Фармакоинвазивный подход в лечении острого инфаркта миокарда: современное состояние вопроса

Инфаркт миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST (ИМпST) является одной из наиболее изученных и исследуемых в мире нозологических форм ишемической болезни сердца [1]. В актуальных российских, европейских и американских клинических рекомендациях золотым стандартом лечения ИМпST считается выполнение первичного чрескожного коронарного вмешательства (пЧКВ) [2][3][4]. Однако первостепенную важность в вопросе оказания помощи пациентам с ИМ имеет время до восстановления коронарного кровотока. К сожалению, выполнение пЧКВ в срок до 120 мин от начала заболевания не всегда является легко выполнимым в условиях реальной клинической практики. В связи с этим фармакоинвазивное лечение с последующей коронарографией и чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ) остается актуальным подходом к лечению ИМпST [5][6].

Статистика по оказанию помощи пациентам с ИМ в Российской Федерации

В Российской Федерации в 2018г было зарегистрировано 147375 случаев ИМпST. При этом от общего числа пациентов в срок до 12 ч от начала заболевания, когда оказание помощи с использованием фармакоинвазивной стратегии или пЧКВ является наиболее эффективным, госпитализированы были лишь 70% пациентов [7]. В Европе, в связи с высокой сетью сосудистых центров, эта цифра достигает 92% [8]. Это означает, что 30% пациентов не получили эффективного лечения ИМ. При этом ЧКВ было выполнено 83243 пациентам, что составило 55,8% от общего количества пациентов, из них пЧКВ выполнено у 54221 пациентов. Таким образом, пЧКВ применялось только у 36,8% (54221 из 147375) пациентов с ИМпST при целевом показателе >70% пЧКВ от общего количества ИМпST [9] (рис. 1).

Фармакоинвазивный подход (тромболитическая терапия (ТЛТ) с последующей экстренной рутинной коронарографией и ЧКВ не позднее, чем через 120 мин от выполнения ТЛТ) в европейских странах применяется довольно редко в связи с высокой доступностью ЧКВ-центров и более высокой стоимостью [10]. Однако в Российской Федерации по объективным причинам, учитывая размер территории, плотность населения в отдельных районах не обеспечена широкая доступность пЧКВ, а количественные показатели реваскуляризации при ИМпST не достигают целевых уровней европейских стран, что делает необходимым, наряду с расширением сети сосудистых центров, более активное внедрение фармакоинвазивного подхода [7].

Фармакоинвазивный подход — результаты клинических исследований

Важнейшую роль при лечении пациентов с ИМпST играет фактор времени [11]. На прогноз пациентов влияет каждая минута от развития тромбоза до открытия коронарной артерии. В 2010г было опубликовано исследование, где были проанализированы исходы у 6209 пациентов с ИМ, которым выполняли пЧКВ в разные сроки в течение 12 ч от постановки диагноза [12]. По результатам исследования, задержка на любом этапе оказания помощи приводит к увеличению смертности (рис. 2).

Так, задержка до 60 мин (n=347) в исследовании увеличивала смертность в отдаленном периоде на 15,4%, задержка от 61 до 120 мин — на 23,3%, задержка от 121 до 180 мин — на 28,1%, задержка от 181 до 360 мин — на 30,8% (р<0,01). При мультифакторном анализе время до выполнения пЧКВ также было независимым предиктором смерти (отношение рисков (ОР) 1,10, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,04- 1,16, для каждого часа задержки).

