Важно подчеркнуть, что в нашем исследовании применялась фиксированная комбинация розувастатина и эзетимиба, что способствовало повышению приверженности терапии.

Полученные нами результаты убедительно свидетельствуют о том, что важно фенотипирование пациентов перед назначением липидснижающей терапии. Наибольшая эффективность комбинированной терапии наблюдалась у пациентов фенотипов «мультифокальный» (снижение ХС ЛНП 62,4%) и «коронарный» (58,6%). Эти группы пациентов относятся к категории очень высокого сердечно-сосудистого риска согласно Российским рекомендациям 2024г, и именно для них интенсифицированная терапия с достижением целевых уровней ХС ЛНП <1,4 ммоль/л является наиболее обоснованной [5][19]. Наши данные сопоставимы с результатами мультиомиксных исследований, демонстрирующих, что интеграция клинических, генетических и метаболических маркеров с алгоритмами машинного обучения позволяет выделять гомогенные группы пациентов с различной траекторией прогрессирования атеросклероза и различным ответом на терапию [14][20].

Особого внимания заслуживает положительная динамика эхокардиографических показателей в основной группе: прирост ФВ ЛЖ на 5,2%, снижение конечно-систолического объема на 16,5%, улучшение диастолической функции (снижение Е/е’ на 20,3%). Эти изменения отражают не только липидснижающий, но и плейотропные эффекты комбинированной терапии, включая улучшение эндотелиальной функции, уменьшение оксидативного стресса и воспаления [21]. Результаты исследования ALTAIR (2024) подтверждают, что интенсивная липидснижающая терапия способствует стабилизации атеросклеротических бляшек и увеличению толщины фиброзной покрышки [22].

Концепция «второго пилота» и развитие технологий

Предложенная нами концепция «второго пилота» в клинической практике подразумевает симбиоз аналитических возможностей ИИ и клинического мышления врача. Результаты нашего исследования подтверждают, что многомерный анализ исходных характеристик пациентов позволяет выделять группы с максимальной вероятностью ответа на терапию, что соответствует современным тенденциям персонализированной медицины. Важно подчеркнуть, что непрерывное развитие технологий ИИ открывает новые перспективы для персонализации лечения. С нашей точки зрения, важным аспектом работы является интеграция ИИ-алгоритма в клиническую рутинную практику. Использование метода SHAP для интерпретации результатов модели позволяет врачу понимать, на основании каких признаков алгоритм предлагает тот или иной фенотип, что повышает доверие к системе поддержки принятия решений и снижает риск «черного ящика» — непрозрачности алгоритмических решений [15][16]. Данный подход соответствует современным требованиям к explainable AI (XAI) в медицине [11][12]. Особый интерес представляет использование ИИ для прогнозирования уровня ХС ЛНП и оценки сердечно-сосудистого риска. Исследования Sezer S, et al. (2024) показали, что алгоритмы машинного обучения (XGBoost, случайный лес) превосходят традиционные формулы (Фридевальда, Мартина-Хопкинса) в точности оценки ХС ЛНП, особенно при гипертриглицеридемии [15][23]. Это открывает перспективы для более точной стратификации риска без дополнительных затрат на прямое измерение.

Полученные нами результаты полностью согласуются с ключевыми положениями Российских клинических рекомендаций по нарушению липидного обмена 2024г [5][19]. Основные изменения в рекомендациях включают: ужесточение целевых уровней ХС ЛНП: для пациентов очень высокого риска целевой уровень <1,4 ммоль/л и снижение ≥50% от исходного. Отдается приоритет комбинированной терапии: при недостижении целей на максимально переносимой дозе статина рекомендуется добавление эзетимиба (класс I, уровень доказательности A). Для пациентов старше 70 лет проводится оценка риска по шкале SCORE2 (Systematic Coronary Risk Evaluation 2 (шкала оценки сердечно-сосудистого риска)) и SCORE2-OP и отмечается необходимость учета ЛП(а) как независимого фактора риска [13][24].

Мы признаем ограничения исследования, которые включают открытый дизайн (отсутствие плацебо-контроля), что могло повлиять на субъективные оценки. Кроме того, период наблюдения (6 мес.) не позволяет судить о долгосрочных эффектах терапии на твердые конечные точки (смертность, инфаркт миокарда, инсульт). Требуются дальнейшие исследования с более длительным периодом наблюдения для оценки влияния комбинированной терапии на сердечно-сосудистые исходы в выделенных фенотипических группах. Еще одним ограничением является отсутствие прямого измерения активности липопротеидлипазы и лецитин-холестерол-ацилтрансферазы, а также оценки малой интерферирующей рибонуклеиновой кислоты, участвующих в регуляции липидного обмена. Включение этих биомаркеров в модель машинного обучения могло бы повысить точность фенотипирования [14].

Перспективы дальнейших исследований. Для проведения фенотипирования пациентов требуются дальнейшие исследования по следующим направлениям: валидация выделенных фенотипов на независимых когортах пациентов; оценка прогностической значимости ИИ-алгоритма в отношении отдаленных исходов (сердечно-сосудистые события, прогрессирование атеросклероза); интеграция в алгоритм дополнительных модальностей данных (генетические маркеры, включая полиморфизмы генов липопротеидлипазы и лецитин-холестерол-ацилтрансферазы; микроРНК; данные мультиспиральной компьютерной томографии-ангиографии); оценка фармакоэкономической эффективности персонализированного подхода к назначению комбинированной терапии

Сегодня непрерывное развитие технологий ИИ, включая использование больших языковых моделей и методов глубокого обучения, будет способствовать дальнейшему совершенствованию персонализированных подходов к лечению атеросклеротических заболеваний [12].

Заключение

Применение технологий ИИ в качестве инструмента «второго пилота» позволяет выделять клинически значимые фенотипы у пациентов пожилого возраста с атеросклеротическим поражением различных сосудистых бассейнов, различающиеся по характеру поражения, коморбидному фону и ответу на липидснижающую терапию. Комбинированная терапия розувастатином и эзетимибом в течение 6 мес. демонстрирует высокую клиническую эффективность, улучшение структурно-функциональных показателей сердца (прирост ФВ ЛЖ на 5,2%, улучшение диастолической функции). Наибольшая эффективность терапии наблюдается у пациентов фенотипов «мультифокальный» и «коронарный», что обосновывает персонализированный подход к назначению комбинированной липидснижающей терапии в соответствии с клиническими рекомендациями 2024г.

Таким образом, полученные нами результаты подтверждают, что важно фенотипирование пациентов с атеросклерозом для выбора оптимальной липидснижающей стратегии. Непрерывное развитие технологий ИИ будет способствовать дальнейшему совершенствованию персонализированных подходов к лечению атеросклеротических заболеваний. Требуются дальнейшие исследования для валидации предложенного подхода в более широких клинических популяциях и оценки долгосрочных исходов.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

Декларация ИИ. Технологии генеративного ИИ использовались исключительно как вспомогательный инструмент на финальных стадиях работы над текстом рукописи.