Необходима ли антикоагулянтная терапия после выписки из стационара с COVID-19-ассоциированной пневмонией?

Пандемия новой коронавирусной инфекции 2019г (COVID-19) связана со значительной заболеваемостью и смертностью во всем мире. Вирусная инфекция SARS-CoV-2 является мультифокальным заболеванием, поражающим не только дыхательную, но и сердечно-сосудистую, почечную, желудочно-кишечную и центральную нервную системы [1]. Заболевание сопровождается как воспалительными, так и иммунными реакциями, дисфункцией эндотелия, активацией системы комплемента и гиперкоагуляцией [2-4].

У больных среднетяжёлой и тяжёлой степенями тяжести отмечена повышенная частота тромбозов сосудов, включая венозную тромбоэмболию (ВТЭ), тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), а также артериальный тромбоз (АТ) в форме инсульта и инфаркта миокарда [5-7]. Часто тромбозы протекают субклинически — в 60-100% выявленные ВТЭ или ТЭЛА post mortem не определялись в стационаре [8]. Поэтому уже через несколько месяцев после начала пандемии было показано, что антикоагулянтная терапия низкомолекулярными гепаринами эноксипарином, дальтерапарином и другими в терапевтических дозах способна уменьшить частоту ВТЭ и ТЭЛА. Данные препараты вошли во все имеющиеся рекомендации по лечению данного заболевания [4][9-13].

Появляются данные о том, что даже после выписки из стационара у 7-10% пациентов с COVID-19 наблюдаются стойкие отдалённые клинические проявления, а также увеличивается частота ВТЭ и АТ, являясь проявлением “постковидного синдрома” или “long COVID-19” [14]. Вопрос использования антикоагулянтной терапии после выписки является неоднозначным, существуют расхождения в рекомендациях различных международных профессиональных сообществ [4][9-13][15-19]. В отдельных рекомендациях предлагают либо отрицание рутинной тромбопрофилактики, либо индивидуальный подход с учётом индивидуальных факторов риска (ФР) тромбов и кровотечений и даже тотальную антикоагуляцию. В соответствии с рекомендациями Минздрава РФ (версия № 13 по COVID-19) “продленная профилактика у больных с COVID-19 после выписки может быть рассмотрена при сохраняющемся повышенном риске ВТЭ и низком риске кровотечений в случаях, когда не требуются лечебные дозы антикоагулянта по другим показаниям” [13]. Пролонгированная профилактика ВТЭ (вплоть до 30-45 сут. после выписки) может назначаться пациентам при наличии одного из ФР тромбозов [13].

В реальной клинической практике во многих COVID-19-центрах Российской Федерации и в мировом врачебном сообществе антикоагулянтная терапия рекомендуется после выписки из стационара всем пациентам или никому из них. Также имеются вопросы по длительности данной терапии, которая может варьировать от 30 до 90 сут. Учитывая факт повышения риска кровотечений на фоне терапии препаратами данного класса, существует потребность более точного определения необходимости антикоагулянтной терапии после выписки из стационара у больных с COVID-19. В данном обзоре мы обсудим некоторые вопросы по данной проблеме.

Нарушение коагуляции при COVID-19

Гиперкоагуляция является частым состоянием у госпитализированных пациентов с COVID-19 и предиктором тяжелого течения заболевания. Часто она ведёт к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию, которое определяется у больных в критическом состоянии и является значимым предиктором летального исхода. Тромбоз с легочной внутрисосудистой коагуляцией и ТЭЛА являются частыми находками, которые обнаруживаются при аутопсии пациентов, умерших от COVID-19 [8].