При возникновении задержки на этапе транспортировки пациента до ЧКВ-центра применение фармакоинвазивной стратегии может значительно улучшить прогноз. В  2018г был опубликован крупный метаанализ, в  который было включено 17 рандомизированных контролируемых и  обсервационных исследований и  13037 пациентов с  ИМпST [13]. Исследования были посвящены сравнению фармакоинвазивной стратегии и  пЧКВ. Среднее время от начала заболевания до выполнения пЧКВ составляло от 176 до 407 мин, а  среднее время от появления симптомов до начала тромболизиса  — от 88 до 192 мин. Результаты анализа продемонстрировали, что достоверных различий в  смертности в  краткосрочном периоде при разных подходах не выявлено (ОР 1,20, 95% ДИ 0,97-1,49, p=0,099). Также достоверных различий не было выявлено в  частоте развития геморрагического инсульта (ОР 0,56, 95% ДИ 0,20-1,62) и больших кровотечений (ОР 0,73, 95% ДИ 0,48-1,11), что говорит о сопоставимой безопасности фармакоинвазивной стратегии и  пЧКВ. Примечательно, что по сравнению с  фамакоинвазивной стратегией при пЧКВ наблюдалось статистически значимое увеличение частоты развития кардиогенного шока (ОР 1,48, 95% ДИ 1,13-1,94, p=0,005). Поскольку в  исследованиях наблюдалось различие по времени выполнения пЧКВ и  тромболизиса, был проведен дополнительный анализ в  подгруппах пациентов в  зависимости от времени до ЧКВ (>200 и  <200 мин). Из 17 включенных исследований точное время до выполнения вмешательства было указано в  9, при этом в  3 исследованиях время составило <200 мин и 6 — >200 мин. По результатам анализа было отмечено, что фармакоинвазивная стратегия значительно снижала смертность в  случаях, когда время до выполнения ЧКВ превышало 200 мин (ОР 1,46, 95% ДИ 1,08-1,96, p=0,01). Таким образом, фармакоинвазивный подход является эффективным в  случае, когда может возникнуть задержка до проведения пЧКВ. Интересно, что риск развития кардиогенного шока также был значительно ниже в  группе фармакоинвазивной стратегии. Кардиогенный шок — основная причина смерти госпитализированных пациентов с острым ИМ. Задержка в реперфузии — известный фактор риска кардиогенного шока, и  ранняя реперфузия является ключом к предотвращению этого осложнения. Время от появления симптомов до реперфузии было значительно выше в  группе пЧКВ, что может объяснить повышение риска возникновения кардиогенного шока.

Схожие результаты были продемонстрированы в  крупном канадском регистре, включившим 3287 пациентов, половине из которых выполнялся догоспитальный тромболизис тенектеплазой [14]. Результаты регистра интересны оценкой не только непосредственного, но и отдаленного прогностического влияния различных стратегий лечения ИМпST. У пациентов в группе фармакоинвазивной стратегии значимое снижение ST, определяющее эффективность терапии, отмечалось достоверно чаще по сравнению с пациентами группы пЧКВ (75,8% vs 64,3%, отношение шансов (ОШ) 1,59; 95% ДИ 1,33-1,90, р<0,001). Первичной конечной точкой исследования была смерть, сердечная недостаточность, кардиогенный шок и  повторный ИМ в  течение 1 года после вмешательства. Частота достижения первичной конечной точки также была ниже в группе фармакоинвазивной стратегии (16,3% vs 23,1%, ОШ 0,84, 95% ДИ 0,72-0,99, р=0,033). Частота крупных кровотечений и  интракраниальных кровотечений была сопоставима между группами (7,6% vs 7,5%, p=0,867, 0,6% vs 0,6%, p=0,841, соответственно).

Среди рандомизированных исследований интересными представляются результаты анализа протоколов CAPTIM [15] и  WEST [16]. 1168 пациентов с  ИМпST, время задержки в  транспортировке которых составляло до 2 ч, были рандомизированы для выполнения тромболизиса или для пЧКВ. Среднее время от начала симптомов до рандомизации составило 105 мин (72-158) и  106 (74-162) мин, соответственно, р=0,712. Через год смертность была сопоставима между группами (4,6% и  6,5%, соответственно, р=0,263). Преимущество фармакоинвазивной стратегии наблюдалось, когда время от начала симптомов до рандомизации (т.е. до введения тромболитика) составляло <2 ч (2,8% в  группе фармакоинвазивной стратегии vs 6,9% в  группе пЧКВ, p=0,021, ОР 0,43, 95% ДИ 0,20-0,91), тогда как при более длительной задержке различий в  смертности не выявлено (6,9% vs 6,0%, p=0,529, ОР 1,23, 95% ДИ 0,61-2,46). Результаты исследования в очередной раз подчеркивают значимость временного фактора при
оказании помощи пациентам с ИМпST. В случае, если пЧКВ не может быть выполнено пациенту в течение 120 мин от постановки диагноза ИМ, фармакоинвазивный подход значительно улучшает прогноз пациентов с ИМ.

