Тикагрелор и его роль в улучшении прогноза у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца

В середине августа 2020г на сайтах Российского кардиологического общества и Министерства Здравоохранения Российской Федерации опубликованы новые национальные рекомендации по стабильной ишемической болезни сердца (ИБС) [1]. Рекомендации подчеркивают, что по данным Росстата начиная с 2010г у нас в стране наблюдается планомерное снижение смертности вследствие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В то же время ИБС по-прежнему занимает лидирующую позицию в структуре причин смерти вследствие ССЗ. Ежегодная доля смертности от ИБС в России достигает 27% [1]. Среди пациентов с ИБС ежегодно умирают 1,2-2,4% [1][2]. Естественно, эти проценты существенно различаются в популяциях пациентов низкого, среднего и высокого риска ишемических событий: чем выше риск, тем выше процент смертности. Ключевую позицию в улучшении прогноза у пациентов, страдающих стабильной ИБС, наряду с модификацией факторов риска, играет грамотно подобранная комплексная медикаментозная терапия. Кроме препаратов, действие которых направлено на устранение симптомов, пациенты, страдающие ИБС, должны получать препараты, уменьшающие риск сердечно-сосудистых осложнений, речь идет об антитромботических препаратах, гиполипидемических препаратах, ингибиторах ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или антагонистах рецепторов 1 типа ангиотензина II (АРА) [1].

В рекомендациях Европейского общества кардиологов 2019г пересмотра по лечению стабильных форм ИБС введено понятие хронических коронарных синдромов (ХКС) и определены шесть клинических сценариев, наиболее часто встречающихся у пациентов со стабильной ИБС:

Пациенты с подозрением на ИБС (с симптомами стабильной стенокардии) и/или одышкой;
Пациенты с впервые возникшей сердечной недостаточностью или левожелудочковой дисфункцией и подозрением на ИБС;
Бессимптомные и симптомные пациенты, у которых стабилизация симптомов произошла в сроки менее одного года после острого коронарного синдрома или пациенты с недавней реваскуляризацией;
Бессимптомные и симптомные пациенты в сроки более одного года после первичной диагностики ИБС или реваскуляризации;
Пациенты с клиникой стенокардии и подозрением на ее вазоспастический или микрососудистый характер;
Бессимптомные лица, у которых при скрининге выявлена ИБС.

Все эти сценарии классифицируются как ХКС, но связаны с различными рисками будущих сердечнососудистых событий. Риск может как возрастать, так и уменьшаться в зависимости от изменений в образе жизни, медикаментозной терапии, вторичной профилактики и результатов реваскуляризации. Таким образом, ХКС являются различными эволюционными формами ИБС, за исключением тех ситуаций, когда клиническую картину определяет острый тромбоз коронарных артерий, т.е. ситуаций острого коронарного синдрома [1].

Согласно Национальным рекомендациям 2020г, для профилактики сердечно-сосудистых осложнений всем пациентам со стабильной ИБС рекомендуется принимать ацетилсалициловую кислоту (АСК) в дозе 75-100 мг/сут. В случае непереносимости АСК в качестве альтернативного антиагреганта рекомендуется клопидогрел [1][3]. В комментариях к рекомендациям предусматриваются случаи непереносимости и АСК, и клопидогрела: у таких пациентов можно рассмотреть применение тикагрелора [1][4][5].

Для улучшения прогноза у пациентов, страдающих стабильной ИБС и имеющих высокий риск ишемических событий при отсутствии высокого риска кровотечений, рекомендовано рассмотреть длительную двойную антитромботическую терапию (класс показаний IIa, уровень доказательности А) [1][6]. К пациентам высокого риска относятся пациенты, имеющие многососудистое поражение коронарных артерий в сочетании как минимум с одним из сопутствующих состояний: сахарный диабет (СД), требующий медикаментозной терапии, инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе, атеросклеротическое заболевание периферических артерий, хроническая болезнь почек (ХБП) 3-4 стадии (скорость клубочковой фильтрации 15-59 мл/мин/1,73 м²) [1][6]. Пациенты, страдающие ХБП 5 стадии, также имеют высокий ишемический риск, но в связи с высоким риском кровотечений двойная антитромботическая терапия им не показана.