Хотя механизмы COVID-19-ассоциированной коагулопатии окончательно не выяснены, основной теорией её патогенеза является эндотелиальное воспаление и дисфункция эндотелия [20]. Совокупность гистологических и морфологических изменений подтверждает, что эндотелиит может быть прямым следствием поражения SARS-CoV-2 и последующей воспалительной реакцией в месте поражения [21]. Эндотелиальные клетки артерий и вен, клетки гладких мышц артерий, кардиомиоциты и альвеолярные эпителиальные клетки в лёгких человека экспрессируют ангиотензинпревращающий фермент-2, являясь мишенями для связывания с SARS-CoV-2 [22-24]. Вирус SARS-CoV-2 контактирует с клетками и с помощью основной протеазы Mpro с высокой аффинностью, связываясь с рецептором ангиотензинпревращающего фермента-2 и трансмембранной сериновой протеазой-2 TMPRSS2 [25]. Активный сайт Mpro в SARS-CoV-2 имеет структурное сходство с факторами свёртывания Xa и тромбина, и поэтому может активировать свертывающую систему. Кроме системного воздействия при COVID-19, существует и локальная легочная васкулопатия, которая, в отличие от синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, получила название “лёгочная внутрисосудистая коагулопатия” [25]. Показаны лабораторные особенности коагулопатии при COVID-19, для которой характерны повышение уровней D-димера, фибриногена и тромбоцитов, а также увеличение протромбинового времени [26][27].

ВТЭ и АТ у больных с COVID-19 и антикоагулянтная терапия в остром периоде заболевания

Обсервационные когортные исследования показали высокую частоту ВТЭ у больных с тяжёлым течением COVID-19, даже несмотря на использование стандартных профилактических доз низкомолекулярных гепаринов [28]. Одно из первых исследований с использованием ультразвуковой допплерографии показало, что у 25% пациентов с COVID-19 в отсутствии антикоагулянтной терапии развивался ВТЭ нижних конечностей vs 5% ВТЭ пациентов у госпитализированных пациентов с другими диагнозами [29]. В других исследованиях было обнаружено, что у тяжелых пациентов с COVID-19 частота ВТЭ составила 70-80% [30][31]; ТЭЛА в отделении ИТ выявлялась у 25 из 184 пациентов (13,6%), 72% из которых были в центральных, долевых или сегментарных легочных артериях [32]; венозные и АТ были установлены у 7,7% госпитализированных пациентов [33]. Результаты аутопсии у пациентов с COVID-19 показали дилатацию ветвей легочной артерии и обширный тромбоз мелких артериол аналогично как при хронической лёгочной гипертензии [8].

Пациенты, госпитализированные с COVID-19- ассоциированной пневмонией, в большинстве случаев обладают несколькими ФР ВТЭ, такими как острое респираторное заболевание, активное воспаление и неполное или почти полное ограничение подвижности пациента. Кроме того, у этих пациентов часто встречаются дополнительные клинические ФР ВТЭ: пожилой возраст, опухолевые заболевания, ожирение, беременность, застойная сердечная недостаточность или уже перенесенная ВТЭ в анамнезе. В соответствии с имеющимися клиническими рекомендациями ещё в “доковидный” период необходимо проводить профилактику ВТЭ стационарным пациентам с высоким риском возникновения протромботических осложнений [17-19]. Наличие COVID-19 значительно расширило показания для применения антикоагулянтов в стационаре. Исследования in silico показали, что прямые ингибиторы Xa фактора апиксабан и бетриксабан и прямой ингибитор тромбина аргатробан являются ингибиторами инвазии SARSCoV-2 в клетки организма [34, 35]. Соответственно, антикоагуляция в стационаре снизила частоту ВТЭ на 60% без увеличения частоты серьезных кровотечений. Эти результаты стали основанием для разработки рекомендаций экспертных сообществ о необходимости назначения терапевтических доз антикоагулянтов у пациентов с COVID-19 [9][36]. В российских руководствах также для этой цели рекомендуются в лечебных дозах: нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины эноксипарин, дальтерапарин, надропарин и др. [13].