Наиболее длительное наблюдение за пациентами с ИМ в зависимости от выбора стратегии продемонстрировано в регистре FASTMI [17], проведенном во Франции и включившем 4250 пациентов с ИМпST. Результаты пятилетнего наблюдения были опубликованы в 2020г. 1288 пациентам (54%) пЧКВ было выполнено в срок до 120 мин от постановки диагноза ИМ, 830 пациентам (28%) пЧКВ выполнялось в срок >120 мин от постановки диагноза ИМ и 824 пациентам (28%) был выполнен тромболизис на догоспитальном этапе с последующим ЧКВ. По пятилетней выживаемости фармакоинвазивная стратегия имела статистически значимое преимущество перед пЧКВ, выполненным в срок >120 мин от диагноза ИМ (89,8% vs 79,5%, соответственно, ОР 1,51, 95% ДИ 1,13-2,02). При выполнении пЧКВ в срок до 120 мин выживаемость не отличалась от фармакоинвазивной стратегии и составила 88,2% (ОР 1,02; 95% ДИ 0,75-1,38) (рис. 3, 4).

Таким образом, фармакоинвазивный подход демонстрирует очевидное преимущество в реальной клинической практике, когда пациентам с ИМ не удается выполнить ЧКВ в течение 120 мин. Европейские рекомендации уже достаточно давно стоят на позиции необходимости выполнения ТЛТ при невозможности проведения пЧКВ в течение 120 мин от выявленного ИМ. При этом введение препарата должно осуществляться как можно быстрее на догоспитальном этапе [3].

Введение тромболитика должно выполняться в течение 10 мин от момента принятия решения о выборе стратегии. Такой временной интервал выбран на основании результатов исследования STREAM [18], в котором медиана времени введения препарата составила 9 мин, при этом привела к эквивалентной эффективности фармакоинвазивной стратегии и стратегии пЧКВ.

Современные тромболитические препараты

Согласно рекомендациям Европейского кардиологического общества, предпочтительным для реализации фармакоинвазивной стратегии является использование фибринспецифических препаратов [3]. К ним относятся альтеплаза, тенектеплаза, ретеплаза. В Российских рекомендациях по лечению пациентов с острым ИМпST от 2020г выделяют альтеплазу, проурокиназу, стафилокиназу, стрептокиназу и тенектеплазу [2].

Преимущество фибринспецифических тромболитиков было продемонстрировано в исследовании GUSTO [19]. В исследование были включены 41021 пациента с ИМ, которым выполнялся тромболизис. Все пациенты были разделены на группы в зависимости от стратегии тромболизиса, которые подразумевали использование стрептокиназы и подкожного введения гепарина, стрептокиназы и внутривенного введения гепарина, альтеплазы и внутривенного введения гепарина и альтеплаплазы с комбинацией со стрептокиназой и внутривенным введением гепарина. Первичной конечной точкой исследования была 30-дневная смертность, которая составила в четырех группах 7,2%, 7,4%, 6,3% и 7,0%, соответственно, притом различия между показателями групп стрептокиназы и альтеплазы были достоверны (р=0,001). Частота развития геморрагического инсульта составила 0,49%, 0,54%, 0,72% и 0,94% (р<0,001). Частота достижения комбинированной конечной точки, включившей смерть и инсульт, была достоверно ниже в группе альтеплазы по сравнению с группами стрептокиназы (6,9% vs 7,8%, р=0,006). Таким образом, использование фибринспецифического препарата продемонстрировало преимущество с точки зрения выживаемости у пациентов с ИМ по сравнению с применением стрептокиназы.

Предпочтительность фибринспецифических тромболитиков определяется не только большей эффективностью препаратов, но и непредсказуемостью нейтрализации стрептокиназы специфическими антителами у отдельных пациентов [2].

Тенектеплаза и ретеплаза относятся к рекомбинантным тканевым активаторам плазминогена. Применение рекомбинантных тканевых активаторов плазминогена является удобным на догоспитальном этапе, поскольку вводятся в виде болюса, подобранного по весу. На территории Российской Федерации для применения зарегистрированы лишь два тромболитика, вводимых однократным болюсом: тенектеплаза и стафилокиназа (торговое наименование препарата “Фортелизин”) [20].

