Наследственная тромбофилия и венозные тромбоэмболические осложнения: правила тестирования в клинической практике

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) включают в себя тромбоз глубоких вен (в т.ч. редкие типы тромбозов) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА). В патогенезе ВТЭО одну из ведущих ролей отводят нарушениям в системе свертывания крови (наследственным и приобретенным). При этом ВТЭО — полиэтиологическое заболевание и наследственные нарушения гемостаза являются только одним из звеньев патогенеза. Факт наличия у человека генетической предрасположенности не означает обязательного развития тромботического события в течение жизни. Тесты на наследственную тромбофилию (ТФ) являются самым часто назначаемым клиницистами генетическим исследованием. Назначить тест на наследственную ТФ просто, проблема — что делать с результатом. Наиболее четко позиция по тестированию сформулирована в клиническом руководстве Stevens SM, et al. (2016) — тестирование на генетическую ТФ не должно выполняться в большинстве ситуаций, должно быть выполнено только тогда, когда полученная информация может изменить лечебную тактику [1]. Далее мы обсудим, какие варианты наследственных нарушений в системе гемостаза целесообразно искать у пациентов с ВТЭО, при помощи каких методов и что делать с полученным результатом.

Классификация ТФ

ТФ — это нарушения гемостаза и гемореологии, характеризующиеся повышенной склонностью к развитию тромбозов или внутрисосудистого свертывания. Наиболее распространенные, но далеко не все тромбофилические состояния суммированы в таблице 1. В основе классификации ТФ лежит выделение наследственных и приобретенных факторов риска (ФР) тромбоза. Данное разделение является достаточно условным, т.к. множество тромбофилических состояний может иметь двойственную природу. Например, дефицит естественных антикоагулянтов — антитромбина (АТ), протеинов C и S (ПрС и ПрS), может иметь генетическую причину, а может быть следствием печеночной недостаточности, сепсиса, гемодиализа, химиотерапии и множества других заболеваний. Генетически обусловленные нарушения в системе гемостаза определяют термином “наследственная ТФ”.

Среди наследственных ТФ наиболее изученными являются дефицит АТ, дефицит ПрС и ПрS, лейденская мутация и мутация G20210A гена протромбина — их объединяют термином “классическая” наследственная ТФ.

Правила тестирования на наследственную ТФ

Зарубежные клинические рекомендации обсуждают целесообразность выявления только пяти “классических” ТФ [1][2]. В российских рекомендациях по ВТЭО [3] к значимым наследственным ТФ, помимо “классических”, относят повышенный уровень фактора свертывания VIII и гипергомоцистеинемию. При этом эксперты Американской коллегии медицинской генетики и геномики предлагают отказаться от определения полиморфизмов генов фолатного цикла, т.к. крупные метаанализы не подтверждают значимой ассоциации между полиморфизмом этих генов и рисками венозных и артериальных тромбозов [4].

В таблице 2 суммирована информация по диагностическим тестам на “классические” ТФ. Генетические тесты методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) используют для выявления Лейденской мутации и варианта G20210A гена протромбина. Генетический тест может быть выполнен в любое время, независимо от приема любых антикоагулянт- ных препаратов, наличия у пациента в настоящее время острого тромбоза и различной сопутствующей патологии. Для выявления Лейденской мутации также может использоваться коагулологический метод оценки резистентности к активированному ПрС. Коагулологический тест не позволят исключить ошибки на фоне приема антикоагулянтов, в ситуациях острого тромбоза, при беременности, у больных с антифосфолипидным синдромом (АФЛС).

В связи с большим числом описанных вариантов генов ПрС, ПрS и АТ (>200 для каждого), использование ПЦР невозможно, создаются специальные диагностические ДНК-чипы, но пока их использование ограничено. В рутинной практике для диагностики дефицита естественных антикоагулянтов проводят иммунологический (уровень антигена) и/или коагулологический анализ с использованием метода хромогенного субстрата (% активности белка). В остром периоде тромбоза могут отмечаться значительные колебания уровней ПрС, ПрS и АТ, связанные с потреблением этих факторов. Проведение тестирования в этом периоде нецелесообразно, т.к. невозможно адекватно интерпретировать результаты. На результаты тестов существенное влияние оказывает антикоагулянтная терапия. На фоне приема варфарина нецелесообразно выполнение как коагу- лологических, так и иммунологических тестов (ПрС и ПрS являются витамин-К-зависимыми факторами), терапия гепарином значительно влияет на уровень антитромбина, прием прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) может искажать результаты коагулологических тестов (табл. 2). Как правило, все пациенты после эпизода ВТЭО получают антикоагулянты на протяжении минимум 3 мес. Для снижения количества лабораторных ошибок тестирование на дефицит естественных антикоагулянтов в этот период не проводят.