Тромбоэмболические осложнения после выписки из стационара и антикоагулянтная терапия

Как известно, часто COVID-19 не заканчивается после окончания госпитализации. Нередко происходит его персистирование и хронизация, в т.ч. в сосудах, что приводит к неблагоприятным отдалённым сосудистым событиям после выписки. Al-Aly Z, et al. отследили 30-сут. и 6-мес. отдалённые результаты после перенесённого COVID-19 у 73435 пациентов [37]. После первых 30 дней болезни у пациентов определялся повышенный риск смерти по сравнению с контролем (отношение шансов (ОШ) 1,59), а через 6 мес. наблюдения дополнительная смертность оценивалась в 8,39/1000 пациентов. Тромбофлебиты нижних конечностей через 30 сут. определялись с частотой 12,76 на 1000 человек, а через 6 мес. их частота уменьшилась до 3,05/1000. Patell, et al. (2020) провели ретроспективное наблюдательное когортное исследование пациентов с COVID-19, выписанных из стационара и не получавших антикоагулянтную терапию после выписки [38]. В когорту вошли 163 пациента со средней продолжительностью наблюдения от выписки до 30 сут. Кумулятивная частота тромбозов (АТ + ВТЭ) на 30-е сут. после выписки составила 2,5% (95% доверительный интервал (ДИ): 0,8-7,6), частота ВТЭ на 30-е сут. — 0,6% (95% ДИ: 0,1-4,6). 30-сут. частота больших кровотечений составила 0,7% (95% ДИ: 0,1- 5,1), а клинически значимых “больших” кровотечений — 2,9% (95% ДИ: 1,0-9,1).

Для определения необходимости антикоагулянтной терапии при госпитализации в стационар по любому поводу используется шкала IMPROVE [9]. Повышенный уровень D-димера, который может отражать степень гипервоспаления и цитокинового шторма, является сильным предиктором смертности и тромбоза у пациентов с COVID-19 [6][39]. В связи с этим данную шкалу модифицировали посредством добавления параметра “повышенный уровень D-димера” в сыворотке крови в 2 и более раз [9][11]. Для COVID-19 данная шкала была скорректирована и названа IMPROVE-VTE. Если формулировать её более точно в баллах, то антикоагуляция назначается при:

• количестве баллов по шкале IMPROVE-VTE ?4 баллов,
• сочетании баллов IMPROVE-VTE ?2 + увеличение D-димеров ?2 раз,
• в возрасте ?75 лет,
• в возрасте >60 лет + увеличение D-димеров ?2 раз,
• в возрасте 40-60 лет, уровень D-димера ?2 раз и случаи ВТЭ или рака в анамнезе.

По рекомендациям Минздрава России профилактику ВТЭ до 30-45 сут. после выписки необходимо назначать пациентом при наличии одного из следующих признаков: возраст старше 60 лет, госпитализация в отделение интенсивной терапии, наличие злокачественного новообразования, ВТЭ/ТЭЛА в анамнезе, ограничение подвижности тела и концентрации D-димера в сыворотке крови в 2 раза больше нормы. Таким образом, критерии назначения длительной антикоагуляции по российским рекомендациям в целом соответствуют шкале IMPROVE-DD-VTE. Пролонгированная профилактика ВТЭ у больных с COVID-19 после выписки может быть назначена при вышеуказанных параметрах и низком риске кровотечений [40]. Базируясь на преимуществах профилактики ВТЭ после выписки для пациентов из группы высокого риска без COVID-19, Federal Drug Administration одобрила две схемы приема пероральных антикоагулянтов (ПОАК): ривароксабан 10 мг в сут. в течение 31-39 сут. и бетриксабан 160 мг в сут., затем по 80 мг 1 раз/сут. в течение 35-42 сут. [19]. Согласно Российским рекомендациям, для длительной терапии рекомендуются низкомолекулярный гепарин эноксапарин (40 мг 1 раз/сут.) и ПОАК ривароксабан в дозе 10 мг 1 раз/сут. и апиксабан в дозе 2,5 мг 2 раза/сут. вплоть до 30-45 сут. после выписки [13]. Препараты группы ПОАК имеют предпочтение перед эноксапарином из-за удобства перорального пути введения.