Кроме пациентов высокого риска ишемических событий, двойная антитромботическая терапия может быть назначена для улучшения прогноза и пациентам среднего ишемического риска при отсутствии у них высокого риска кровотечений (класс показаний IIb, уровень доказательности А) [1][6]. Средний риск имеют пациенты при наличии одного из следующих состояний: многососудистое поражение коронарных артерий, СД, требующий медикаментозной терапии, ИМ в анамнезе, атеросклеротическое заболевание периферических артерий, ХБП 3-4 стадии (скорость клубочковой фильтрации 15-59 мл/мин/1,73 м²) [1][6].

При назначении пациенту двойной антитромбо- тической терапии ее продолжительность определяется соотношением пользы и риска, и это соотношение должно регулярно пересматриваться.

Рекомендации предлагают несколько вариантов усиления терапии АСК вторым антитромботическим препаратом.

Вариант первый: у пациентов, перенесших ИМ и не имевших кровотечений в первый год двойной терапии АСК 75-100 мг и ингибитором P2Y₁₂ рецепторов тромбоцитов, рекомендуется рассмотреть продление двойной терапии АСК и уменьшенной дозой тикагрелора (60 мг 2 раза/сут.) вплоть до 36 мес. для улучшения прогноза и профилактики атеротромботических сердечно-сосудистых событий [1][7][8].

Вариант второй: у пациентов со стабильной ИБС, высоким и средним риском тромботических осложнений и невысоким риском кровотечений может быть рассмотрена длительная терапия АСК 75-100 мг в сочетании с ривароксабаном в дозе 2,5 мг 2 раза/сут. для профилактики атеротромботических сердечнососудистых событий [1][9].

Вариант третий: рекомендуется рассмотреть возможность продления двойной терапии АСК 75-100 мг и клопидогрелом 75 мг на длительный срок у пациентов со стабильной ИБС, перенесших ИМ и не имевших кровотечений в течение первого года после ИМ на двойной антитромбоцитарной терапии [1][10][11].

Вариант четвертый: рекомендуется рассмотреть возможность продления двойной терапии АСК 75-100 мг и прасугрелом 10 мг/сут. (5 мг при массе тела <60 кг или возрасте старше 75 лет) на срок >1 года после ИМ во время которого выполнялось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), при условии отсутствия кровотечений в течение первого года после ИМ на двойной терапии АСК и прасугрелом [1][10][11].

Итак, выбор усиления антитромботической терапии для улучшения прогноза у пациентов со стабильной ИБС достаточно широк и позволяет осуществлять персонифицированный подход к лечению.

При выборе препарата мы апеллируем прежде всего к доказательной базе. Одну из лучших доказательных баз, свидетельствующую в пользу благоприятного влияния на прогноз у пациентов со стабильной ИБС высокого и среднего риска ишемических событий при добавлении второго антитромбоцитарного препарата к АСК, имеет тикагрелор. Прежде всего, это многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое клиническое исследование PEGASUS-TIMI 54 [7]. PEGASUS- TIMI 54 — самое крупномасштабное и самое продолжительное клиническое исследование сравнения эффективности и безопасности двойной антитром- боцитарной терапии и монотерапии АСК при стабильной ИБС, в нем участвовали 21162 пациента. Медиана времени наблюдения 33 мес., максимальный период наблюдения 37 мес. В исследовании CHARISMA, в котором изучалась эффективность и безопасность терапии АСК в сочетании с клопидогрелом в сравнении с монотерапией АСК у стабильных пациентов, страдающих ССЗ или имеющих множественные факторы сердечно-сосудистого риска, участвовали 15603 пациента, медиана времени наблюдения 28 мес. [10]. Надо сказать, что в этом исследовании не было получено статистически значимого различия по комбинированной конечной точке (ИМ, инсульт или сердечно-сосудистая смерть) между двумя изучаемыми группами пациентов. Статистически значимое различие по первичной конечной точке было достигнуто только в подгруппе пациентов с клинически значимыми атеротромботическими событиями, включая ИМ в анамнезе. В исследовании DAPT (продленная до 30 мес. терапия АСК в сочетании с клопидогрелом или прасугрелом vs монотерапии АСК у пациентов после стентирования коронарных артерий) участвовал 9961 пациент [11]. Двойная антитромбоцитарная терапия независимо от выбранного ингибитора Р2Y₁₂ рецепторов тромбоцитов через 1 год после установки стента с лекарственным покрытием, по сравнению с терапией только аспирином, статистически значимо снижала риск тромбоза стента и серьезных сердечно·-сосудистых и цереброваскулярных событий, но была связана с повышенным риском кровотечения.