Исходя из существующих ограничений диагностических тестов, предлагается двухступенчатый алгоритм тестирования пациентов с тромбозами [1]. Первый этап — генетические тесты (Лейденовская мутация и полиморфизм G20210A гена протромбина) + тестирование на АФЛС (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и ?2-гликопротеину) — на фоне приема антикоагулянтов. При отрицательных результатах — отмена антикоагулянтов (варфарин минимум на 2, а лучше на 4 нед., ПОАК — 5 периодов полувыведения с учетом почечной функции) и второй этап — оценка активности/уровней АТ, ПрС и ПрS. Проводить второй этап тестирования запрещено ранее 3 мес. после эпизода тромбоза. При тестировании здоровых лиц соблюдение двухступенчатого алгоритма не требуется, крайне желательно выполнять тестирование до наступления беременности (влияние на уровень ПрS) и до начала приема эстрогенов.

Предполагается, что значительная часть больных с ВТЭО являются носителями других генетических вариантов, не входящих в стандартную панель тестирования “классической” ТФ [5]. Наиболее часто упоминаемые в литературе варианты “неклассических” наследственных ТФ перечислены в таблице 1. Один из ведущих российских экспертов, Момот А. П. (2015), предлагает значительно расширить тестовую панель [6]. Однако расширенный поиск наследственных ТФ, помимо значительных материальных затрат, может поставить перед клиницистом вопрос, не имеющий однозначного ответа в настоящее время, — что делать с результатами? Отсутствуют клинические данные, позволяющие аргументировано принимать решения по использованию антикоагулянтов вне рамок “классических” ТФ.

Внедрение методов полногеномного поиска ассоциаций и секвенирования нового поколения привело к разработке панели, содержащей 55 генетических маркеров, ассоциированных с риском развития венозных тромбозов [7]. Использование генетических тестов позволило значительно снизить стоимость анализа, исключить ограничения, связанные с острым периодом тромбоза/использованием антикоагулянтов. Разработка полигенного индекса риска может значительно расшить клиническую ценность тестирования, но этот вопрос требует дальнейшего изучения.

Тестирование на наследственную ТФ в клинической практике

Все клинические алгоритмы тестирования замыкаются на “классической” ТФ, определяющей только небольшую часть развившихся тромботических событий.

В многочисленных работах установлен факт повышения риска развития ВТЭО у пациентов с ТФ, но максимальный риск характерен для первого эпизода тромбоза, влияние на риск рецидива ВТЭО на порядок меньше (табл. 3). Подобная закономерность значительно снижает клиническую ценность тестирования [8]. Этим объясняется тот факт, что значимость выявления “классической” ТФ либо приравнивается, либо даже ставится ниже факта выявления отягощенного по тромбозам семейного анамнеза. Например, Colucti G, et al. (2020) рекомендуют оценку тромбофилического статуса с учетом клиники и семейного анамнеза у всех пациентов с ВТЭО, в то время как проведение тестов на наследственную ТФ целесообразно выполнять только в отдельных случаях [9].

Тестирование пациентов с венозными тромбозами на наличие “классической” наследственной ТФ, в большинстве случаев, не влияет на лечебную тактику и не улучшает прогноз заболевания. Например, в исследовании Kozak PM, et al. (2019) выявлен парадоксальный результат — решение врача о проведении теста на наследственную ТФ, но не результат теста, связано с высоким риском рецидива ВТЭО, несмотря на большую вероятность длительной антикоагулянтной терапии [11]. Проанализированы данные по 3590 пациентам с первым эпизодом ВТЭО, тестирование было проведено 747 больным. Среди пациентов, подвергнутых тестированию, риск рецидива ВТЭО был достоверно выше — 46,1% по сравнению с 28,5% (р<0,001), пациенты чаще получали продленную антикоагулянтную терапию (53,9% по сравнению с 37,1%), разницы по кровотечениям, потребовавших госпитализации, выявлено не было. При этом факт выявления наследственной ТФ не ассоциировался с повышенной частотой рецидивов ВТЭО, длительностью антикоагулянтной терапии, кровотечениям и общей смертностью. В ряде случаев результаты тестирования могут приводить к необоснованному назначению антикоагулянтов, этическим проблемам [12][13].