Важным подтверждением эффективности данного подхода явилось исследование Giannis, et al., в котором представлены результаты анализа отдалённых неблагоприятных событий у больных с COVID-19 через 90 сут. после выписки из стационара и эффективность антикоагулянтной терапии у пациентов высокого риска в течение 90 сут. после выписки [41]. Первичной конечной композитной точкой была сумма ВТЭ, АТ, общей смертности и больших кровотечений. Частота ВТЭ через 90 сут. составила 1,55%, АТ — 1,71%, смертность 4,83% и большие кровотечения — 1,73%. Первичная конечная точка составила 7,13% и она коррелировала с пожилым возрастом (ОШ: 3,66, 95% ДИ: 2,84-4,71), предшествующей ВТЭ (ОШ 2,99, 95% ДИ: 2,00-4,47), пребыванием в отделении интенсивной терапии (ОШ: 2,22, 95% ДИ: 1,78-2,93), наличием хронической болезни почек (ОШ 2,10, 95% ДИ: 1,47-3,0), заболеваниями периферических артерий (ОШ 2,04, 95% ДИ: 1,10-3,80), окклюзией сонной артерии (ОШ: 2,02, 95% ДИ: 1,30-3,14) ?4 баллов по шкале IMPROVE-VTE-DD (ОШ 1,51, 95% ДИ: 1,06-2,14) и наличием ишемической болезни сердца (ОШ 1,50, 95% ДИ: 1,04-2,17). Крупные кровотечения были диагностированы у 85 (1,73%) пациентов и 17,6% из них получали антикоагулянты после выписки. Антикоагуляция была достигнута с помощью ривароксабана, апиксабана и гораздо реже — низкомолекулярного гепарина эноксапарина и коррелировала со снижением первичной композитной конечной точки на 46% (ОШ: 0,54, 95% ДИ: 0,47-0,81).

Обсуждение

К настоящему времени хорошо известно, что COVID-19 вызывает протромботическое состояние в результате взаимодействия между иммунной, воспалительной и свертывающей системами у госпитализированных больных, что приводит к многократному увеличению риска развития внутрибольничных ВТЭ и АТ [4][9]. Кроме того, данные аутопсии у госпитализированных пациентов с COVID-19 показали, что от 60% до 100% тромботических событий, включая ТЭЛА, сложно заподозрить до момента смерти, и они зачастую выявляются только при аутопсии [42][43].

Имеются противоречивые данные о частоте тромбоэмболических событий и смерти после выписки госпитализированных пациентов с COVID-19. Исследования ограничены небольшими размерами выборок, ретроспективным дизайном и нестандартизированным периодом follow-up наблюдения [38][44]. У больных с высоким риском развития ВТЭ (включая пациентов с сепсисом/пневмонией, баллами шкалы IMPROVE-VTE ?4 и повышенным уровнем D-димера) показано снижение риска тяжелых и смертельных тромбоэмболий (включая АТ и ВТЭ) на 28-38% при использовании тромбопрофилактики после выписки из стационара с помощью ПОАК [7][45] и даже 46% — в исследовании Giannis, et al. [41]. В последнем исследовании частота сердечнососудистых смертей составила 1-2%/мес., атеротромбоза — 0,6%/мес., ВТЭ — 0,5%/мес. и комбинированной конечной точки — 2-3% на протяжении 3-х мес. с прогрессивным снижением [41].