Эффективность и безопасность использования тенектеплазы была продемонстрирована в исследовании ASSENT-2 [21], в котором сравнивалось однократное введение тенектеплазы в виде болюса в дозе, подобранной по весу, с ускоренным введением тканевого активатора плазминогена (альтеплазы). Применение тенектеплазы оказалось сопоставимым по снижению 30-дневной смертности, но безопаснее в отношении нецеребральных кровотечений и потребности в гемотрансфузии. Через 1 год наблюдения [22] смертность составила 9,2% в группе тенектеплазы и 9,1% в группе альтеплазы (ОР 1,01, 95% ДИ 0,91-1,12).

Рекомбинантная неимуногенная стафилокиназа (Фортелизин®) — это отечественный тромболитический препарат, зарегистрированный в 2012г. Фортелизин — модифицированный фибринспецифичный активатор плазминогена (активирует плазминоген, находящийся в области тромба, и не взаимодействует с плазминогеном в системном кровотоке). В ряде исследований [23] не было показано связи дозы препарата с его эффективностью, таким образом, препарат не зависит от массы тела пациента, что создает удобство в условиях ограниченного времени для принятия решений врачом.

Фортелизин был изучен в рандомизированном клиническом исследовании ФРИДОМ1 [24].

Первичная конечная комбинированная точка в исследовании ФРИДОМ1, определяемая как сумма смертей от любых причин + повторный ИМ + кардиогенный шок, оказалась одинаковой в группах Фортелизина® и Метализе® — 12,63% и 12,56% (p>0,99), соответственно, и сравнима с подобной конечной точкой в исследовании STREAM — 12,4%.

Полученные результаты критериев эффективности по данным электрокардиографии, коронароангиографии и первичной комбинированной конечной точки, а также количество больших и малых кровотечений показывают, что препарат Фортелизин® при его однократном болюсном введении в дозе 15 мг вне зависимости от массы тела является не менее эффективным и безопасным, чем препарат Метализе®, вводимом болюсно в дозе 30-50 мг в зависимости от массы тела у больных острым ИМпST не позднее 12ч от начала заболевания. Применение Фортелизина® позволяет достигнуть 80% реперфузии по данным электрокардиографии к 90 мин после тромболизиса и 70% реперфузии по данным коронароангиографии (TIMI 2 + TIMI 3). Эти результаты оказались сравнимы с применением препарата Метализе®.

В исследовании ФРИДОМ1 не было отмечено внутричерепных кровоизлияний в обеих группах. Наблюдалось по одному пациенту в каждой из групп с большим кровотечением, потребовавшим переливания крови. Малых кровотечений наблюдалось значимо меньше в группе Фортелизина® — 3,7%, по сравнению с группой Метализе® — 10,5% (p=0,02).

Таким образом, применение стафилокиназы продемонстрировало эквивалентную безопасность и эффективность по сравнению с тенектеплазой. Возможность применения разных препаратов для догоспитального тромболизиса в рамках эффективной фармакоинвазивной стратегии дает новые возможности для повышения качества оказания медицинской помощи пациентам с ИМпST.

Заключение

Несмотря на то, что первичное ЧКВ остается золотым стандартом оказания помощи пациентом с ИМ, в реальной клинической практике достичь выполнения идеальных рекомендованных условий (выполнения пЧКВ в срок до 120 мин от появления первых симптомов инфаркта) бывает достаточно сложно. Задержка в оказании помощи может быть связана как с отсутствием у пациента понимания необходимости обратиться в скорую медицинскую помощь, так и проблемами на этапе транспортировки до ближайшего ЧКВ-центра. Фармакоинвазивная стратегия продемонстрировала высокую эффективность и безопасность, особенно по сравнению c отсроченным даже на небольшой срок выполнением пЧКВ. Современные тромболитические препараты делают проведение догоспитального тромболизиса простой, эффективной и безопасной процедурой. Более широкое внедрение фармакоинвазивной стратегии может позволить значительно улучшить прогноз и расширить возможности оказания эффективной помощи у пациентов с ИМ.