Расширение диагностической панели за счет внедрения технологий секвенирования нового поколения потенциально способно изменить существующую ситуацию. Выявляется большое число новых генетических вариантов, ассоциированных с тромботическими и геморрагическими осложнениями, клиническое значение которых требует дальнейшего изучения [14][15]. Здесь мы не обсуждаем эти данные, т.к. никаких клинических рекомендаций вне рамок “классических” ТФ в настоящее время не существует.

Тестирование в остром периоде ВТЭО в клинической практике

В остром периоде тромбоза (первые 3 мес.) целесообразность тестирования отрицается всеми клиническим рекомендациями. Выбор конкретного антикоагулянта определяется клинической ситуацией и не зависит от наличия наследственной ТФ — рекомендации Европейского общества кардиологов (ESC) по лечению ТЭЛА 2019 [2]. Признается целесообразность тестирования только на АФЛС, т.к. результат повлияет на выбор препарата. В исследовании TRAPS ривароксабан уступал варфарину у пациентов с АФЛС (исследование завершено досрочно после включения 120 больных) [16]. Европейские [2] и британские [17] рекомендации запрещают использование ПОАК у больных с АФЛС. В настоящее время отсутствуют данные исследований по сравнительной эффективности ПОАК и варфарина для лечения ВТЭО у пациентов с “классическими” наследственными ТФ. Опубликованные единичные клинические наблюдения демонстрируют противоречивые результаты [18][19][20][21][22][23]. Несмотря на отсутствие доказательной базы, эксперты не рекомендуют ограничивать использование ПОАК у лиц с наследственными ТФ [24]. Аргументируется это следующим образом — “классические” ТФ относительно широко распространены, предположительно 2-4% больных, включенных в клинические исследования по ПОАК, могли иметь ТФ. При значимой резистентности к активированному ПрС (гомозиготное носительство Лейденской мутации) или при дефиците ПрС и ПрS (витамин-К-зависимых антикоагулянтов), предполагается, что использование ПОАК может быть более безопасным, чем варфарина. Крайне редкое, но очень опасное осложнение — варфариновый некроз кожи — развивается в начале приема препарата, обусловлено массированными тромбозами в ответ на снижение уровня естественных витамин- К-зависимых антикоагулянтов.

Тестирование через 3 месяца после эпизода ВТЭО

Показаниями к тестированию в этом периоде могут быть следующие причины — обоснование продленной антикоагулянтной терапии, поиск этиологических факторов развития тромбоза, семейное генетическое консультирование.

Тестирование для обоснования продленной антикоагулянтной терапии

Определяющим фактором продолжительности терапии является оценка риска рецидива (табл. 4). Низкий риск рецидива характерен для “спровоцированных” эпизодов ВТЭО, вызванных сильными обратимыми факторами.

ВТЭО, спровоцированные сильными обратимыми ФР — частота рецидивов не отличается у лиц с и без наследственной тромбофилии [25][26]. После эпизода спровоцированной ВТЭО — антикоагулянты назначаются на 3 мес. (6 мес. при проксимальном тромбозе глубоких вен), даже если выявлена тромбофилия — британские рекомендации 2020 [17], рекомендации ESC, 2019 [2], рекомендации Американской коллегии торакальных врачей (ACCP) от 2016 [27], российские рекомендации по ВТЭО от 2015 [3]. Эксперты выступают ПРОТИВ тестирования на ТФ больных любого возраста, т.к. это приводит к необоснованному продлению антикоагулянтной терапии и повышению геморрагического риска.