Руководства по антитромботическим препаратам и больничные протоколы для госпитализированных пациентов с COVID-19 различаются по проблемам антикоагулянтной терапии после выписки из стационара: в некоторых из них у пациентов с COVID-19 предлагается проведение пролонгированной антикоагулянтной терапии [4][9][10][13][15], в то время как в других — данная терапия не поддерживается [11][12][16]. В частности, Национальный институт здравоохранения (NIH) в США не рекомендует рутинную профилактику ВТЭ для пациентов с лёгким течением COVID-19 [12]. С другой стороны, Американское общество гематологов предлагает продолжить профилактику ВТЭ от COVID-19 на срок до 90 сут. после выписки [11]. Рекомендации Американского гематологического общества по профилактике ВТЭ у пациентов с медицинскими заболеваниями 2018г [11] и Американского Общества торакальных хирургов по профилактике ВТЭ у нехирургических пациентов 2012г на основе баланса потенциального риска и пользы даже у пациентов с высоким риском ВТЭ не рекомендуют расширять профилактику ВТЭ после выписки из больницы [46][47]. Кроме того, существуют расхождения в выборе конкретных ПОАК для профилактики ВТЭ. Если FDA для этих целей ещё в “доковидную” пору рекомендовала приём бетриксабана и ривароксабана [48][49], то российские рекомендации непосредственно для COVID-19 — 3 препарата: ривароксабан, дабигатран и апиксабан [13]. Для более точного определения показаний и противопоказаний, длительности и дозировки препаратов для антитромботической терапии после выписки из стационара у больных с COVID-19 требуются дополнительные рандомизированные контролируемые исследования.

В то же время следует придерживаться рационального назначения ПОАК. Тотальное назначение антикоагулянтов всем пациентам после выписки из стационара может увеличить риск “больших” кровотечений и, в частности, геморрагических инсультов. Известно, что длительная антикоагулянтная терапия, например, при фибрилляции предсердий, может привести к повышению “больших” кровотечений в пределах 1,5%/ год, однако в условиях поражения проницаемости сосудистой системы, эндотелиита, нарушения свёртывающей системы крови при COVID-19 может привести к повышению частоты и тяжести кровотечений. Поэтому необходимо соблюдать баланс риска и пользы антикоагулянтной терапии, прежде всего проводя селекцию пациентов, исходя из указанных выше критериев (шкала IMPROVE-VTE-DD).

Безусловно, решения по методологии проведения профилактики ВТЭ после выписки необходимо принимать не слепо, а индивидуально, следуя шкалам оценки риска, с учетом ФР пациента, включая ограниченную подвижность, риск развития кровотечения, сопутствующие заболевания, психический статус, комплаенс пациентов и др.

Заключение

1) COVID-19 сопровождается выраженной прокоагулянтной активностью, приводя к развитию АТ, ВТЭ, в т.ч. ТЭЛА, что обуславливает необходимость проведения антикоагулянтной терапии при среднетяжелой и тяжелой степени течения заболевания как в стационаре, так и во многих случаях после выписки из него;

2) На стационарном этапе в соответствии с рекомендациями необходимо назначение антикоагулянтной терапии в виде инфузии нефракционированного гепарина или низкомолекулярного гепарина в соответствующих дозировках;

3) После выписки из стационара в течение последующих нескольких месяцев у определённых категорий пациентов имеется высокий риск развития ВТЭ и, в меньшей степени, АТ. Риск неблагоприятных сосудистых событий и необходимость антикоагулянтной терапии рекомендуется оценивать с помощью шкалы IMPROVE-DD-VTE. Пролонгированная антикоагулянтная терапия у больных с высоким риском способна снизить риск возможного развития тромбоэболических событий почти в 2 раза. В качестве антикоагулянтной терапии ПОАК рекомендованы из-за их безопасности и удобства дозирования;

4) В соответствии с рекомендациями Минздрава России антикоагулятную терапию с использованием низкомолекулярного гепарина эноксапарина (40 мг 1 раз/сут.) или ПОАК (ривароксабан 10 мг 1 раз/сут., апиксабан 2,5 мг 2 раз сут.) у больных с COVID-19 необходимо применять в профилактических дозах в течение 30-45 сут. после выписки из стационара. Длительность данной терапии может быть укорочена/пролонгирована, исходя из динамики клинической ситуации.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.