В исследование PEGASUS-TIMI 54 включались пациенты 50 лет и старше высокого и среднего риска ишемических событий с ИМ в анамнезе, перенесенным за 1-3 года до рандомизации в сочетании c такими факторами риска, как возраст >65 лет, СД 2 типа (у 32% пациентов), повторный ИМ давностью не <1 года (~16%), многососудистое поражение коронарных артерий (у 59,4% пациентов), ХБП 3 и более высокой стадии (клиренс креатинина <60 мл/мин) (~23%) [7][12]. Апробировалась продленная до 36 мес. терапия двумя дозами тикагрелора 90 мг 2 раза/сут. и 60 мг 2 раза/сут. в сочетании с АСК vs монотерапии АСК. Исходно кроме АСК пациенты получали современную терапию, направленную на улучшение прогноза: статины — 92,6% пациентов в группе АСК + тикагрелор 90 мг 2 раза/сут., 92,2% пациентов в группе АСК + тикагрелор 60 мг 2 раза/сут., 93,2% пациентов в группе АСК + плацебо; иАПФ или АРА — 80,9% пациентов в группе АСК + тикагрелор 90 мг 2 раза/сут., 79,9% пациентов в группе АСК + тикагрелор 60 мг 2 раза/сут., 80,6% пациентов в группе АСК + плацебо. 83% пациентов до включения в исследование прошли ЧКВ. Несмотря на исходную адекватную терапию, обе дозы тикагрелора, добавленные к АСК у пациентов высокого и среднего ишемического риска, превзошли монотерапию АСК по эффективности. На двойной терапии получено статистически значимое снижение частоты событий комбинированной первичной конечной точки эффективности (сердечнососудистая смерть, ИМ или инсульт). Частота событий в течение 3 лет составила 7,85% в группе тикагрелора 90 мг, 7,77% в группе тикагрелора 60 мг и 9,04% в группе плацебо. Отношение рисков (ОР) для 90 мг тикагрелора по сравнению с плацебо 0,85; 95% доверительный интервал (ДИ) от 0,75 до 0,96; р=0,008; ОР для 60 мг тикагрелора по сравнению с плацебо 0,84; 95% ДИ от 0,74 до 0,95; р=0,004. Отмечено статистически значимое снижение по сравнению с плацебо частоты ИМ как на дозе тикагрелора 90 мг, так и на дозе 60 мг, а также значительное снижение по сравнению с плацебо частоты ишемических инсультов на дозе тикагрелора 60 мг. При приеме тикагрелора наблюдалась тенденция к снижению уровня смертности от ССЗ, но этот эффект не был статистически значимым. Однако при проведении субанализа результатов в зависимости от времени, прошедшего от момента перенесенного ИМ до включения в исследование, получено статистически значимое снижение риска сердечно-сосудистой смерти в группе тикагрелора 60 мг по сравнению с плацебо при давности ИМ <2 лет (ОР 0,68; 95% ДИ 0,53-0,89) [8]. Полученный результат позволяет сделать вывод о целесообразности начала продленной терапии АСК в сочетании с тикагрелором 60 мг 2 раза/сут. сразу по завершении двойной терапии АСК и тикагрелором 90 мг 2 раза/сут. (терапия дозой тикагрелора 90 мг 2 раза/сут. в течение года после ИМ). Частота больших кровотечений была выше при использовании обеих дозировок тикагрелора в сравнении с плацебо и составила в течение 3 лет 2,60% в группе тикагрелора 90 мг, 2,30% в группе тикагрелора 60 мг и 1,06% в группе плацебо. В то же время частота фатальных кровотечений или внутричерепных кровотечений оставалась низкой и статистически значимо не отличалась между группами. Эффективность и безопасность тикагрелора были одинаковы во всех основных клинических подгруппах. В связи с более благоприятным соотношением пользы и риска по результатам исследования PEGASUS-TIMI 54 для клинического применения в сочетании с АСК у пациентов со стабильной ИБС рекомендована доза тикагрелора 60 мг 2 раза/сут.