ВТЭО неспровоцированные/спровоцированные промежуточными ФР. Наличие дефицита ПрС или ПрS, АТ, гомозиготы по Лейдену или протромбину — кандидаты для терапии неопределенной продолжительности после первого эпизода ВТЭО не связанного с большим обратимым ФР (рекомендации ESC, 2019 [2]). В российском документе по ВТЭ от 2015 [3] дана такая же рекомендация, за исключением разделения по гомо- и гетерозиготному носительству.

Тем не менее, рутинное тестирование на наследственную ТФ нецелесообразно. Всем пациентам, независимо от результатов тестирования на ТФ, с неспровоцированным/спровоцированным промежуточным эпизодом ВТЭО и низким/умеренным геморрагическим риском должен быть назначен продленный прием антикоагулянтов, при высоком геморрагическом риске — ограничится 3-месячным курсом (ESC 2019 [2], АССР 2016 [27]).

Тестирование на ТФ может быть рекомендовано в отдельных случаях, когда пациент с низким/уме ренным геморрагическим риском желает прекратить прием антикоагулянтов, для повышения приверженности к лечению [17]. Отрицательный результат тестирования на ТФ не должен быть поводом отменить антикоагулянты у больных без высокого геморрагического риска.

Таким образом, тестирование на наследственную ТФ не следует проводить для определения показаний к продленной антикоагулянтной терапии, длительность определяется клинической ситуацией. Положительный результат теста может использоваться для повышения приверженности пациента к назначенному лечению.

Поиск этиологических факторов ВТЭО

Рекомендуется тестирование у молодых больных (в возрасте до 50 лет), особенно, в случаях, когда не удалось найти факторы, непосредственно спровоцировавшие тромбоз [2]. Эксперты выступают однозначно против тестирования с “этиологической” целью у лиц старше 60 лет [9].

Тестирование в рамках семейного генетического консультирования

“Классические” наследственные ТФ существенно повышают риск развития первого эпизода ВТЭО, особенно, в провоцирующих ситуациях — беременность, прием эстрогенов и пр. Семейное консультирование обязательно во всех случаях неспровоцированных ВТЭО, развившихся до 50 лет, при этом рутинное тестирование на ТФ родственников первой линии признается нецелесообразным [17].

Connors JM (2017) рекомендует рассмотреть возможность тестирования на наследственную ТФ пациентов с ВТЭО (неспровоцированными или вызванными слабыми провоцирующими факторами) при наличии в семье женщин детородного возраста (первая линия родства) [28]. Нам представляется логичным тестировать в таких ситуациях не пациента, а его родственниц.

Тестирование больных с редкими типами венозных тромбозов

Правила тестирования представлены в рекомендациях Британского Комитета по разработке стандартов в гематологии (BCSH) от 2012г [29]. В большинстве случаев рутинное тестирование не рекомендуется, т.к. отсутствуют клинические данные по необходимости коррекции антитромботической терапии в случае выявления наследственной ТФ. После первого эпизода тромбоза центрального венозного синуса — целесообразность тестирования не доказана, но может быть обсуждена продленная терапия при выявлении дефицита АТ, ПрС и ПрS. Частые причины тромбоза абдоминальных вен — цирроз, миелопролиферативные заболевания, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, мутации в гене янус- киназы 2 типа, целесообразность тестирования на наследственную ТВ не определена. Тромбоз вен верхних конечностей, вен сетчатки, венозные тромбозы в мочеполовой системе — не рекомендуется тестирование. Connors JM (2017) рекомендует рассмотреть возможность тестирования на наследственную ТФ в случаях тромбоза центрального венозного синуса и абдоминальных вен [28].

Заключение

Таким образом, тестирование на “классическую” наследственную ТФ у пациентов с ВТЭО не должно выполняться в большинстве ситуаций. В первые 3 мес. возможно выполнение только генетических тестов, оценка ПрС, ПрS и АТ — после отмены антикоагулянтов. Тестирование не используется для выбора антикоагулянта и решения вопроса о продолжительности терапии, не должно проводиться больным с ВТЭО, спровоцированными сильными обратимыми ФР. В остальных случаях может использоваться для повышения приверженности пациента в случае отказа от антикоагулянтной терапии, для выявления причины ВТЭО у молодых больных и в рамках семейного генетического консультирования. Клиническая целесообразность тестирования вне рамок “классической” наследственной ТФ требует дальнейшего изучения.