Результаты рандомизированного клинического исследования PEGASUS-TIMI 54 нашли подтверждение в реальной клинической практике в итальянском мультицентровом проспективном обсервационном когортном исследовании [8]. В исследование включались пациенты высокого и среднего риска ишемических событий с ИМ в анамнезе, перенесенным за 1-2 года до включения в исследование на терапии АСК с перерывом в приеме ингибиторов P2Y₁₂ рецепторов тромбоцитов не более одного года. Критерии включения были аналогичны критериям исследования PEGASUS-TIMI 54. Включались пациенты в возрасте старше 50 лет, имеющие хотя бы один дополнительный фактор риска: возраст >65 лет (48,6%), СД, требующий медикаментозной терапии (32,6%), ХБП (клиренс креатинина <60 мл/мин/1,73 м²) (15,5%), многососудистое заболевание коронарных артерий (72,4%), повторный ИМ (30,4%). Количество включенных пациентов — 181. Исходно пациенты получали терапию, сопоставимую с исходной терапией пациентов в исследовании PEGASUS-TIMI 54: ста- тины — 97,8%, иАПФ или АРА — 79,0%. 85,1% пациентов до включения в исследование прошли ЧКВ. Медиана времени наблюдения — 18 мес. (от 12 до 20 мес.). Количество событий комбинированной первичной конечной точки эффективности и отдельных ее компонентов в исследовании было невелико. Комбинированная первичная конечная точка эффективности (сердечно сосудистая смерть, ИМ, ишемический инсульт/транзиторные ишемические атаки) к концу года наблюдения имела место у 4,97% пациентов, повторный новый ИМ — у 3,87%, инсульт/ транзиторные ишемические атаки — у 1,1%. Примечательно, что первичная конечная точка безопасности, большие кровотечения по классификации TIMI, не имела места ни у одного из пациентов. Малые кровотечения зарегистрированы у 2,76% пациентов, констатировано такое же количество минимальных кровотечений. Таким образом, в исследовании реальной клинической практики с участием пациентов со стабильной ИБС и перенесенным ИМ в анамнезе низкие дозы тикагрелора при длительной двойной антитромбоцитарной терапии продемонстрировали не только эффективность, но и безопасность — отсутствие серьезных кровотечений при последующем наблюдении.

ИБС в любом ее проявлении является потенциально жизнеугрожающим заболеванием. Длительная двойная антитромбоцитарная терапия, включающая АСК 75-100 мг и тикагрелор 60 мг 2 раза/сут., у пациентов высокого и среднего риска ишемических событий со стабильным течением ИБС является перспективной и привлекательной в плане уменьшения долгосрочных сердечно-сосудистых осложнений и улучшения прогноза.

2020г расширил возможности лекарственной терапии пациентов на льготной основе, речь идет прежде всего о пациентах, перенесших острый коронарный синдром и острое нарушение мозгового кровообращения. Благодаря дополнительному финансированию со стороны государства, согласно Постановлению Правительства РФ № 1569 от 30.11.2019, пациенты, которые перенесли острое нарушение мозгового кровообращения, ИМ, а также которым были выполнены коронарное шунтирование, ангиопластика коронарных артерий со стентированием и катетерные процедуры по поводу нарушений ритма сердца, теперь имеют возможность бесплатного лекарственного обеспечения целевыми препаратами перечня согласно Приказу МЗ РФ № 1 н от 09.01.2020 [14][15]. Важно отметить, что в этот перечень входит тикагрелор в дозировке 60 мг № 30 — единственный дезагрегант, ингибитор P2Y₁₂ рецепторов тромбоцитов с показанием профилактики повторных ишемических событий у пациентов высокого ишемического риска, перенесших ИМ 1 год тому назад и более. Тикагрелор 60 мг 2 раза/сут. в дополнение к АСК 75-100 мг при приеме стабильными пациентами высокого и среднего риска ишемических осложнений в течение 3 лет доказал эффективность и безопасность, снижая риск повторных событий, в т.ч. риск сердечно-сосудистой смерти. Тикагрелор 60 мг можно назначать независимо от того, какой дезагрегантный препарат получал пациент в течение 12 мес. после перенесённого ИМ. Каждому практикующему врачу, имеющему в своей практике пациентов с профилем высокого ишемического риска, важно иметь чёткое представление о числе таких пациентов, формировать отдельные реестры и передавать информацию главному специалисту региона для контроля над ситуацией и актуализации проблемы, а также использовать возможность лечения этих пациентов за счёт программы льготного лекарственного обеспечения, повышая тем самым доступность и приверженность к терапии, улучшая прогноз!

Отношения и деятельность: автор заявляет об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.